本申请要求2015年12月18日提交的美国临时申请第62/269,280号的优先权，其通过引用整体并入本文。本公开提供了组合物、制剂和通过将包含15-羟基二十碳五烯酸(也称为15-HEPE或15-OHEPA)的药物组合物给予有需要的受试者来治疗或预防疾病的方法。技术实现要素：在不同的实施例中，本发明提供了包含15-羟基二十碳五烯酸(以下称为“15-HEPE”)的组合物和制剂，以及使用该组合物治疗疾病和病症的方法。本文公开的组合物和制剂可以用于治疗肝病、关节炎、纤维化、特发性肺纤维化、胰岛素敏感性受损、牛皮癣、癌症(例如，黑素瘤)、神经退行性病症(例如，亨廷顿舞蹈病)、炎性疾病、脂肪细胞分化、生育或生殖问题、疼痛、肥胖及其后遗症以及其它疾病和病症。附图说明参考以下附图可以更好地理解本技术的许多方面。附图中的部件不一定按比例绘制。相反，重点在于清楚地说明本技术的原理。图1图示了在禁食条件下单次口服剂量100mg、500mg、1000mg和2000mgDS102之后的15-羟基-二十碳五烯酸乙酯[15(S)-HEPE]的平均血浆浓度。图2图示了在禁食和进食条件下单次口服剂量500mgDS102(15-HEPE)之后的平均血浆15(S)-HEPE浓度。图3图示了遵循在禁食条件下多次口服QD剂量500mg和1000mg(持续28天)的在28天中的第1天的平均血浆15(S)-HEPE浓度。图4图示了遵循在禁食条件下多次口服QD剂量500mg和1000mg(持续28天)的在28天中的第14天的平均血浆15(S)-HEPE浓度。图5图示了遵循在禁食条件下多次口服QD剂量500mg和1000mg(持续28天)的在28天中的第28天的平均血浆15(S)-HEPE浓度。具体实施方式在各个实施例中，本发明提供了包含15-HEPE的组合物和制剂，以及使用其治疗疾病和病症的方法。如本文所用，“15-HEPE”是15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸。15-HEPE，有时也称为15-OHEPA，可以由二十碳五烯酸(“EPA”，二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸或20:5n-3)、ω-3脂肪酸按照本领域已知的方法合成。如本文所用，术语“15-HEPE”是指呈其游离酸形式的15-HEPE(例如，15-羟基-二十碳-5,8,11,13,17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或前述任何的混合物。15-HEPE的衍生物可以替代使用，尽管这不包括缺少15-HEPE的羟基基团的任何衍生化合物。在一些实施例中，15-HEPE以游离酸形式使用。或者，本发明中使用15-HEPE的药学上可接受的酯或盐。在一些实施例中，15-HEPE呈C1-4烷基酯的形式，如甲酯或乙酯的形式。另一方面，本发明提供了一种包含治疗有效量的15-HEPE的药物组合物。15-HEPE可能是该组合物以及如本文所述的方法和用途中唯一重要的活性成分。15-HEPE可能是唯一的活性成分。或者，可能将15-HEPE组合用于与其它药剂共同配制或共同给予。在一个实施例中，将15-HEPE或包含15-HEPE的组合物给予进食的受试者。本文中的“进食的受试者”或处于“进食状态”的受试者是指在前4小时内进过食的受试者。15-HEPE是手性分子并且可以以(S)-或(R)-对映体形式或作为外消旋混合物使用。本文使用的“15-HEPE”包括所有这些形式，对立体特异性没有限制。在另一个实施例中，15-HEPE包含(S)形式：15(S)-羟基-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-二十碳五烯酸。在一些实施例中，15-HEPE可以以乙酯的形式使用。在其它实施例中，15-HEPE可以作为游离酸使用。本发明进一步提供了用于口服递送的药物组合物，其包含15-HEPE。该组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。15-HEPE可以呈本文讨论的任何形式。15-HEPE可以以约50mg至约3000mg的量存在。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的方法和材料可以用于实施本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都通过引用明确地整体并入。