本申请要求享有2016年1月22日提交的美国临时专利申请顺序号62/281,877的权益和优先权，通过引用将该临时专利申请的内容并入本申请。
发明领域
本发明提供营养依次给予辣椒碱以治疗患者由跖骨间神经瘤导致的疼痛的方法和组合物。
背景
跖骨间神经瘤是足部网状空间中典型地至少部分由压迫跖骨间隙中的远侧趾总神经引起的疼痛状况。这种状况在第三跖骨间隙最常见，发生率其次牵涉第二跖骨间隙。在一些情况下，患者可能患有第二跖骨间隙和第三跖骨间隙二者中的跖骨间神经瘤。患有跖骨间神经瘤的患者在站立和步行时可能会经历疼痛，这可能与延伸到足趾的麻木和/或感觉异常有关。
现有疗法无法满足所有患者的需要和/或具有显著的缺点。例如，有时用于缓解跖骨间神经瘤疼痛的一种方法是手术切除趾总神经，这可能包括切除所牵涉的神经、减压手术或神经瘤的低温神经消融。然而，手术切除趾总神经会导致足趾感觉永久性丧失，并可能与另外的并发症有关。用于缓解跖骨间神经瘤疼痛的非手术选择包括改变鞋(例如，宽趾盒)，使用跖骨垫，使用矫形器，将类固醇或硬化药(例如，苯酚)注入跖骨间神经瘤区域和/或施用口服镇痛药。然而，对于所有患者而言，这些非手术选择在充分减轻由跖骨间神经瘤引起的疼痛方面无效。
因此，对于治疗由跖骨间神经瘤引起的疼痛的新方法存在需求。本发明解决了这种需要并提供其它相关的优点。
概述
本发明提供用于依次给予辣椒碱以治疗患者中由跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法和组合物。该方法令人满意地提供减轻由跖骨间神经瘤引起的疼痛延长的持续时间，例如至少约3个月、6个月、9个月或1年。一般而言该方法包括通过注射到患者的患有跖骨间神经瘤的跖骨间隙中向患者施用至少两个剂量的辣椒碱。优选地，用于进行注射辣椒碱的仪器不穿入跖骨间神经瘤，而是将辣椒碱分布到靠近跖骨间神经瘤的组织中。在施用第一个剂量的辣椒碱之后，在患者开始经历任何由跖骨间神经瘤引起的显著疼痛之前，理想地施用第二个剂量和任何后续剂量的辣椒碱。在一个优选的实施方案中，单剂量的辣椒碱(例如，200微克剂量的辣椒碱)改善由跖骨间神经瘤导致的疼痛持续时间至少2个月、3个月、4个月甚或更长(例如，至少一年)。下面进一步详细描述本发明的各方面和实施方案。
本发明的一方面提供改善患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛至少6个月的期间的方法。该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善持续至少6个月的期间，其中该方法的特征在于：(a)第一个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱；(c)不早于施用第一个剂量的辣椒碱后3个月施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)如果通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，则任何该另外剂量为约150微克至约250微克辣椒碱，并且不早于在施用通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用的在先剂量的辣椒碱后3个月施用任何所述的另外剂量。在优选的实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，且第二个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，其在向患者施用第一个剂量的辣椒碱后3个月至5个月被施用。辣椒碱优选作为包含水和聚(乙二醇)的可注射溶液施用，其中该可注射溶液具有约2毫升的体积。
本发明的另一方面提供改善患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛至少3个月的期间的方法。该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善持续至少3个月的期间，其中该方法的特征在于：(a)第一个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(c)不早于施用第一个剂量的辣椒碱后1个月施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)如果通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，则任何该另外剂量为约100微克至约1,000微克辣椒碱，并且不早于施用通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用的在先剂量的辣椒碱后1个月施用任何所述的另外剂量。在优选的实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，且第二个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，其在向患者施用第一个剂量的辣椒碱后3个月至5个月被施用。辣椒碱优选作为包含水和聚(乙二醇)的可注射溶液被施用，其中该可注射溶液具有约2毫升的体积。
详细描述
本发明提供用于依次给予辣椒碱以治疗患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛的方法和组合物。一般而言，该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙向患者施用至少两个剂量的辣椒碱。优选地，用于进行注射辣椒碱的仪器不穿入跖骨间神经瘤，而是将辣椒碱分布于临近跖骨间神经瘤的组织。在施用第一个剂量的辣椒碱后，理想的是在患者开始经历任何由跖骨间神经瘤导致的明显疼痛之前施用第二个剂量和任意后续剂量的辣椒碱。在优选的实施方案中，单剂量的辣椒碱(例如，200微克剂量的辣椒碱)将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善至少2个月、3个月、4个月甚或更长(例如，至少一年)的期限。患者经历的疼痛量级可以使用文献中所述的方法进行评价，例如数字疼痛等级评分表(NPRS)，其中将疼痛表征为患者在0至10的等级表上(其中0为“无疼痛”且10为“最厉害可能的疼痛”)。除非另有指示，否则本发明的实施使用常规的有机化学、药理学、细胞生物学和生物化学的技术。这类技术在文献中有解释，例如“Comprehensive Organic Synthesis”(B.M.Trost&I.Fleming，编辑，1991-1992)；“Current protocols in molecular biology”(F.M.Ausubel等人，编辑，1987，以及定期更新版本)；以及“Current protocols in immunology”(J.E.Coligan等人，编辑，1991)，通过引用将上述各文献整体并入本申请。下面以多个部分描述本发明的不同方面；然而，在一个特定部分中所述的本发明的方面不限于任何特定部分。
I.定义
为了有助于理解本发明，下面定义许多术语和短语。
除非上下文不适合，否则本申请使用的术语“a”和“an”表示“一个或多个”并且包括复数。
短语“注射疼痛等级表”是指在通过注射施用辣椒碱时患者所经历的疼痛的量度，其中患者经历的疼痛的程度被患者评定为如下之一：(i)无，(ii)轻度疼痛，(iii)中度疼痛，或(iv)剧烈疼痛。
本发明的化合物可含有C-C双键，因此以几何异构体存在。本发明化合物的个体几何异构体可以从含有高纯度的单一几何异构体的市售原料以合成方式制备和/或通过使用本领域已知的色谱方法分离几何异构体的混合物制备。将-碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。可替代地碳-碳双键周围的取代基可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。
所述的化合物可以是无定形或结晶形式，并且本发明包括所有这类无定形和结晶形式。
如本申请中所使用，术语“受试者”和“患者”是指通过本发明的方法治疗的生物。这类生物优选是哺乳动物(例如，鼠科动物，猿科动物，马科动物，牛科动物，猪科动物，犬科动物，猫科动物等)，更优选人类。
如本申请中所使用，术语“有效量”是指足以产生有益或期望结果的化合物(例如，本发明化合物)的量。有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量来施用，并不限于特定的制剂或施用途径。如本申请中所使用，术语“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等改善的任何效果，例如减轻、减少、调节、改善或消除，或改善其症状。
如本申请中所使用，术语“药物组合物”是指活性剂与载体(惰性或有活性)的组合，使得该组合物特别适合于体内或离体的治疗用途。
如本申请中所使用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液，水，乳液(例如，油/水或水/油乳液)和各种类型的润湿剂。该组合物还可包括稳定剂和防腐剂。有关载体、稳定剂和助剂的实例，见例如Martin，Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975]。
如本申请中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其在施用给受试者时能够提供本发明的化合物。如本领域技术人员所知，本发明化合物的“盐”可衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，甲苯-对-磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸，苯磺酸等。其它酸，例如草酸，虽然它们本身不是药学上可接受的，但可用于制备盐，该盐可用作在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐中的中间体。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物，碱土金属(例如，镁)氧化物，氨和式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，氟庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一酸盐等。盐的其它实例包括与适合的阳离子如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基)等化合的本发明化合物的阴离子。
对于治疗用途，预期本发明化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
本申请中所使用的短语“治疗有效量”意指化合物、物质或包含本发明化合物的组合物的量，其有效用于在动物的至少一个亚群细胞中以适用于任何医疗的合理利益/风险比产生一些期望的治疗效果。
短语“药学上可接受的”在本申请中用于指那些在合理的医学判断范围内适合用于与人体和动物组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定成分或其中所述工艺和方法被描述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外存在基本上由所述成分组成或由所述成分组成的本发明的组合物，并且存在基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的本发明的工艺和方法。
