1.技术领域
本公开内容涉及天然的局部和镇痛性疼痛缓解和抗炎组合物，以及减轻疼痛和炎症的方法。更具体地，本公开内容涉及包含天然植物提取物化合物的亲水性组合物的用途，所述天然植物提取物化合物是多功能性TRPM8离子通道激动剂、TRPA1和TRPV1离子通道拮抗剂、CGRP拮抗剂和COX-2抑制剂。
2.
背景技术：
疼痛感知是一个复杂且被积极研究的科学探索领域。皮肤疼痛、关节疼痛、肌肉疼痛、头痛和胃肠疼痛被感知，并随后通过神经末梢传播至脑。伤害感受(疼痛的感知)代表有害刺激在神经系统中的编码和处理。神经系统中由称为伤害性感受器或“疼痛接受器”的特化游离神经末梢产生的传入活动仅对由强烈化学刺激(例如，皮肤上的化学灼伤)、机械刺激(例如，挤夹)或热刺激(例如，热和冷)引起的组织损伤作出响应。
在脊椎动物中，体感系统可识别环境温度的小变化，这激活初级传入纤维的神经末梢。这些热敏神经被进一步识别为检测无害(非疼痛性)或有害(疼痛性)温度的神经。皮肤感知清凉感觉的机构可确定小至1℃的温度变化。然而，当皮肤的温度降低并接近15℃时，通过伤害性感受器感知到冷痛的感觉。携带来自身体之冲动至大脑的热敏性传入神经纤维表达瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)家族的离子通道并在不同的温度阈值下作出响应。这包括热敏感的分子基础。瞬时受体电位通道是一组见于众多动物细胞类型的细胞中的离子通道。这些通道中的很多介导多种感觉，例如疼痛、热、温暖或冷的感觉。主要的温度传感器属于TRP阳离子通道家族，但是这些通道的开启和关闭(门控)的显著温度敏感性的潜在实际机制仍然大部分未知。虽然多种TRP离子通道的激活引起刺激(例如化学、机械或热诱发的疼痛的结果)，但是这些相同的TRP离子通道可被抑制以降低或消除对疼痛的感知。
TRP通道代表针对环境感知定向并参与感知视觉、味觉、嗅觉、听觉、机械、热和渗透刺激的异质系统。TRP通道家族目前包含多于50种不同的通道。TRP通道门控通过过多的外源性和内源性物理化学刺激二者对通道的直接作用进行操作。大量证据表明，TRPA1离子通道在辛辣性或刺激性化合物的检测中发挥关键作用，包括不同辛辣食物中所含的化合物，例如异硫氰酸烯丙酯(芥子油中)，蒜中的辣根、蒜素和二烯丙基二硫化物，肉桂中的肉桂醛，姜辣素(姜中)，丁香酚(丁香中)，水杨酸甲酯(冬青(wintergreen)中)，薄荷醇(胡椒薄荷中)，香芹酚(牛至中)，百里酚(百里香和牛至中)。此外，例如以下的环境刺激物和工业污染物已被认为是TRPA1激活剂：乙醛、福尔马林、过氧化氢、次氯酸盐、异氰酸酯、臭氧、二氧化碳、紫外光和丙烯醛(存在于催泪瓦斯、香烟烟雾、来自燃烧的植物的烟雾和交通工具废气中的高度反应性α，β-不饱和醛)。
温度感知由冷敏性通道TRPA1、冷敏性通道TRPM8(瞬时受体)和热敏性离子通道TRPV1中的电压依赖性门控控制。当温度高于约43℃且低于约15℃时，除温度感知之外，还存在疼痛感。在哺乳动物中，已经报道了六种热敏性离子通道，其所有都属于TRP超家族。这些包括TRPV1(VR1)、TRPV2(VRL-1)、TRPV3、TRPV4、TRPM8(CMR1)和TRPA1(以前称为ANKTM1)。这些通道表现出不同的热激活阈值(TRPV1：＞43℃；TRPV2：＞52℃；TRPV3：＞约34℃至38℃；TRPV4：＞约27℃至35℃；TRPM8：<约25℃至28℃；以及TRPA1：<17℃。因此，明显的是，激活TPRA1会引起冷痛，而激活TRPV1和TRPV2会引起热痛。
TRPA1是作为有害冷温以及多种组织和皮肤刺激的受体发挥功能的TRP通道，所述刺激例如由对羟基苯甲酸酯类、以及碱性化合物灼烧、以及凉性化合物(例如薄荷醇)、以及水杨酸甲酯引起的那些。还已知数种TRPA1激活剂是偏头痛发作的触发剂。由于TRPA1是由冷伤害感受和炎性疼痛靶向的兴奋性离子通道，因此TRPA1是用于鉴定可抑制TRPA1的镇痛药物的有前景靶标。
TRPM8是检测冷温以及数种精油化合物的热敏性受体，所述精油化合物包括薄荷醇、1，8-桉树脑、香叶醇、芳樟醇、百里酚、冰片、2-甲基异冰片、葑醇(fenchyl alcoho)和羟基香茅醛，以及合成有机化合物依色林(icilin)。薄荷醇(胡椒薄荷精油的形式)自古代起就已被用于缓解疼痛，现在已知通过TRPM8激活机制来缓解疼痛。然而，最近显示，与在小鼠中相比，薄荷醇在人中对TRPA1门控具有不同的作用。过去的研究确定，薄荷醇表现出薄荷醇对小鼠TRPA1(mTRPA1)的双峰作用离子通道门控，其中亚微摩至低微摩浓度的薄荷醇引起稳健的通道激活，但较高浓度导致可逆的通道阻滞。然而，对人(hTRPA1)未观察到这一双峰作用，因为高剂量的薄荷醇引起感觉刺激(TRPA1激活的结果)。现在已知樟脑(另一种精油成分)可能通过抑制TRPA1和激活TRPM8来发挥镇痛作用。然而，樟脑不适合在本公开内容中用作镇痛化合物，因为其还通过TRPV1和TRPV3激活而引起温热感。樟脑也是薄荷醇激活的TRPM8的已知拮抗剂。在人中，已显示，薄荷醇单独是TRPM8激动剂(对于局部镇痛剂是期望的)，但也是TRPA1激动剂(由于这诱发疼痛而不是局部镇痛剂所期望的)。