如果发生冲突，将以本说明书(包括定义)为准。另外，本文描述的材料、方法和实例仅仅是说明性的，并不旨在是限制性的。根据以下详细描述，本发明的其它特征和优点将显而易见。尽管本发明能够以各种形式来实施，但是在理解本公开应被视为是本发明的范例的情况下，对若干实施例进行了以下描述，并且其不旨在将本发明限制为所说明的特定实施例。标题仅为了方便而提供，不应被解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实施例可以与在任何其它标题下说明的实施例组合。除非另外明确指出，否则本申请中所指定的各个定量值中的数值的使用被表述为近似值，如同在所述范围内的最小值和最大值前面都带有单词“约”。以这种方式，与所述值略微不同的值可以用于实现与所述值基本相同的结果。此外，范围的公开旨在作为连续范围，包括介于所列举的最小值与最大值之间的每个值以及可能由这些值形成的任何范围。本文还公开了可以通过将所列举的数值分为任何其它所列举的数值二形成的任何和所有比率(以及任何此类比率的范围)。因此，技术人员将意识到，可以从本文中呈现的数值明确导出许多这样的比率、范围和比率范围，并且在所有情况下，这样的比率、范围和比率范围表示本发明的各个实施例。15-羟基二十碳五烯酸在一个实施例中，本发明的组合物包含15-HEPE作为活性成分。15-HEPE是15-羟基二十碳五烯酸的缩写，其是二十碳五烯酸(EPA)的代谢物，其可以通过本领域已知的方法合成，例如将二十碳五烯酸暴露于酶15-脂肪氧化酶。如本文所用，术语“15-HEPE”是指呈其游离酸形式的15-HEPE(例如，15-羟基二十碳五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或前述任何物质的混合物。15-HEPE的衍生物可以替代使用，尽管这不包括缺少15-HEPE的羟基基团的任何衍生化合物。本文中的术语“药学上可接受的”是指所述物质不会对受试者产生不可接受的毒性或不会产生与组合物的其它组分的相互作用。在一个实施例中，15-HEPE呈酯形式(在本文中也称为E-15-HEPE或乙基-15-HEPE)。在另一个实施例中，15-HEPE包含15-HEPE的C1-C5烷基酯。在另一个实施例中，15-HEPE包含15-HEPE甲酯、15-HEPE丙酯或15-HEPE丁酯。在又一个实施例中，15-HEPE包含光学活性的15(S)-羟基-(5Z、8Z、11Z、13E、17Z)-二十碳五烯酸。该异构体可以以上面讨论的任何形式使用。在另一个实施例中，15-HEPE包含15-HEPE锂，15-HEPE甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，或15-HEPE的任何其它酯或盐，或15-HEPE的游离酸形式。在各个实施例中，本发明提供了药物组合物，例如口服可递送的组合物，其包含15-HEPE。在一个实施例中，组合物包含治疗有效量的15-HEPE。在一个实施例中，药物组合物包含约0.1wt.％至约99wt.％、约1wt.％至约95wt.％、约5wt.％至约90wt.％的15-HEPE。在一个实施例中，药物组合物包含约至少约70wt.％、至少约80wt.％或至少约90wt.％的15-HEPE。在一个实施例中，药物组合物包含至少约50wt.％、至少约60wt.％、至少约70wt.％、至少约80wt.％或至少约90wt.％的15-HEPE。在另一个实施例中，15-HEPE以约1mg至约10,000mg、25mg至约7500mg、约25mg至约5000mg、约50mg至约5000mg、约50mg至约3000mg、约75mg至约2500mg或约100mg至约1000mg的量存在于本发明的组合物中，例如以约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg、约1500mg、约1525mg、约1550mg、约1575mg、约1600mg、约1625mg、约1650mg、约1675mg、约1700mg、约1725mg、约1750mg、约1775mg、约1800mg、约1825mg、约1850mg、约1875mg、约1900mg、约1925mg、约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg、约2050mg、约2075mg、约2100mg、约2125mg、约2150mg、约2175mg、约2200mg、约2225mg、约2250mg、约2275mg、约2300mg、约2325mg、约2350mg、约2375mg、约2400mg、约2425mg、约2450mg、约2475mg或约2500mg的量存在。