一般而言，除非另有说明，否则具体说明百分比的组合物是按重量计的。此外，如果变量没有附带定义，则适用该变量的先前定义。
II.治疗应用
本发明的一方面提供用于依次给予辣椒碱以治疗患者中由跖骨间神经瘤引起的疼痛的方法。该方法令人满意地提供由跖骨间神经瘤引起的疼痛的缓解延长的持续时间，例如至少约3个月、6个月、9个月或1年。一般而言，该方法包括通过注射到患有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙向患者施用至少两个剂量的辣椒碱。优选地，用于进行注射辣椒碱的仪器不穿入跖骨间神经瘤，而是将辣椒碱分布到邻近跖骨间神经瘤的组织。在施用第一个剂量的辣椒碱之后，理想地在患者开始经历由跖骨间神经瘤引起的任何显著疼痛之前施用第二个剂量和任何后续剂量的辣椒碱。在优选的实施方案中，单剂量的辣椒碱改善由跖骨间神经瘤引起的疼痛至少2个月、3个月、4个月甚或更长(例如，至少一年)的持续时间。下面描述所述方法的各方面和实施方案。
第一种方法
本发明的一方面提供一种改善患者由跖骨间神经瘤导致的疼痛持续至少6个月的期间的方法。该方法包括通过注入患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以改善由跖骨间神经瘤导致的疼痛，持续至少6个月的期间，其中该方法的特征在于：(a)第一个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱；(c)不早于在施用第一个剂量的辣椒碱后3个月施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)如果通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，则任何该另外剂量为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱，并且在通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用在先剂量的辣椒碱后3个月施用任何所述的另外剂量。
可以根据施用给患者的所述剂量的辣椒碱进一步表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约175微克至约225微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱为约175微克至约225微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。在某些实施方案中，任何另外剂量的辣椒碱为约175微克至约225微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，任何另外剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。
第二种方法
本发明的另一方面提供改善患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛持续至少3个月的期间的方法。该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善持续至少3个月的期间，其中该方法的特征在于：(a)第一个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(c)不早于在施用第一个剂量的辣椒碱后1个月施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)如果通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，则任何该另外剂量为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱，并且在通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用在先剂量的辣椒碱后1个月施用任何所述的另外剂量。
可以进一步根据施用给患者的所述剂量的辣椒碱表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约100微克至约300微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱为约100微克至约300微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。在某些实施方案中，任何另外剂量的辣椒碱为约100微克至约300微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，任何另外剂量的辣椒碱为约150微克至约250微克范围内的量的辣椒碱。在某些实施方案中，任何另外剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。
可以进一步根据改善疼痛的持续时间表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，将疼痛改善持续至少4个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善持续至少5个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善持续至少6个月的期间。
可以进一步根据施用给患者的第二个剂量的辣椒碱的时间表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后2个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后1个月至3个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后2个月至4个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。
第三种方法
本发明的另一方面提供将患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善持续至少3个月的期间的方法。该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善持续至少3个月的期间，其中该方法的特征在于如下的一种或多种：(a)第一个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(c)不早于施用第一个剂量的辣椒碱后1周施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)如果通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，则任何该另外剂量为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱，并且在通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用在先剂量的辣椒碱后1周施用任何所述的另外剂量。
第一种、第二种和第三种方法的示例性特征
可以进一步通过附加特征表征上述方法，所述的附加特征例如施用第二个剂量的辣椒碱的时间，施用第二个剂量的辣椒碱后的剂量的辣椒碱的时间，施用给患者的辣椒碱的总剂量，该方法提供的疼痛减轻的持续时间等。上文描述了这些特征中的一些。下面提供这类特征的更全面描述。本发明涵盖这些特征的所有排列和组合。
施用第二个剂量的辣椒碱的时间
可以进一步根据向患者施用第二个剂量的辣椒碱的时间表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后4个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后5个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后6个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后7个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后8个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后9个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后10个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后11个月施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用第一个剂量的辣椒碱后12个月施用第二个剂量的辣椒碱。
在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后3个月至5个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后4个月至6个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后5个月至7个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后6个月至8个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后7个月至9个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后8个月至10个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后9个月至11个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后10个月至12个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后11个月至13个月范围内的某个时间施用第二个剂量的辣椒碱。
在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约4个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约5个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约6个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约7个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约8个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约9个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约10个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约11个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱后约12个月时施用所述第二个剂量的辣椒碱。