在2013年公布的最近研究中，得出结论：有效的镇痛化合物会激活TRPM8(即，期望的清凉、减轻疼痛和/或抗炎特性)并抑制TRPA1(即，不期望的冷痛和炎症原因)但不激活TRPV1(即，不期望的热痛和炎症原因)。这些研究人员报道，1，8-桉树脑(桉油精)激活人TRPM8(hTRPM8)而不激活hTRPAI。其还示出，1，8-桉树脑不激活hTRPV1或hTRPV2。1，8-桉树脑以高度变化的浓度(低于5％至大于80％)存在于数种物种的桉树(Eucalyptus)油中、存在于数种迷迭香(Rosmarinus officinalis)化学型(多至约50％)中并且存在于西班牙鼠尾草(Salvia lavandulifolia)(多至25％)中。已经显示，TRPM8激活减轻炎症和疼痛。虽然这些研究人员报道了通过薄荷醇的TRPM8激活，但其不降低人炎性响应，可能是因为其还激活引起炎症的TRPA1。此外，将薄荷醇与1，8-桉树脑一起应用显著降低刺激，可能是通过1，8-桉树脑对TRPA1的抑制而显著降低刺激。作为2013年发表的这项研究的后续研究，同一研究组发表了关于樟脑的数种单萜类似物及其抑制hTRPA1之能力的另一项研究(Takaishi等，2014)。其报道，1，8-桉树脑、樟脑、冰片、2-甲基异冰片、降樟脑和葑醇不激活hTRPA1，并且冰片、2-甲基异冰片和葑醇在1mM下完全抑制薄荷醇和异硫氰酸烯丙酯(芥子油)分别在1mM和10uM下的hTRPA1激活。发现2-甲基异冰片(0.12mM)、冰片(0.20mM)、葑醇0.32mM、樟脑(1.26mM)和1，8-桉树脑(3.43mM)从最低浓度至最高浓度按顺序使通过20μM AITC的TRPA1激活发生失活(IC-50浓度)。
存在冰片的天然和合成来源。冰片的天然来源是优选的，包括龙脑百里香(Thymus satureioides)(摩洛哥冰片型红百里香(Red Thyme Bomeol Type Morrocco))和阴香(Cinnamomum burmanni)(梅片树(Mei Pian Tree))。
最近，研究人员已经报道，除其抗伤害感受作用和抗炎作用之外，TRPM8也是用于治疗内部炎性疾病(例如结肠炎和炎性肠病)的有前景的治疗靶标。
大麻属(Cannabis)植物是植物科大麻科(Cannabaceae)的成员，并且存在生化成分不同的3种主要大麻属物种：大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)。一般而言，具有高水平精神活性大麻素Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和低水平非/抗精神活性大麻素大麻二酚(CBD)的大麻属被称为“马力求那(marijuana)”。具有高水平CBD和非常低不显著水平Δ9-THC的大麻属被称为“工业大麻(industrial hemp)”或“大麻(hemp)”，并且不具有精神活性作用(Baron，等，2015)。最近在选择性育种方面取得的进展使大麻(Cannabis sativaL.)能够产生高浓度的CBD和低浓度的THC。这些杂交大麻植物中的CBD浓度使CBD产率实现15％或更高，并且使THC产率实现1％或更低。随着内源性大麻素和受体的发现，对大麻在脑中如何工作的理解有了突破性进展。内源性大麻素系统广泛分布在整个脑和脊髓，并且在包括炎症和伤害感受/疼痛在内的许多调节性生理过程中发挥作用。内源性大麻素系统由以下组成：大麻素1(CB1)和2(CB2)受体、内源性大麻素受体配体(内源性大麻素)n-花生四烯酰基乙醇胺(anandamide，或AEA)和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)，及其降解酶，分别为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和单酰基甘油脂肪酶。Mechoulam(2013)报道，大麻素的CB1受体介导的抗炎作用被怀疑继发于环氧合酶对花生四烯酸转化的抑制，尽管CB2受体激活诱导免疫抑制，这也减轻炎症。由于这一点，包括Δ9-THC和CBD在内的大麻素类化合物在疼痛和局部疼痛缓解方面引起关注。这对于显示不具有精神活性作用的CBD而言，特别是如此。