在一个实施例中，存在于本发明的组合物中的15-HEPE包含至少90wt.％的15-HEPE(如术语“15-HEPE”在本文中定义和例示)。15-HEPE组合物可以包含甚至更高纯度的15-HEPE，例如至少95wt.％的15-HEPE或至少97wt.％的15-HEPE，其中15-HEPE是本文所述的任何形式的15-HEPE。通过本文提供的15-HEPE的任何描述可以进一步定义15-HEPE的纯度(例如，杂质曲线)。以上讨论了药物组合物中15-HEPE的含量及其纯度。必需脂肪酸及其合成的性质使得15-HEPE组合物可以包括来自必需脂肪酸代谢级联中的其它必需脂肪酸的部分。在一个实施例中，本发明的组合物包含不多于约10％、不多于约9％、不多于约8％、不多于约7％、不多于约6％、不多于约5％、不多于约4％、不多于约3％、不多于约2％、不多于约1％或不多于约0.5％的其它ω-3脂肪酸，包括α亚麻酸、十八碳四烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物。在其它实施例中，不存在或基本上不存在这种其它的ω-3脂肪酸。在另一个实施例中，15-HEPE表示至少在本发明的组合物中占约60wt.％、至少约70wt.％、至少约80wt.％、至少约90wt.％、至少约95wt.％、至少约97wt.％、至少约98wt.％、至少约99wt.％或100wt.％的全部脂肪酸。可能存在来自15-HEPE合成的残余二十碳五烯酸。可以有不多于约10wt.％、不多于约9wt.％、不多于约8wt.％、不多于约7wt.％、不多于约6wt.％、不多于约5wt.％、不多于约4wt.％、不多于约3wt.％、不多于约2wt.％、不多于约1wt.％或不多于约0.5wt.％的EPA。或者，基本不存在或者存在一些呈未被修饰为羟基形式的形式的EPA。剂型根据本公开使用的组合物可以配制为一个或多个剂量单位。本文中的术语“剂量单位(doseunit/dosageunit)”是指含有适于单次给予以提供治疗效果的量的治疗剂的药物组合物的一部分。这样的剂量单位每天可以给予一次至多次(即，1至约10次，1至8次，1至6次，1至4次或1至2次)，或按需给予多次以引发治疗应答。在一些实施例中，本发明的组合物呈口服可递送剂型或单位的形式。合适剂型的非限制性实例包括片剂(例如混悬片、咀嚼混悬片、快速分散片、咀嚼片等)、囊片、胶囊(例如，软或硬明胶胶囊或HPMC胶囊)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖锭、丸剂、混悬液、酏剂、糖浆剂或合理适用于口服给药的任何其它固体剂型。本文中的术语“口服递送”和“口服给药”包括任何形式的递送，其中所述药剂或组合物被放在治疗中的受试者的口中，不管是否吞咽。因此，这包括口腔和舌下给药，以及食道给药。或者，本发明的组合物还可以配制用于直肠递送、局部递送或肠胃外(例如，皮下、肌内、静脉内和皮内，或输注)递送。在讨论本发明的组合物中15-HEPE的量时，这可以分成几个剂型。口服给药量是有限制的。如果受试者每天应被给予1至4g15-HEPE，则这样可以是至多4粒胶囊，每粒胶囊提供1g15-HEPE。本发明的组合物可以呈液体剂型或剂量单位的形式以被直接吸收，或者它们可以在摄入前与食物或饮料混合。合适的液体剂型的非限制性实例包括溶液、混悬液、酏剂、糖浆剂、液体气雾剂制剂等。在另一个实施例中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文中的术语“药学上可接受的赋形剂”是指任何物质，该物质本身不是治疗剂，其用作载体或载剂以将治疗剂递送至受试者，或其加入药物组合物中以改善其处理或储存性质或以允许或有助于形成单位剂量的组合物，并且其不会产生不可接受的毒性或不会产生与组合物中的其它组分的相互作用。仅举例而言，根据本公开的药物组合物可以包含以下中的一种或多种：抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂、助溶剂、粘度助剂、助悬剂和亲脂相。