在跖骨间神经瘤区域中具有特征为相对较慢神经生长的病症的患者(例如，患有糖尿病、中毒性神经病或其它减缓神经生长速率的病症的患者)可以受益于在施用第一个剂量与第二个剂量的辣椒碱之间经过相对较长的时间的方法。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者在跖骨间神经瘤区域中具有特征为相对较慢神经生长的病症(例如，患有糖尿病、中毒性神经病或其它减缓神经生长的病症的患者)并且在施用第一个剂量的辣椒碱后约6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间施用第二个剂量的辣椒碱。
施用第二个剂量的辣椒碱后剂量的辣椒碱的时间
可以进一步根据给患者施用第二个剂量的辣椒碱之后剂量辣椒碱的时间表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后4个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后5个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后6个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后7、8、9、10、11或12个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。
在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后3个月至5个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后4个月至6个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后5个月至7个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后6个月至8个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后7个月至9个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后8个月至10个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后9个月至11个月范围内的某个时间施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。
在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约4个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约5个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约6个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约7个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约8个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约9个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约10个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约11个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。在某些其它实施方案中，不早于施用在先剂量的辣椒碱后约12个月施用在第二个剂量的辣椒碱之后的任何剂量的辣椒碱。
在跖骨间神经瘤区域中具有特征在于相对较慢的神经生长的病症的患者(例如，患有糖尿病、中毒性神经病或其他减缓神经生长速率的病症的患者)可以受益于其中在施用连续剂量的辣椒碱之间经过相对较长的持续时间的方法。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者在跖骨间神经瘤区域中具有特征在于相对较慢的神经生长的病症(例如，患有糖尿病、中毒性神经病或其它减缓神经生长的速率的病症的患者)并且在施用在先剂量的辣椒碱后约6、7、8、9、10、11或12个月或更长时间施用第二个剂量的辣椒碱后的任何剂量的辣椒碱。
辣椒碱的剂量的总次数
可以进一步根据施用给患者的辣椒碱的总剂量数表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，在1年的时间内，患者通过注入患者的跖骨间神经瘤的间跖骨间隙接受不超过4个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在1年的期限内，患者通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙接受不超过3个剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在1年的时间内，患者通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙接受不超过2个剂量的辣椒碱。
还可以根据在第二个剂量的辣椒碱之后施用给患者的辣椒碱的另外剂量的数量表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，除了第二个剂量的辣椒碱以外患者还接受至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、20、25或30个另外剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，患者在第二个剂量的辣椒碱之后接受1-3、1-5、1-10、5-10、5-15、10-15、10-20、15-20或15-25个另外剂量的辣椒碱。在某些优选的实施方案中，患者在第二个剂量的辣椒碱之后接受至少两个另外剂量的辣椒碱。在其它实施方案中，患者在第二个剂量的辣椒碱之后接受至少4个另外剂量的辣椒碱。在其它实施方案中，患者在第二个剂量的辣椒碱之后接受至少6个另外剂量的辣椒碱。
患者可以通过注射继续接受辣椒碱以将由跖骨间神经瘤导致的疼痛改善多个月甚至多年，只要是医学上谨慎的，例如疼痛减轻疗法耐受良好并且充分改善疼痛。
疼痛减轻的持续时间
还可以根据改善由跖骨间神经瘤导致的疼痛的持续时间表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，将疼痛改善至少7个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善至少8个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善至少9个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善至少10个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善至少11个月的期间。在某些实施方案中，将疼痛改善至少12个月的期间。在其它实施方案中，将疼痛改善约3个月至约6个月、约3个月至约9个月、约3个月至约12个月、约3个月至约24个月、约6个月至约12个月、约6个月至约24个月或约12个月至约24个月的期间。
辣椒碱
辣椒碱的化学名称为N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基壬-6-烯酰胺，并且因存在C-C双键而可以作为顺式和反式异构体的混合物存在。还可以根据施用给患者的辣椒碱的异构体纯度表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，辣椒碱为顺式辣椒碱和反式辣椒碱的混合物，它包含至少95％重量的反式辣椒碱。在某些实施方案中，辣椒碱为顺式辣椒碱和反式辣椒碱的混合物，它包含至少98％重量的反式辣椒碱。在某些实施方案中，辣椒碱为顺式辣椒碱和反式辣椒碱的混合物，它包含至少99％重量的反式辣椒碱。
注射用制剂
可以进一步根据用于向患者施用辣椒碱的制剂表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，辣椒碱以液体可注射的药物制剂的形式施用，所述药物制剂包含用于注射到患者体内的药学上可接受的载体。在某些实施方案中，液体可注射的药物制剂包含水、辣椒碱和聚(乙二醇)。在某些其它实施方案中，液体可注射的药物制剂基本上由水、辣椒碱和聚(乙二醇)组成。
可以进一步根据制剂中使用的聚(乙二醇)表征制剂，例如其中聚(乙二醇)具有约250g/mol至约350g/mol的数均分子量。在某些实施方案中，聚(乙二醇)具有约300g/mol的数均分子量。
可以进一步根据制剂中使用的聚(乙二醇)的量表征制剂，例如其中聚(乙二醇)的含量为药物制剂重量的约25％至约35％。在某些实施方案中，聚(乙二醇)的含量为药物制剂重量的约30％。
给患者施用的单位剂量液体制剂的体积
可以进一步根据每次注射施用给患者的制剂的量表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱、第二个剂量的辣椒碱和任何另外剂量的辣椒碱各自是液体可注射的药物制剂，其体积在约1至3毫升的范围内。在其它实施方案中，第一个剂量的辣椒碱、第二个剂量的辣椒碱和任何另外剂量的辣椒碱各自为具有为约2毫升体积的液体可注射药物制剂。
在某些其它实施方案中，施用的体积可以较少，例如当施用于儿科患者时。在某些实施方案中，第一个剂量的辣椒碱、第二个剂量的辣椒碱和任何另外剂量的辣椒碱各自为具有约0.25至2毫升、0.25至1毫升、0.5至1毫升或0.5至1.5毫升体积的液体可注射药物制剂。
注射方法
可以进一步根据被注入辣椒碱的组织的特性表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，将任何剂量的辣椒碱注入邻近跖骨间神经瘤的组织，由此进行注射的医疗器械不穿入跖骨间神经瘤。可以理解的是，所注射的辣椒碱可以通过邻近跖骨间神经瘤的组织扩散，以达到跖骨间神经瘤。执行注射的医务人员可以使用超声成像来帮助引导用于施用含有辣椒碱的制剂的医疗器械(例如，注射器)；该方法有助于确保执行注射的医疗器械不穿入跖骨间神经瘤而是将辣椒碱递送至邻近跖骨间神经瘤的组织，使辣椒碱通过扩散经过邻近跖骨间神经瘤的组织接触跖骨间神经瘤。
避免热
可以进一步根据患者在施用辣椒碱后要避免的活动表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，患者在施用辣椒碱剂量后至少24小时的期间不将接受辣椒碱剂量的区域暴露于热。
将与跖骨间神经瘤相邻组织的降温
可以进一步根据为了使由于注射辣椒碱患者经历的疼痛最小化而采取的步骤表征所述的方法，例如在施用之前和/或之后为降低与跖骨间神经瘤相邻的组织的温度所采取的步骤。在某些实施方案中，该方法还包括在施用辣椒碱之前给与跖骨间神经瘤相邻的组织降温。在某些实施方案中，该方法还包括在施用辣椒碱后给与跖骨间神经瘤相邻的组织降温。降温可以包括将降温的物品(例如，冰袋)放置在具有跖骨间神经瘤的患者足部的表面上。降温的物品可以是配置成放置在患者足部表面上的装置，其中该装置包含冷却流体，其可以是循环冷却流体(例如，循环冷却流体具有在约5℃至约10℃、约10℃至约20℃、约13℃至约17℃范围内的温度，或更优选约15℃)。被配置成放置在患者足部表面上的该装置可以配置成包围患者的足部。该装置可以放置在患者的足部上所必须的一段时间，以达到期望的组织降温量。在某些实施方案中，该装置可以放置在患者的足部上持续约15至30分钟、约30分钟至60分钟、约60分钟至90分钟或更长时间。
使用局部麻醉药控制操作疼痛
可以进一步根据局部麻醉药的施用表征所述的方法，以减少由于注射辣椒碱患者经历的疼痛。在某些实施方案中，该方法还包括在注射辣椒碱之前立即向患者施用局部麻醉药，以便改善由于施用辣椒碱患者经历的任何疼痛。
局部麻醉药可以是例如卡因类镇痛药。示例性的卡因类镇痛药包括，例如，利多卡因，二丁卡因，布比卡因，罗哌卡因，依替卡因，丁卡因，普鲁卡因，氯卡因，丙胺卡因，甲哌卡因，利多卡因，2-氯普鲁卡因，以及它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，局部麻醉药是利多卡因或其药学上可接受的盐。
局部麻醉药的剂量将取决于所施用的麻醉药以及施用局部麻醉药的部位。例如，在局部麻醉药通过区域阻滞(例如，踝阻滞)施用的实施方案中，麻醉药的剂量可以为约1毫升至约30毫升的1％麻醉药溶液(例如，利多卡因)。在其它实施方案中，高至5mg/kg的含有0.25％至5％的溶液的剂量的麻醉药(例如，利多卡因)可以作为神经阻滞施用，例如通过施用于疼痛部位或邻近疼痛部位的区域。在其它实施方案中，局部麻醉药的剂量可为约0.5毫升至约60毫升的0.25％至5％的麻醉药溶液。
可以进一步根据施用局部麻醉药的位置表征所述的方法。在某些实施方案中，将局部麻醉药施用于与跖骨间神经瘤相邻的组织。在某些实施方案中，将局部麻醉药施用于连接至患有足跖骨间神经瘤的患者足部的踝关节。
或者，可以使用全身麻醉药(或引起镇静的其它药剂)来减弱由施用辣椒碱引起的任何初始痛觉过敏作用。
如上所述，本申请中所描述的多个特征可以被组合在治疗方法中。这类组合的一个实例是使用(i)在施用辣椒碱之前和/或之后降低与跖骨间神经瘤相邻的组织温度的步骤，以及(ii)施用局部麻醉药以减少由于注射辣椒碱患者经历的疼痛。这类组合的更具体示例是方法，其中(i)与跖骨间神经瘤相邻的组织被降温(例如，应用冷的物品(例如，具有约5℃至约10℃、约10℃至约20℃、约13℃至约17℃或更优选约15℃的温度的制品)至具有神经瘤的患者足部表面约15分钟)，然后(ii)将局部麻醉药施用于跖骨间神经瘤周围的组织(例如，注射利多卡因水溶液(其可以包括注射至多例如4毫升1％利多卡因溶液))约30分钟，然后将辣椒碱施用于患有跖骨间神经瘤的患者足部，且然后(iii)将冷的物品(例如，具有约5℃至约10℃、约10℃至约20℃、约13℃至约17℃或更优选约15℃的温度的物品)施加至已接受辣椒碱的患者足部的表面持续例如约30分钟至约60分钟。
施用任何第二个剂量或另外剂量的辣椒碱而无需局部麻醉药控制操作疼痛的时机
包括方法，其中可以向患者施用任何第二个剂量或另外剂量的辣椒碱，而不在注射辣椒碱之前立即向患者施用局部麻醉药，以及由于施用第二个剂量或另外剂量的辣椒碱患者经历的任何疼痛在注射疼痛等级表上不大于轻度评分。所考虑的是，在第一个剂量或在先剂量的辣椒碱后足够快地施用第二个剂量或另外剂量的辣椒碱，然后由第一个剂量或在先剂量的辣椒碱导致的疼痛消融将足以改善部分或全部由于施用辣椒碱患者典型地经历的疼痛。作为一个更具体的示例，如果由辣椒碱剂量提供的镇痛持续时间大于6个月，则每六个月施用后续剂量的辣椒碱可以持续减轻疼痛，同时最小化或消除为了减轻与施用辣椒碱相关的暂时性疼痛对局部麻醉或局部降温邻近跖骨间神经瘤的组织的任何需要。
还包括方法，其中可以向患者施用任何第二个剂量或另外剂量的辣椒碱，不在注射辣椒碱之前立即向患者施用局部麻醉药，但是采取步骤以在施用辣椒碱之前和/或之后降低与跖骨间神经瘤相邻的组织的温度(例如，应用冷的物品(例如，具有约5℃至约10℃、约10℃至约20℃、约13℃至约17℃或更优选约15℃的温度的物品)至接受辣椒碱的具有跖骨间神经瘤患者的足部的表面)，并且由于施用第二个剂量或另外剂量的辣椒碱患者经历的任何疼痛不大于注射疼痛等级表上的轻度评分。此外，还包括方法，其中可以向患者施用任何第二个剂量或另外剂量的辣椒碱，不在注射辣椒碱之前立即向患者施用局部麻醉药，不采取措施在施用辣椒碱之前和/或之后降低与跖骨间神经瘤相邻的组织的温度(例如，应用冷的物品(例如，具有约5℃至约10℃、约10℃至约20℃、约13℃至约17℃或更优选约15℃的温度的物品)至接受辣椒碱的患有跖骨间神经瘤的患者足部的表面，并且由于施用第二个剂量或另外剂量的辣椒碱患者经历的任何疼痛不大于注射疼痛等级表上的轻度评分。
“注射疼痛等级表”是患者在通过注射施用辣椒碱时经历的疼痛的量度，其中患者经历的疼痛程度被患者评定为如下之一：(i)无，(ii)轻度疼痛，(iii)中度疼痛或(iv)剧烈疼痛。
跖骨间神经瘤的位置
可以进一步根据跖骨间神经瘤的位置表征所述的方法。在某些实施方案中，所述患者在第三跖骨间隙中具有跖骨间神经瘤。在某些实施方案中，所述患者在第二跖骨间隙中具有跖骨间神经瘤。
跖骨间神经瘤的表征
可以进一步根据跖骨间神经瘤的特征表征所述的方法，例如具有跖骨间神经瘤的足的趾麻木，具有跖骨间神经瘤的足的趾感觉异常，由于跖骨间神经瘤患者经历的疼痛的等级，和/或跖骨间神经瘤的大小。
因此，在某些实施方案中，所述方法的特征还在于，患者经历脚趾麻木或经历脚趾感觉异常，它们各自归因于跖骨间神经瘤。
在某些实施方案中，根据由于跖骨间神经瘤患者经历的疼痛的程度表征所述的方法。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前的二十四小时期间的某个时刻由于跖骨间神经瘤为至少水平4，患者经历疼痛。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前的二十四小时期间的某个时刻由于跖骨间神经瘤为至少水平5，患者经历疼痛。在某些实施方案中，在施用辣椒碱之前的二十四小时期间的某个时刻由于跖骨间神经瘤为至少水平4，患者经历疼痛。在某些实施方案中，在施用辣椒碱之前的二十四小时期间由于跖骨间神经瘤为至少水平5，患者经历疼痛。
在某些实施方案中，可以根据跖骨间神经瘤的大小表征所述的方法。在某些实施方案中，跖骨间神经瘤增大的神经具有至少3毫米的直径。在某些实施方案中，跖骨间神经瘤增大的神经具有约4毫米至约9毫米范围内的直径。在某些实施方案中，跖骨间神经瘤增大的神经具有约5毫米至约8毫米范围内的直径。在某些实施方案中，其中跖骨间神经瘤增大的神经具有约5毫米至约6毫米、约6毫米至约7毫米、约7毫米至约8毫米、约8毫米至约9毫米范围内或大于9毫米的直径。
辣椒碱治疗的疼痛减轻作用的表征
可以进一步根据辣椒碱治疗所提供的疼痛减轻表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛减轻持续一定的时间段。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少4个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少5个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少6个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少7个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少8个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少9个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少10个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少11个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少12个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1，持续至少12个月的期间，其中患者以如下情况为特征：其中在跖骨间神经瘤的区域中例如在糖尿病区域中神经生长被延迟。
在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续一定的时间段。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少4个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少5个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少6个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少7个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少8个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少9个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少10个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少11个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少12个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于实现由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2，持续至少12个月的期间，其中患者以如下情况为特征：其中在跖骨间神经瘤的区域中例如在糖尿病区域中神经生长被延迟。