在一个实施例中，药物组合物包含一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸、棕榈酸、抗坏血酸棕榈酸酯、α-生育酚、艾地苯醌、泛醌、阿魏酸、辅酶Q10、番茄红素、绿茶、儿茶素、表没食子儿茶素3-没食子酸酯(EGCG)、绿茶多酚(GTP)、水飞蓟素、咖啡豆、白藜芦醇、葡萄籽、石榴提取物、金雀异黄素、碧萝芷、烟酰胺等。在一个实施例中，药物组合物包含约0.01wt.％至约2wt.％的抗氧化剂，例如约0.01wt.％、约0.02wt.％、约0.03wt.％、约0.04wt.％、约0.05wt.％、约0.06wt.％、约0.07wt.％、约0.08wt.％、约0.09wt.％、约0.1wt.％、约0.11wt.％、约0.12wt.％、约0.13wt.％、约0.14wt.％、约0.15wt.％、约0.16wt.％、约0.17wt.％、约0.18wt.％、约0.19wt.％、约0.2wt.％、约0.21wt.％、约0.22wt.％、约0.23wt.％、约0.24wt.％、约0.25wt.％、约0.26wt.％、约0.27wt.％、约0.28wt.％、约0.29wt.％、约0.3wt.％、约0.31wt.％、约0.32wt.％、约0.33wt.％、约0.34wt.％、约0.35wt.％、约0.36wt.％、约0.37wt.％、约0.38wt.％、约0.39wt.％、约0.4wt.％、约0.41wt.％、约0.42wt.％、约0.43wt.％、约0.44wt.％、约0.45wt.％、约0.46wt.％、约0.47wt.％、约0.48wt.％、约0.49wt.％、约0.5wt.％、约0.51wt.％、约0.52wt.％、约0.53wt.％、约0.54wt.％、约0.55wt.％、约0.56wt.％、约0.57wt.％、约0.58wt.％、约0.59wt.％、约0.6wt.％、约0.61wt.％、约0.62wt.％、约0.63wt.％、约0.64wt.％、约0.65wt.％、约0.66wt.％、约0.67wt.％、约0.68wt.％、约0.69wt.％、约0.7wt.％、约0.71wt.％、约0.72wt.％、约0.73wt.％、约0.74wt.％、约0.75wt.％、约0.76wt.％、约0.77wt.％、约0.78wt.％、约0.79wt.％、约0.8wt.％、约0.81wt.％、约0.82wt.％、约0.83wt.％、约0.84wt.％、约0.85wt.％、约0.86wt.％、约0.87wt.％、约0.88wt.％、约0.89wt.％、约0.9wt.％、约0.91wt.％、约0.92wt.％、约0.93wt.％、约0.94wt.％、约0.95wt.％、约0.96wt.％、约0.97wt.％、约0.98wt.％、约0.99wt.％、约1wt.％、约1.1wt.％、约1.2wt.％、约1.3wt.％、约1.4wt.％、约1.5wt.％、约1.6wt.％、约1.7wt.％、约1.8wt.％、约1.9wt.％或约2wt.％的一种或多种抗氧化剂。治疗方法本文公开的组合物和制剂可以用于治疗肝病、关节炎、纤维化、特发性肺纤维化、胰岛素敏感性受损、牛皮癣、癌症(例如，黑素瘤)、神经退行性疾病(例如，亨廷顿舞蹈病)、炎性疾病、脂肪细胞分化、生育或生殖问题、疼痛、肥胖及其后遗症。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的胰岛素敏感性受损的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者对胰岛素敏感和/或有发展胰岛素敏感性的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的牛皮癣的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有牛皮癣和/或有发展牛皮癣的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有癌症和/或有发展癌症的风险。在一些实施例中，所述癌症是皮肤癌。在一些实施例中，所述皮肤癌是黑素瘤。