还可以进一步根据施用辣椒碱后由于跖骨间神经瘤患者经历的疼痛的最大量表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续一定的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少3个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少4个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少5个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少6个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少7个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少8个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少9个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少10个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少11个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少12个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少12个月，其中患者以如下病症为特征：其中在跖骨间神经瘤区域中，例如在糖尿病中，神经生长被延迟。在再其它实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不超过2，持续一定的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在再其它实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不超过3，持续一定的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在再其它实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不超过4，持续一定的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在再其它实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不超过5，持续一定的时间段，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
可以进一步根据在施用第一个剂量的辣椒碱后由于跖骨间神经瘤患者经历的疼痛的减轻表征所述的方法。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征在于：在施用第一个剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，其中在施用第一个剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，其中在施用第一个剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1并且持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，其中在施用第一个剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2并且持续至少3个月的期间。
可以进一步根据减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛的能力表征所述的方法，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表上不大于1，持续一定时间期限，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少4个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少5个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少6个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少7个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少8个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少9个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少10个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少11个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少12个月。在某些实施方案中，所述方法的特征在于减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛，使得由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上不大于1，持续至少12个月，其中患者以如下病症为特征：在跖骨间神经瘤区域中，例如在糖尿病中神经生长被延迟。
可以进一步根据减轻由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛的能力表征所述的方法，使得在施用第一个剂量的辣椒碱后由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表上不超过某个阈值(例如，1或2)，持续一定时间期限，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少1并且持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，患者在施用第一个剂量的辣椒碱后2周内经历由跖骨间神经瘤导致的患者的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上减小至少2并且持续至少3个月的期间。
可以进一步根据实现在患者的修订后的足功能指数(FFI-R)评分方面的改善的能力表征所述的方法。因此，在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱时，在施用所述剂量的辣椒碱后至少2周内患者经历其修订后的足功能指数(FFI-R)评分改善至少1并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，在施用所述剂量的辣椒碱后至少2周内患者经历其修订后的足功能指数(FFI-R)评分改善至少2并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，在施用所述剂量的辣椒碱后至少2周内患者经历其修订后的足功能指数(FFI-R)评分改善至少1并且持续至少3个月的期间。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，在施用所述剂量的辣椒碱后至少2周内患者经历其修订后的足功能指数(FFI-R)评分改善至少2并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者经历其修订后的足功能指数(FFI-R)评分改善至少1(或至少2或3)，持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的期间。
可以进一步根据实现患者的个性化活动等级评分表(PARS)上的改善的能力表征所述的方法。在某些实施方案中，在施用所述剂量的辣椒碱时，在施用所述剂量的辣椒碱后2周内患者经历其个性化活动等级评分表(PARS)上改善至少1并且持续至少1个月的期间。在某些实施方案中，其中一旦施用所述剂量的辣椒碱，在施用所述剂量的辣椒碱后2周内患者经历其个性化活动等级评分表(PARS)上改善至少2并且持续至少1个月的期间。在某些实施方案中，其中在施用所述剂量的辣椒碱后2周内患者经历其个性化活动等级评分表(PARS)上改善至少1并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，其中一旦施用所述剂量的辣椒碱，在施用所述剂量的辣椒碱后2周内患者经历其个性化活动等级评分表(PARS)上改善至少2并且持续至少2个月的期间。在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者经历其个性化活动等级评分表(PARS)上改善至少1(或至少2或3)并且持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的期间。
可以进一步根据施用辣椒碱以改善由跖骨间神经瘤引起的疼痛后患者的生活质量的改善表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，所述方法的特征在于患者的生活质量评分的改善，例如EuroQol-5维度(EQ-5D-5L)评分表上的改善。
可以进一步根据通过施用第二个剂量和任何后续剂量的辣椒碱产生的疼痛减轻的程度表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，第二个剂量的辣椒碱的施用所实现的疼痛减轻比施用第一个剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻更大，其中第二个剂量中的辣椒碱的量不大于第一个剂量中辣椒碱的量，并且通过比较(i)在施用所述剂量的辣椒碱之前患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值与(ii)在施用所述剂量的辣椒碱后4周时患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值来确定疼痛的减轻。在其它实施方案中，施用第二个剂量的辣椒碱实现了疼痛的减轻，其为施用第一个剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻的至少百分之五十，其中第二个剂量中的辣椒碱的量不大于第一个剂量中的辣椒碱的量，并且通过比较(i)在施用所述剂量的辣椒碱剂之前患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值与(ii)在施用所述剂量的辣椒碱后4周时患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值来确定疼痛的减轻。在其它实施方案中，施用第三剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻大于施用第二个剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻，其中第三剂量中的辣椒碱的量不大于在第二个剂量中的辣椒碱的量，并通过比较(i)在施用所述剂量的辣椒碱之前患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值与(ii)在施用所述剂量的辣椒碱后4周时患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值来确定疼痛的减轻。在其它实施方案中，施用第三剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻为施用第二个剂量的辣椒碱所实现的疼痛减轻的至少百分之五十，其中第三剂量中的辣椒碱的量不大于第二个剂量中的辣椒碱的量，并且通过比较(i)在施用辣椒碱剂量之前患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值与(ii)在施用所述剂量的辣椒碱后4周时患者经历的跖骨间神经瘤引起的疼痛的量值来确定疼痛的减轻。