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的神经退行性病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有神经退行性病症和/或有发展神经退行性病症的风险。在一些实施例中，所述神经退行性病症是亨廷顿舞蹈病。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的炎性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有炎性疾病和/或有发展炎性疾病的风险。在一个实施例中，本公开内容提供了一种治疗和/或预防受试者的脂肪细胞分化病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有脂肪细胞分化病症和/或有发展脂肪细胞分化病症的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的生育或生殖问题的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者具有生育或生殖问题和/或有发展生育或生殖问题的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有疼痛和/或有发展疼痛的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的肥胖的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者肥胖和/或有变肥胖的风险。在一个实施例中，本公开提供了一种治疗和/或预防受试者的特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的包含15-HEPE的组合物。在一些实施例中，所述方法进一步包括在给予包含15-HEPE的组合物之前，确定所述受试者患有特发性肺纤维化和/或有发展特发性肺纤维化的风险。如本文所用，疾病、病症或疾症的“治疗(treating/treatment)”至少部分地包括：(1)预防疾病、病症或疾症，即在易患疾病、病症或疾症或有患疾病、病症或疾症倾向但未经历或未表现出疾病、病症或疾症的症状的哺乳动物中，不发展成疾病、病症或疾症的临床症状；(2)抑制疾病、病症或疾症，即阻止或减少疾病、病症或疾症或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病、病症或疾症，即使疾病、病症或疾症或其临床症状消退。与给定疾病或病症相关的术语“预防”是指：如果没有发生，则预防疾病发展的开始；防止可能有患病症或疾病倾向但未诊断为患有病症或疾病的受试者罹患疾病或病症；和/或如果已经存在，则防止进一步的疾病/病症发展。如本文所用，“有效量”是指向受试者赋予治疗效果所需的活性组合物的量。如本文所用，“治疗有效量”是指足量的被给予的药剂或化合物，其将一定程度地减轻所治疗的疾病、病症或疾症的一种或多种症状。在一些实施例中，结果是减少和/或缓解疾病的征兆、症状或原因或生物系统的任何其它期望的改变。例如，在一些实施例中，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，其提供临床上显著的疾病症状减轻而没有过度的不良副作用。在一些实施例中，使用诸如剂量递增研究的技术来确定任何个体病例中的适当“有效量”。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。在其它实施例中，本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的药理作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。在其它实施例中，应理解的是，由于受试者的代谢、年龄、体重和一般状况，所治疗病症，所治疗病症的严重程度的变化以及处方医师的判断的不同，“效果量”或“治疗有效量”会因受试者而异。本文中的术语“药学上可接受的”是指所述物质不会对受试者产生不可接受的毒性或不会产生与组合物的其它组分的相互作用。无需进一步的描述，相信本领域的普通技术人员可以使用前面的描述和下面的说明性实例来制备和利用本公开的药剂并且实施所要求保护的方法和组合物。以下实例旨在说明本技术的各个实施例。因此，所讨论的具体实施例不应被解释为对本技术的范围的限制。对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本技术的范围的情况下，可以做出各种等同、改变和修改，并且应该理解的是，这样的等同实施例应被包括在本文中。本文描述了可以与本技术的方法一起使用的包含15-HEPE的组合物的非限制性实例。此外，本公开中引用的所有参考文献都通过引用整体并入本文，如同其在本文中完全阐述一样。提供了以下工作实例以促进本公开的实施，并且其不应被解释为以任何方式限制本公开的其余部分。实例对18至45岁(含)男性和女性健康志愿者进行了I期单中心随机双盲安慰剂对照研究。选中五十七(57)位受试者，其中每个队列8位受试者(理想的是，4位男性和4位女性，但每种性别不少于3位)。队列5共召入了9位受试者来顶替终止的受试者。研究开始的生效日期被定义为第一位受试者的纳入(纳入以签署知情同意书开始)。加入研究第1部分的受试者(单剂量队列)可能被抽回并重新加入第2部分(多剂量)，前提是他们没有与研究药物有关的AE，并且在开始多剂量之前有至少14天的洗脱期。有18位受试者参加了两个研究部分。受试者在研究第1天前的21天内进行筛选。第1部分-单次递增剂量(SAD)。第1部分包含4个剂量队列(100mg、500mg、1000mg和2000mg)。六(6)位受试者被随机分配接受DS102，2位受试者接受匹配的安慰剂。给予单次口服剂量的DS102或匹配的安慰剂。第1部分-食物影响。队列2还以2种进食状态接受500mg的DS102。尽管以禁食状态给予第一次500mg剂量，但第二次和第三次500mg剂量以进食状态(分别为标准ATPIII/TLC饮食和高脂饮食)给予。在第一次给药至少14天后接受第二次给药，并且在第二次给药至少14天后接受第三次给药。第2部分-多次递增剂量(MAD)。研究的第2部分涉及3个剂量水平的多剂量方案，使用3个队列，每个队列由8位受试者组成。六(6)位受试者被随机分配接受DS102，2位受试者接受匹配的安慰剂。队列5和6(分别为9位受试者和8位受试者)接受口服DS102或安慰剂QD，持续28天。队列(第1部分)从前3个队列(100mg、500mg和1000mg)顺序地开始，并与匹配的安慰剂平行进行。在决定开始进行下一个队列(2000mg单次剂量)之前，以及在开始第2部分的第一队列之前(至多500mg/天)，需要1000mg队列中至少有5位受试者具有8天可评估安全性数据。总共49位受试者(第1部分32位受试者(24位活性药剂和8位安慰剂)和第2部位17位受试者(13位活性药剂和4位安慰剂组))进入研究并被随机分配研究治疗。共有47位受试者完成了研究。所有受试者都被纳入安全性分析。所有37位接受DS102的受试者均被纳入PK分析。参与本研究的所有受试者均由首席研究员(PI)评估为正常健康的志愿者，他们符合所有纳入标准并且不符合任何排除标准。在第1部分中，根据表1以单次口服剂量给予DS102胶囊(批号2540M-1504)或匹配的安慰剂(批号KM73)。表1.根据第1部分的DS102和安慰剂胶囊的给予在第2部分中，根据表2QD给予DS102胶囊(批号2540M-1504)或匹配的安慰剂(批号KM73)，持续28天。表2.根据第2部分的DS102和安慰剂胶囊的给予队列DS102剂量DS102给药进食/禁食5500mg1X500mgDS102或安慰剂胶囊QD禁食61000mg2X500mgDS102或安慰剂胶囊QD禁食72000mg4X500mgDS102或安慰剂胶囊QD禁食计划的临床研究时间为12周。包括每位受试者的筛查期的总参与时间，对于研究的第1部分中的队列1、3和4为约4周，对于研究的第1部分中的队列2为约7周。包括每位受试者的筛查期的总参与时间，对于研究的第2部分中的队列5和6为约9周。药代动力学：对于研究的第1部分，在第1天给药前至给药后312小时，采集队列1、2、3和4的血液样品。对于研究的第2部分，在第1天、第14天和第28天给药前至给药后168小时，采集队列5、6和7的血液样品。适当时，显示合适的PK参数，例如Cmax、Tmax、AUC0-24、AUC0-last、AUC0-inf、AUC％ext、Kel、t1/2、RCmax和RAUC。血浆15(S)-HEPE数据包含低于定量限(BLQ)的多个值以及仅导致不完整的PK曲线的稀疏可测量浓度。鉴于所观察数据的性质，可能无法进行常规剂量比例和稳态分析。