治疗的患者人群
可以进一步根据被治疗的患者的特征表征所述的方法。例如，在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少4；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少4；或(c)表明患者经历如下情形的至少两种的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的中度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的中度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动中度困难。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少6；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少6；或(c)表明患者经历如下情形的至少两种的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的重度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的重度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动重度困难。在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少8；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少8；或(c)表明患者经历如下所有情形的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的重度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的重度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动重度困难。
在某些实施方案中，可以根据由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛、由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛、修订后的足功能指数(FFI-R)评分以及个性化活动等级评分表(PARS)的一种或多种表征所述的患者。因此，在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少4；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少4；或(c)表明患者经历如下情形的至少两种的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的中度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的中度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动中度困难；或(d)至少一种身体活动的个性化活动等级评分表(PARS)上为至少4。在某些实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少6；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少6；或(c)表明患者经历如下情形的至少两种的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的重度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的重度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动重度困难；或(d)至少一种身体活动的个性化活动等级评分表(PARS)上为至少6。在某些实施方案中，在某些其它实施方案中，在施用第一个剂量的辣椒碱之前24小时期间，患者遭受如下的一种或多种：(a)由跖骨间神经瘤导致的平均步行足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少8；(b)由跖骨间神经瘤导致的最厉害神经瘤足痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少8；或(c)表明患者经历如下所有情形的修订后的足功能指数(FFI-R)评分：(i)由跖骨间神经瘤导致的重度疼痛，(ii)由跖骨间神经瘤导致的重度僵硬，以及(iii)由跖骨间神经瘤导致的身体活动重度困难；或(d)至少一种身体活动的个性化活动等级评分表(PARS)上为至少8。
可以进一步根据患者是否具有由跖骨间神经瘤导致的疼痛或其它病症导致的低生活质量评分，例如，在EuroQol-5维度(EQ-5D-5L)评分表上的低评分，表征所述的方法。
可以进一步根据患者此前是否能够使用其它疗法(例如，可注射的类固醇、口服镇痛药或硬化药)暂时减轻由于跖间神经瘤引起的疼痛，表征所述的方法。因此，在某些实施方案中，所述方法的特征还在于如下特征：在使用治疗例如可注射类固醇、口服镇痛药或施用硬化药以减轻由跖骨间神经瘤导致的疼痛后大于2个月的期间内患者没有实现由跖骨间神经瘤导致的疼痛的减轻。
可以进一步根据患者的年龄表征所述的方法。在某些实施方案中，患者具有约20至约30岁、约30至约40岁、约40至约50岁、约50至约60岁或约60至约70岁的年龄或大于70岁的年龄。
可以进一步根据的患者性别，例如男性或女性患者，表征所述的方法。在某些实施方案中，患者为成年男性或成年女性。在某些实施方案中，患者为变性人。
在某些实施方案中，所述患者是儿童。
示例性的更具体的方法
如上所述，可以组合本申请中所描述的特征以提供更具体的方法。一种示例性更具体的方法是改善患者中由跖骨间神经瘤导致的疼痛持续至少12个月的期间的方法，其中该方法包括通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用至少第一个剂量的辣椒碱和第二个剂量的辣椒碱，以改善由跖骨间神经瘤引起的疼痛持续至少12个月的期间，其中(a)第一个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(b)第二个剂量的辣椒碱为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱；(c)在施用第一个剂量的辣椒碱后约6个月施用第二个剂量的辣椒碱；以及(d)通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用任何另外剂量的辣椒碱，任何这类另外剂量为约100微克至约1,000微克范围内的量的辣椒碱，且任何所述另外剂量在施用在先剂量的辣椒碱后约6个月施用，所述在先剂量的辣椒碱通过注入具有跖骨间神经瘤的患者的跖骨间隙施用。在某些实施方案中，施用至少2、3、4、5或6个另外剂量的辣椒碱。在某些实施方案中，在重复基础上将另外剂量的辣椒碱施用于患者，以便持续改善由跖骨间神经瘤导致的疼痛。在优选的实施方案中，第一个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，第二个剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱，且每个另外剂量的辣椒碱为约200微克辣椒碱。优选将辣椒碱作为包含水和聚(乙二醇)的可注射溶液施用，其中该可注射溶液具有约2毫升体积。
III.注射用制剂
各种注射用制剂描述于文献中并为本领域技术人员所知。注射用制剂典型地可含有水和一种或多种另外的成分，以使制剂最适合注入受试者。
当根据本申请所述的方法施用辣椒碱时，理想地以配制用于注射的药物组合物的形式施用辣椒碱。在某些实施方案中，配制用于注射的药物组合物是含水药物组合物。
辣椒碱可以溶于油、聚乙二醇(PEG)、丙二醇(PG)和/或通常用于制备可注射或可植入溶液的其它溶剂中。适合的药学上可接受的载体包括含水载体，非含水载体，抗微生物剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，助悬剂和分散剂，乳化剂，多价螯合剂或螯合剂，以及它们的组合或混合物。应当理解，当在本发明的制剂中使用一种或多种溶剂时，它们可以例如与药学上可接受的缓冲剂组合并且可以存在于最终制剂中，例如以约10％至约100％，更优选约20％至约100％的量存在。
示例性含水载体包括氯化钠注射液，抑菌氯化钠注射液，林格注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，抑菌无菌水注射液，葡萄糖乳酸盐林格注射液，以及它们的任何组合或混合物。
示例性非含水肠胃外载体包括植物来源的固定油，棉籽油，玉米油，芝麻油，花生油，以及它们的组合或混合物。
抑菌或抑真菌浓度的示例性抗微生物剂包括酚类，甲酚类，汞，苄醇，三氯叔丁醇，对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯，硫柳汞，苯扎氯铵，苄索氯铵，以及它们的混合物。
示例性等渗剂包括氯化钠，右旋糖，以及它们组合或混合物。
示例性抗氧化剂包括抗坏血酸，硫酸氢钠，以及它们的组合或混合物。
示例性的助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，它们的任何组合或混合物。
示例性乳化剂包括阴离子乳化剂(例如，十二烷基硫酸钠，硬脂酸钠，油酸钙以及它们的组合或混合物)，阳离子乳化剂(例如，西三溴胺)和非离子乳化剂(例如，聚山梨酯80(吐温80))。
金属离子的示例性多价螯合剂或螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)，柠檬酸，山梨醇，酒石酸，磷酸等。
适合的表面活性剂包括，但不限于，硬脂酰醇富马酸钠，二乙醇胺鲸蜡基硫酸酯，聚乙二醇，异硬脂酸酯，聚乙氧基化蓖麻油，苯扎氯铵，壬苯醇醚10，辛苯昔醇9，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸(聚山梨酯20、40、60和80)，月桂基硫酸钠，山梨坦酯类(单月桂酸山梨坦，单油酸山梨坦，单棕榈酸山梨坦，单硬脂酸山梨坦，倍半油酸山梨坦，三油酸山梨坦，三硬脂酸山梨坦，月桂酸山梨坦，油酸山梨坦，棕榈酸山梨坦，硬脂酸山梨坦，二油酸山梨坦，倍半异硬脂酸山梨坦，脱倍半硬脂酸山梨坦，三异硬脂酸山梨坦)，卵磷脂它们的药学上可接受的盐以及它们的组合。当在本发明的制剂中使用一种或多种表面活性剂时，它们可以例如与药学上可接受的载体组合并且可以存在于最终制剂中，例如，其含量为约0.1％至约20％，更优选约0.5％至约10％。在某些其它实施方案中，表面活性剂可优选与本申请中此前所述的一种或多种药学上可接受的载体组合，使得表面活性剂或缓冲剂作为润湿剂、乳化剂、增溶剂和/或抗微生物剂防止最初的与辣椒碱施用有关的刺痛或烧灼不适感。