未针对PK参数进行推断统计分析。统计方法：计算所有标称浓度时间点的概要统计，包括样本量(N)、算术平均值(平均值)、标准偏差(SD)、变异系数(CV％)、中值、最小值和最大值。血浆15(S)-HEPEPK参数按治疗制表并按受试者和参数列出。针对血浆15(S)-HEPEPK参数计算概要统计(N、平均值、SD、CV％、中值、最小值和最大值)。另外，针对AUC和Cmax显示几何平均值(Geom.平均值)和几何CV％(Geom.CV％)。排除的受试者被包括在PK参数表列表中，但是从概要统计中被排除，并在表中被记录。以线性和半对数尺度显示平均和个体浓度-时间曲线。线性平均图显示为具有SD和没有SD。个体图以线性和半对数尺度显示。安全性：所有临床安全性数据均在按受试者数据列表中显示。通过临床实验室试验、身体检查、生命体征、心电图(ECG)和不良事件(AE)对安全性进行评估。使用观察数(N)、平均值、SD、中值、最小值和最大值对连续变量进行汇总。报告了分类数据的频率计数。AE根据“国际医学用语词典”18.0版进行分类。合并用药根据世界卫生组织(WHO)药物词典01Mar2015分类。显示了生命体征、心电图、实验室总结和基线结果变化。还针对实验室和ECG参数显示了转换表。在图1中显示了在禁食条件下单次口服剂量100mg、500mg、1000mg和2000mgDS102之后的15-羟基-二十碳五烯酸乙酯[15(S)-HEPE]的平均血浆浓度。在禁食条件下单次口服100mg、500mg、1000mg或2000mgDS102之后，未很好地表征出15(S)-HEPE在血浆中的浓度-时间曲线。对于所有受试者，在100mgDS102之后的血浆浓度在整个采样区间内均为BLQ。在500mgDS102之后，只有2位受试者具有可定量的血浆浓度，在1000mg之后有3位受试者，以及在2000mg之后有4位受试者(其中1位仅具有1个可测量的浓度)。平均血浆浓度是高度可变的。在图2中显示了在禁食和进食条件下单次口服剂量500mgDS102之后的平均血浆15(S)-HEPE浓度。当500mgDS102与标准饮食或高脂饮食一起给予时，对于所有受试者，均表征出15(S)-HEPE在血浆中的浓度-时间曲线。与禁食条件相比，15(S)-HEPE的平均血浆浓度在进食条件下更高。在500mgDS102以及标准饮食或高脂饮食后约4小时达到峰值平均浓度，随后血浆浓度明显快速下降，至少一位受试者的血浆浓度在给药后12小时内仍可定量。标准饮食或高脂饮食的受试者的15(S)-HEPE曲线没有显著差异，但结果也是相当易变的。图3、图4和图5分别显示了遵循在禁食条件下多次口服QD剂量500mg和1000mg(持续28天)的第1天、第14天和第28天的平均血浆15(S)-HEPE浓度。在多次口服QD剂量500mg和1000mgDS102(持续28天)之后，未很好地表征出15(S)-HEPE在血浆中的浓度-时间曲线；平均血浆浓度保持高度可变。在500mgDS102QD之后，平均血浆15(S)-HEPE浓度是高度可变的，但每一天大体上相似。给药前值(谷值)在第14天和第28天不可定量。峰值平均15(S)-HEPE浓度倾向于随着研究天数而增加，从第1天的4小时增加至第14天和第28天的6小时，随后明显快速下降，至少一位受试者在第1天和第28天给药后12小时后以及在第14天给药后24小时后仍保持可测量的血浆浓度。在1000mgDS102QD之后，第14天的平均血浆15(S)-HEPE浓度要高于第1天和第28天的平均血浆15(S)-HEPE浓度。在第14天和第28天没有可定量的给药前值(谷值)。达到峰值平均浓度的时间为4至6小时，至少一位受试者在第1天和第28天给药后8小时以及在第14天给药后12小时仍保持可定量的血浆15(S)-HEPE浓度。这些结果显示于表3中。表3.在多于一次剂量DS102之后的药代动力学参数如表3所示，500mg和1000mg剂量水平的中值Tmax值为6.00小时，2000mg剂量水平的中值Tmax值为8.00小时。对于禁食状态下的所有3个队列，仅计算2或3位具有足够数据的受试者的PK参数。暴露参数(Cmax和AUC0-last)是高度可变的，应谨慎说明，其中几何平均变异系数(CV％)高于50％。表4.在单次剂量DS102之后的药代动力学参数如表4所示，在标准饮食和高脂饮食后再给予单次剂量500mgDS102之后的中值Tmax值分别为4.00小时和6.00小时。