缓冲剂也可用于提供药物稳定性；控制药物物质的治疗活性(Ansel，Howard C.，"Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,"第4版，1985)和/或预防与辣椒减施用相关的最初的刺痛或烧灼不适感。适合的缓冲剂包括但不限于碳酸氢钠，柠檬酸钠，柠檬酸，磷酸钠，它们的药学上可接受的盐，以及它们的组合。当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲剂时，它们可以例如与药学上可接受的载体组合并且可以存在于最终制剂中，例如，其含量为为约0.1％至约20％，更优选约0.5％至约10％。在某些实施方案中，缓冲剂是乙酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐；前述的相应酸；以及它们的组合或混合物。
在某些实施方案中，用于递送可注射辣椒减的药物载体可包含约20％PEG 300、约10mM组氨酸和注射用约5％蔗糖水溶液。在某些其它实施方案中，用于递送可注射辣椒碱的药物载体可以包含约30-50％PEG 300。这可以原物使用或用注射用水中进一步稀释以获得更大的体积。
可以进一步根据制剂中辣椒碱的浓度表征所述的注射用制剂。在某些实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.01mg/mL至约4mg/mL、约0.05mg/mL至约3mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.15mg/mL至约2mg/mL、约0.2mg/mL至约0.8mg/mL、约0.25mg/mL至约0.6mg/mL、约0.25mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.4mg/mL、约0.35mg/mL至约0.45mg/mL或约0.375mg/mL至约0.425mg/mL的辣椒碱。在某些优选的实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.05mg/mL至约0.15mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的辣椒碱。在某些另外优选的实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.1mg/mL的辣椒碱。
在某些实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.01mg/mL至约4mg/mL、约0.05mg/mL至约3mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.15mg/mL至约2mg/mL、约0.2mg/mL至约0.8mg/mL、约0.25mg/mL至约0.6mg/mL、约0.25mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.5mg/mL、约0.3mg/mL至约0.4mg/mL、约0.35mg/mL至约0.45mg/mL或约0.375mg/mL至约0.425mg/mL的反式辣椒碱。在某些优选的实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.05mg/mL至约0.15mg/mL或约0.3mg/mL至约0.4mg/mL的反式辣椒碱。在某些另外优选的实施方案中，注射用制剂包含浓度为约约0.1mg/mL的反式辣椒碱。
在某些实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.1mg/mL、0.15mg/mL、0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.325mg/mL、0.35mg/mL、0.37mg/mL、0.38mg/mL、0.39mg/mL、0.4mg/mL、0.41mg/mL、0.42mg/mL、0.43mg/mL、0.44mg/mL、0.45mg/mL、0.475mg/mL、0.5mg/mL、0.55mg/mL、0.575mg/mL、0.6mg/mL、0.625mg/mL、0.65mg/mL、0.675mg/mL、0.7mg/mL、0.75mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.5mg/mL或2.0mg/mL的辣椒碱。在某些优选的实施方案中，注射用制剂包含浓度为约0.1mg/mL的辣椒碱。
可以进一步根据存在的溶解辣椒碱的溶剂表征注射用制剂。在某些实施方案中，注射用制剂中的溶剂是水和聚乙二醇的混合物(例如，具有约300g/mol的数均分子量的聚乙二醇)。可以表征注射用制剂中水和聚乙二醇的相对量。例如，在某些实施方案中，注射用制剂含有水和聚乙二醇的混合物(例如，具有数均分子量为约300g/mol的聚乙二醇)作为溶剂，其中以体积为基础水的含量是聚乙二醇的3-6倍。在某些实施方案中，注射用制剂含有水和聚乙二醇的混合物(例如，具有数均分子量为约300g/mol的聚乙二醇)作为溶剂，其中基于体积，水的含量是聚乙二醇的4-5倍。在某些实施方案中，聚乙二醇具有约250g/mol至约350g/mol的数均分子量。
可以进一步根据施用于邻近跖骨间神经瘤的组织的注射用制剂的体积表征注射用制剂。在某些实施方案中，每单位剂量所施用的注射用制剂的体积在约0.5毫升至约5毫升、约0.6毫升至约4毫升、约0.7毫升至约3毫升、约0.8毫升至约2.5毫升或约1毫升至约2毫升的范围内。在某些其它实施方案中，每单位剂量所施用的注射用制剂的体积在约1.5毫升至约2.5毫升的范围内。在某些其它实施方案中，每单位剂量所施用的注射用制剂的体积为约2毫升。
可以组合前述实施方案以描述更具体的注射用制剂。例如，在某些实施方案中，所述注射用制剂包含浓度为约0.1mg/mL的反式辣椒碱、水和聚乙二醇(例如，具有数均分子量为300g/mol的聚乙二醇)。在一些实施方案中，所述注射用制剂包含浓度为约0.1mg/mL的反式辣椒碱、水和具有数均分子量为300g/mol的聚乙二醇，其中，在体积基础上，水的含量是聚乙二醇的4-5倍。在某些实施方案中，注射用制剂基本上由约0.1mg/mL浓度的反式辣椒碱、水和具有数均分子量为300g/mol的聚乙二醇组成，其中基于体积水的含量是聚乙二醇的4-5倍。
实施例
参照如下实施例将更轻易地理解现在一般性描述的本发明，包括这些实施例仅为举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而不想限制本发明。
实施例1–依次注射辣椒碱以实现与跖骨神经瘤相关的疼痛的持续长时间减轻
通过施用至多四个剂量的反式辣椒碱，每剂量200微克辣椒碱，通过将反式辣椒碱注入神经瘤的区域(但不将执行注射的医疗器械插入跖骨间神经瘤本身)治疗经历因跖骨间神经瘤引起的疼痛的患者。在第一个剂量的反式辣椒碱后，不早于在先剂量的反式辣椒碱后3个月施用任何后续剂量的反式辣椒碱。以下提供实验程序和用于分析疼痛减轻的方法的进一步描述。
被治疗的患者
被治疗的患者是此前已接受反式辣椒碱以减轻由跖骨间神经瘤引起的疼痛的患者。在以下条件下，在本研究中患者可接受反式辣椒碱注射液：
1.如果在先注射反式辣椒碱发生至少6个月之前，并且2次连续交互式网络应答系统(IWRS)或交互式语音应答系统(IVRS)评价的平均(步行)神经瘤疼痛一直是≥2，或
2.如果在先注射反式辣椒碱发生≥3，但<6个月之前且患者报告连续2次IWRS/IVRS评价的平均(步行)神经瘤疼痛为≥4。
反式辣椒碱的施用
将通过超声引导的针放置到神经瘤区域中以每剂量200μg的量注射反式辣椒碱。以含有浓度为100μg/mL的反式辣椒碱的2毫升溶液注射反式辣椒碱的剂量。在注射反式辣椒碱前30分钟，在邻近神经瘤处注射至多4毫升的1％利多卡因(不含肾上腺素)进行局部麻醉。在注射1％利多卡因之前，应用辅助使用降温15分钟；注射利多卡因后，在反式辣椒碱注射前降温30分钟。移除降温以进行反式辣椒碱注射，然后在注射后立即重新适用降温最少30分钟且至多1小时。
如果通过上述方案充分控制了操作性疼痛，则将类似地进行后续注射。如果上述方案不能充分控制操作性疼痛，则后续反式辣椒碱注射可以增加使用注射1％利多卡因进行踝关节封闭，使得踝关节水平的胫后神经和足背上腓浅肌神经的分支被阻断，以在神经瘤的背侧和足底的受影响的空间实现完全感觉阻滞。
反式辣椒碱以2mg/mL的PEG-300(具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)溶液提供，并且必须在注射前进行稀释。反式辣椒碱用无菌水和PEG-300稀释，使得注射用最终溶液含有30％PEG-300，终浓度为100μg/mL反式辣椒碱。
研究周期和访视
患者参加筛选/入选访视，每月监查访视和电话访问(在交替的月份)，至多4个治疗周期，其由每个4次访视和第52周/治疗结束访视组成。每个治疗周期由以下4次访视组成：治疗访视1/治疗第1天、治疗访视2/第1周电话访问、治疗访视3/第2周临床访视和治疗访视4/第4周临床访视。治疗周期在受试者按计划接受注射反式辣椒碱的当天开始。
从入选访视开始至研究的第48周，受试者有资格接受反式辣椒碱200μg的额外治疗。在此期间，如果受试者满足接受注射反式辣椒碱用于他们神经瘤疼痛的要求，则他们将开始如上所述的新治疗周期。受试者可以接受最多4次治疗，每个剂量之间最少3个月。
筛选/入选访视
筛选时执行以下程序：
1.书面知情同意书。
2.适格标准。
3.入选。
4.医学史。
5.全面身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重和身高。
6.12-导联心电图(ECG)。
7.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
8.尿药物筛查。
9.有可能分娩的女性的尿妊娠试验。
10.生命体征。
11.过去24小时期间神经瘤足痛(NPRS)评价和每周使用IWRS/IVRS系统(NPRS评分和使用救援药物)的培训和指导。
12.使用NPRS研究访视时的神经瘤足部疼痛(过去24小时期间平均步行疼痛和最严重的疼痛)。
13.足功能评价。
14.生活质量(QoL)评价。
15.同时使用的药物和疗法。在研究期间，记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)。
每月监查：电话访问和现场访视
在整个研究期间，所有受试者将通过家里的IWRS/IVRS系统每周记录他们的神经瘤足部疼痛评分和救援药物的使用。
在研究过程中将通过电话访问和诊所访视来监查受试者，它们在交替月份进行(即，第1个月的电话访问，第2个月的诊所访视，第3个月的电话访问等)。在每次监查访问中，将询问受试者评价。
第一次电话访问将在入选/筛选访视后4周和每个治疗周期的治疗访视4/治疗第4周后4周进行。第一次诊所访视将在第一次电话访问后1个月进行。
当受试者具有如上所述的适格疼痛并接受研究治疗时，他们将完成治疗周期访视1至4，然后进入治疗后监查。受试者每隔一个月接受治疗后电话访问，并在交替月(每隔一个月)期间返回诊所。
每月电话访问
在电话访问期间，将完成以下评价：
1.不良事件。
2.同时使用的药物和疗法。此时将记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)的详细信息。
3.审查IWRS/IVRS系统与受试者的依从性，并指导受试者每周继续输入(NPRS评分和使用救援药物)。如果无依从性，对受试者进行再培训。
每月现场访视
在临床研究中访视期间，将完成以下评价：
1.生命体征。
2.两足的感觉和运动检查。
3.审查IWRS/IVRS系统条目和受试者的依从性，并指导受试者继续每周输入(NPRS评分和使用救援药物)。如果无依从性，则对受试者进行再培训。
4.使用NPRS进行研究访视时的神经瘤足痛(过去24小时期间的平均步行疼痛和最厉害疼痛)。
5.神经瘤足痛：来自受试者最近评价的PGIC。
6.足功能评价。
7.QoL评价。
8.不良事件。
9.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)的详细信息。
治疗周期(1-4)
在整个每个治疗周期中，受试者将继续在家中通过IWRS/IVRS系统记录神经瘤足痛和救援药物的使用。
治疗访视1/治疗第1天
注射前评价
在每个治疗周期的治疗第1天，在剂量前进行以下程序：
1.完成身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重。
2.用于PK分析的血液的采集(仅PK获同意的人群)。
3.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
4.尿药物筛查。
5.尿妊娠试验。
6.生命体征。
7.两足的感觉和运动检查。
8.审查IWRS/IVRS系统条目和受试者的依从性，并指导受试者继续每周输入(NPRS评分和使用救援药物)。如果无依从性，则对受试者进行再培训。
9.使用NPRS进行研究访视时的神经瘤足痛分级(过去24小时期间的平均步行疼痛和最厉害疼痛)。
10.操作性疼痛(基线，剂量前)：受试者在休息时对受侵害的足进行他们当前疼痛分级(NPRS；0-10)。
11.足功能评价。
12.QoL评价。
13.不良事件。
14.同时使用的药物和疗法。研究期间，记录所有药物和非药物疗法(包括救援药物)。
治疗第1天注射和注射后评价
使用超声引导针放置，使用辅助降温进行反式辣椒碱注射。每次注射应执行以下程序：
i.注射相关疼痛不被归类为不良事件，因为注射后多次评价注射后疼痛。
ii.在1％利多卡因注射前将施加辅助降温应用15分钟。
iii.为进行利多卡因注射移除降温装置，然后即刻重复施加降温装置10分钟。
·受试者在利多卡因注射后10分钟(±2分钟)休息时对其当前疼痛进行分级。
iv.替换辅助降温20分钟。
v.在利多卡因施用后30分钟，移除降温装置。
vi.将反式辣椒碱注入受侵害的足神经瘤的区域。
vii.反式辣椒碱注射后即刻施加降温(最少30分钟和至多1小时)。
在每个治疗周期的治疗第1天，在注射后进行以下程序。注意，注射相关的疼痛不被记录为不良事件，因为注射后多次评价注射后疼痛。
1.受试者在反式辣椒碱注射后30分钟(±5分钟)休息时对其当前疼痛分级。
2.应当移除降温以评价疼痛并且在记录疼痛评价后即刻重复施加。
3.在反式辣椒碱注射后1小时：
·如果仍然使用辅助降温，则应当移除降温用于评价，在反式辣椒碱注射后1小时后应不再使用辅助降温。
·受试者在反式辣椒碱注射后1小时(±10分钟)休息时对其当前疼痛分级。
·注射部位评价(红斑，水肿)：在注射后1小时。由研究者或经过训练的指定者使用“无、轻度、中度或重度”的分类量表单独评价。必须将显著的擦伤或另外的临床显著的注射部位反应(非红斑和水肿)记录为AE。
4.在反式辣椒碱注射后2小时：
·受试者在反式辣椒碱注射后2小时(±10分钟)休息时对其当前疼痛分级。
·注射部位评价(红斑，水肿)：在注射后2小时。
5.在剂量后0.25、0.5、1、1.5、2、4、8、10和12小时采血用于PK分析(仅PK获知情同意的人群)和仅第一治疗周期；如果PK人群中的任何受试者再接受反式辣椒碱治疗，则在剂量前和剂量后2小时抽取血样用于计算反式辣椒碱血浆浓度。
6.出院时将收集生命体征(注射后约2小时或注射后12小时，用于PK人群)。
7.当离开诊所时，应指示受试者在注射后24小时内不要进行温水或热水浴或淋浴或将经注射的足暴露在外。
治疗访视2/第1周，电话访问
研究人员在第1周(访视2)电话访问受试者以便进行以下评价：
1.不良事件。
2.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的应用(包括救援药物)。
治疗访视3/第2周，现场访视
在访视3(第2周)受试者返回诊所进行如下评价：
1.生命体征。
2.两足的感觉和运动检查。
3.注射部位评价(红斑，水肿)。
4.审查IWRS/IVRS系统条目和受试者的依从性，并指导受试者继续每周输入(NPRS评分和使用救援药物)。如果无依从性，则对受试者进行重新培训。
5.使用NPRS研究访视时的神经瘤足痛(过去24小时期间的平均步行疼痛和最厉害疼痛)。
6.神经瘤足痛：来自受试者最近评价的PGIC。
7.足功能评价。
8.QoL评价。
9.不良事件。
10.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的应用(包括救援药物)。
治疗访视4(治疗周期1-4，第4周，现场访视)
在访视4(第4周)受试者返回诊所进行如下评价：
1.生命体征。
2.两足的感觉和运动检查。
3.注射部位评价(红斑，水肿)。
4.审查IWRS/IVRS系统条目和受试者的依从性，并指导受试者继续每周输入(NPRS评分和使用救援药物)。如果无依从性，则对受试者进行重新培训。
5.使用NPRS研究访视时的神经瘤足痛(过去24小时期间的平均步行疼痛和最厉害疼痛)。
6.神经瘤足痛：来自受试者最近注射的PGIC。
7.足功能评价。
8.QoL评价。
9.不良事件。
10.同时使用的药物和疗法。必须记录所有药物和非药物疗法的应用(包括救援药物)。
最终访视(第52周)或早期终止访视
在第52周或早期终止时，受试者将返回诊所进行以下评价：
1.完全身体检查(不包括泌尿生殖器检查)，包括体重。
2.12-导联ECG。
3.临床实验室检验：化学、血液学、尿分析。
4.尿药物筛查。
5.有分娩可能的女性的尿妊娠试验。
6.生命体征。
7.感觉和运动检查。对两足的评价。
8.使用NPRS研究访视时的神经瘤足痛(过去24小时期间的平均步行疼痛和最厉害疼痛)。
9.神经瘤足痛：来自受试者最近评价的PGIC。
10.足功能评价。
11.QoL评价。
12.不良事件。
13.同时使用的药物和疗法。研究期间，必须记录所有药物和非药物疗法的应用(包括救援药物)。
在第48周接受他们最后剂量的受试者将在同一次访视时完成第4周治疗周期评价和所有额外的最终访视评价。
疼痛减轻评价
下列试验用于评价从由跖骨间神经瘤导致的疼痛的减轻：
平均步行和的最厉害神经瘤足痛
受试者在就寝时使用IWRS/IVRS系统以每周为基础记录他们在前24小时期间步行时的平均足痛评分。使用0至10NPRS(0＝“无痛”和10＝“可能最厉害的疼痛”)评价步行时的神经瘤足痛。受试者还将使用NPRS记录他们在过去24小时期间最厉害的神经瘤足痛。
在研究访视时评价的神经瘤足痛
在每次研究访视时受试者将此前24小时期间步行时他们的平均神经瘤足部疼痛评分进行分级。将使用NPRS评价神经瘤足痛。受试者还将使用NPRS记录他们在过去24小时期间最厉害的神经瘤足痛。
足部功能评价
为了评价任何功能变化，在预定的临床研究中访视时，受试者将完成FFI-R。
患者改变的总体印象
根据事件时间表，在每个预定的临床研究中访视时使用PGIC，在每个治疗周期中，受试者将对神经瘤足痛的变化进行分级，将其与最近的评估相比较。
治疗莫顿神经瘤疼痛的口服救援药物的需求
受试者可仅服用口服OTC镇痛药或处方药如塞来昔布(至多200mg每天两次)等作为其神经瘤足痛的救援药物。受试者在IWRS/IVRS系统中每周记录受试者在前一周使用救援药物的天数。在研究访视时收集额外的救援药物详细信息，并在源文件和eCRF中随访电话访问，记录为同时使用的药物。
生活质量
将在预定的临床研究中访视时使用EQ-5D-5L量表评价生活质量。
实施例2–施用两个剂量的辣椒碱以实现与跖骨间神经瘤相关的疼痛的长时间持续减轻
通过施用第一个剂量的反式辣椒碱(200微克反式辣椒碱)治疗了经历由跖骨间神经瘤导致的疼痛的27名成年人患者，然后，在至少11周之后，给他们施用第二个剂量的反式辣椒碱(200微克反式辣椒碱)来。患者根据数字疼痛等级评分表(NPRS)对他们由跖骨间神经瘤导致的平均步行疼痛分级，其中患者用0到10(零为“无痛”，10例为“可能最厉害的疼痛“)的评分对疼痛进行表征。患者在(i)正要接受反式辣椒碱注射前和(ii)接受每次注射反式辣椒碱后四(4)周对他们由跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛进行分级。对于每次施用反式辣椒碱，在每次注射反式辣椒碱后4周测定时，患者报告由跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛的减轻。以下提供实验方法和结果的进一步说明。
部分I–实验方法
根据下述方法将反式辣椒碱施用给经历了由跖骨间神经瘤导致的疼痛的二十七(27)名成年人患者。在本研究中施用第一个剂量的反式辣椒碱之前，患者报告由跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛在数字疼痛等级评分表(NPRS)上为至少4。患者接受了两个剂量的反式辣椒碱。
反式辣椒碱的施用
以200微克/剂量的量通过超声引导的针放置将反式辣椒碱注射到神经瘤区域中(但不将针插入跖骨间神经瘤本身)。反式辣椒碱的剂量作为含有浓度为100μg/mL的反式辣椒碱的2毫升溶液注射。在注射反式辣椒碱之前30分钟，邻近神经瘤注射至多4毫升的1％利多卡因(不含肾上腺素)进行局部麻醉。在注射1％利多卡因之前辅助使用降温；在注射反式辣椒碱之前，在利多卡因注射后再降温30分钟。移除降温用于反式辣椒碱注射，然后在注射后立即重新应用降温。
反式辣椒碱以2mg/mL的PEG-300(具有数均分子量约300g/mol的聚乙二醇)溶液形式提供，并在注射前用无菌水稀释，使得最终注射液含有30％PEG-300，反式辣椒碱的终浓度为100μg/mL。
本研究中在施用第一个剂量的反式辣椒碱后第83天至第196天的某个时间给患者施用第二个剂量的反式辣椒碱。在本研究中，第一个剂量的反式辣椒碱和第二个剂量的反式辣椒碱的施用之间的平均时间期间为116天。
由跖骨间神经瘤导致的疼痛的评价
通过让患者在数字疼痛等级评分表(NPRS)上评价他们由跖骨间神经瘤导致的平均步行疼痛来评价由跖骨间神经瘤引起的疼痛，其中患者用0至10(0是“无痛”，10是“可能最厉害的疼痛”)的评分对疼痛进行表征。患者在(i)正要接受反式辣椒碱注射之前和(ii)接受每次注射反式辣椒碱后四(4)周对他们由跖骨间神经瘤引起的平均步行疼痛分级。
部分II–结果
与患者在接受第一个剂量的反式辣椒碱之前报告的平均步行疼痛相比，在注射第一个剂量的反式辣椒碱后4周测定，患者报告的由跖骨间神经瘤导致的平均步行疼痛减少了1.6点。与患者在接受第二个剂量的反式辣椒碱之前报告的平均步行疼痛相比，患者报告的在注射第二个剂量的反式辣椒碱后4周测定的由跖骨间神经瘤导致的平均步行疼痛减少了2.3点。该结果表明，反复注射反式辣椒碱在改善由跖骨间神经瘤引起的疼痛中是有效的。
参考文献的并入
出于所有目的，本申请涉及的专利对比文件和科学论文各自的全部公开内容作为引用并入。
等效方案
本发明在不脱离其精神或实质特征的情况下可以以其它具体形式示例。因此，上述实施方案在所有方面被视为示例性的，而不是限制本申请所述的本发明。本发明的范围由此由待批权利要求而不是上述描述表示，并且预期在权利要求的含义和等效范围内的所有改变均被涵盖其中。