对于两种治疗方案，计算6位接受DS102的受试者的PK参数，只是仅有4位遵循标准饮食的受试者可计算AUC0-inf和t1/2。如表5所示，在标准饮食之后，平均15(S)-HEPEt1/2为2.00小时。在高脂饮食之后，没有明显的消除相。尽管数据是高度可变的，但显而易见的是，相较于禁食条件，标准饮食或高脂饮食增加了15(S)-HEPE的平均最大值和整体暴露量(分别基于Cmax和AUC0-last)。此外，在进食条件下单次口服剂量500mgDS102之后的15(S)-HEPE暴露要高于在禁食条件下更高剂量(1000mg和2000mg)的情况。与用标准饮食给予DS102时相比，用高脂饮食给予血浆中15(S)-HEPE的情况延迟了2小时。由于高度可变性，使用非房室方法来确定高脂饮食与标准饮食的暴露程度是否不同是不可能的。表5.第1天、第14天和第28天的药代动力学参数安全性结果。没有死亡、严重不良事件(SAE)或由于本研究报告的AE而导致的受试者终止。没有观察到单次或多次递增剂量的DS102相关于AE报告的受试者发病率的趋势，并且该趋势与遵循安慰剂的AE报告相当。PI认为大多数事件的强度较轻，与研究治疗无关。所报道的大部分事件被认为与研究治疗无关，其中味觉障碍和打嗝事件(遵循DS102治疗)被认为与研究治疗有关。在第1部分和第2部分的研究中，有几个实验室事件报告为不良事件。所有实验室报告的事件强度较轻，并被认为与研究治疗无关。在本研究中，单次递增剂量100mg、500mg、1000mg和2000mgDS102以及多次递增剂量500mg、500和1000mg是安全的且在健康受试者中时良好耐受的。由于缺少可定量的浓度和可变性，可能无法很好地表征出禁食状态下单次口服给予100mg、500mg、1000mg或2000mgDS102之后以及多次口服QD给予500mg或2000mgDS102之后的健康受试者的15(S)-HEPE的PK曲线。以进食状态(标准饮食或高脂饮食)给予DS102似乎显著地增加了15(S)-HEPE吸收。在禁食状态下单次和多次给药之后，末端消除相通常不明显。在接受标准饮食的受试者中，估计平均t1/2w为2.0小时。在单剂量队列和多剂量队列中研究的剂量水平的结果并不表示可预测的暴露量，其随着剂量的增加而成比例地增加。本公开并非旨在穷举或将本技术限于本文公开的确切形式。尽管本文出于说明性目的公开了具体实施例，但是如相关领域的普通技术人员将认识到的，在不偏离本技术的情况下，各种等同修改是可能的。在一些情况下，众所周知的结构和功能未被详细示出和/或描述，以避免不必要地模糊本技术的实施例的描述。虽然方法的步骤可以以特定的顺序在本文中呈现，但是在替代实施例中，这些步骤可以具有另一合适的顺序。类似地，在特定实施例的上下文中公开的本技术的某些实施例可以在其它实施例中被组合或去除。此外，尽管与某些实施例相关联的优点可能已在那些实施例的上下文中公开，但是其它实施例也可以展现出这些优点，并且并非所有实施例都需要展示本文公开的这些优点或其它优点以落入本技术的范围内。相应地，本公开和相关技术可以涵盖本文未明确示出和/或描述的其它实施例。在整个本公开中，单数术语“一个(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。类似地，除非单词“或”被明确地限制为仅指参考两个或更多项目的列表而排除其它项目的单个项目，那么在这样的列表中使用“或”将被解释为包括(a)列表中的任何单个项目，(b)列表中的所有项目，或(c)列表中项目的任何组合。此外，贯穿本公开使用术语“包括”等来表示包括至少所列举的特征，使得任何更大数量的相同特征和/或一个或多个其它类型的特征不被排除在外。本文中对“一个实施例(oneembodiment/anembodiment)”或类似表述的引用是指结合所述实施例描述的组合物的特定特征、组合物、方法或特点可以包括在本技术的至少一个实施例中。因此，本文中的这些短语或者表述的出现不一定都指相同的实施例。此外，各种特定特征、组合物、方法或特点可以以任何合适的方式在一个或多个实施例中组合。从上文中可以理解，本文已经出于说明目的而描述了本发明的具体实施例，但是可以在不偏离本发明的范围的情况下进行各种修改。因此，本发明不受所附权利要求之外的限制。当前第1页1 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