美国专利No.6,949,582B1教导了使用大麻素递送局部搽剂组合物来缓解镇痛和减轻炎症的方法，所述组合物包含按重量计约97.5％至约99.5％的70％一元醇溶液和按重量计约0.5％至约2.5％从雌性植物大麻提取的协同性大麻素混合物，其组合地包含：9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)、9-THC丙基类似物(THC-V)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚丙基类似物(CBD-V)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻色原烯丙基类似物(CBC-V)、大麻萜酚(CBG)、萜类化合物和黄酮类化合物。在美国专利No.6,949,582 B1中，教导了搽剂局部施用，优选通过喷雾局部施用，并且混合物的组分经由皮肤被吸收且与人患者体内和组织中的大麻素受体相互作用产生治疗性镇痛和抗炎作用，而没有不期望的精神性副作用。美国公开No.2015/0086494 A1教导了包含大麻衍生植物药物产品的局部制剂，其中该局部制剂中四氢大麻酚和/或大麻二酚的浓度大于2毫克/千克。在美国公开No.2015/0086494 A1的一些实施方案中，局部制剂还包含镇痛剂，包括水杨酸甲酯、可待因、吗啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡、氢化吗啡、左啡诺、羟考酮、芬太尼和非甾体抗炎药。该局部制剂中镇痛剂的量不受特别限制，只要其是治疗有效量即可。优选的量为相对于该局部制剂的总量的0.01至5wt％，更优选相对于该局部制剂的总量的0.1至1wt％。
然而，DePetrocellis等(2011)所报道的研究报道了一些TRP通道可用作离子通道型大麻素受体(ionotropic cannabinoid receptor)，其在初级传入神经纤维的情况下可导致炎性超敏反应或血管舒张。这些结果得到其早期工作的支持，其中其先前发现一些大麻素激活TRPV1(Ligresti等，2006)和TRPA1(De Petrocellis，2008)并拮抗TRPM8(De Petrocellis，2008)。由于TRPA1离子通道是疼痛和炎症传感器，因此大麻素(包括Δ-9-THC和CBD)对TRPA1的激活不是大麻素类化合物的有利特性。此外，由于TRPM8是与疼痛缓解和抗炎相关的离子通道，因此其被大麻素类化合物阻断不是大麻素类化合物(特别是Δ-9-THC和CBD)的有利特性。
本公开内容提供了许多优点，其将如下所述而变得明显。
技术实现要素：
本公开内容部分地涉及比现有组合物和产品更有效的局部镇痛剂的组合物以及使用和制备方法。本公开内容还涉及可经口和局部施用的镇痛剂的组合物以及使用和制备方法。
本公开内容的一个特征是通过TRPM8激活和TRPA1失活且不激活TRPV离子通道来阻断疼痛从皮肤、肌肉和关节信号传导至脑。本公开内容的另一个补充特征是抑制炎症酶环氧合酶-2(COX-2)。COX-2负责形成称为前列腺素的一组炎性介质。COX-2抑制剂通过选择性阻断花生四烯酸转化为前列腺素H2而具有镇痛和抗炎活性。例如，阿司匹林(乙酰水杨酸)是COX-2的竞争性活性位点抑制剂，由此阻止前列腺素的形成，并且由于这一点而用作抗炎剂。乙酰水杨酸是一种前药，其中其被水解成负责阿司匹林的COX抑制特性的水杨酸。水杨酸甲酯是冬青精油中的主要组分。水杨酸甲酯在人体内代谢为水杨酸(包括通过皮肤吸收之后)，并且因此也是水杨酸(一种已知的COX-2抑制剂)的前药。因此，水杨酸甲酯类似于阿司匹林样化合物的局域-局部应用而发挥作用。已知薄荷醇提高水杨酸甲酯通过皮肤吸收的速率，但也降低水杨酸甲酯向水杨酸的水解速率。
本公开内容的另一特征是通过使TRPA1失活来中和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)的释放。CGRP是降钙素肽家族的成员，其以两种形式存在：α-CGRP和β-CGRP。CGRP产生于外周和中枢神经元二者中，且是肽血管扩张剂并且在疼痛传递中发挥作用。当在脊髓的前角中合成时，CGRP主要地主要来源于运动神经元的细胞体，并且可有助于损伤后神经组织的再生。当在脊髓的后角中合成时，CGRP也来源于背根神经节，并且可与疼痛的传递相关。因此，CGRP参与伤害感受过程，这有助于感知疼痛。
本公开内容还部分地涉及在组合物中掺入必需脂肪酸(Essential Fatty Acid，EFA)以在本公开内容中提供其他生物活性化合物的进一步抗炎和迅速皮肤渗透。富含ω-3脂肪酸的亚麻籽油、南瓜籽油、大麻油、大麻籽油和核桃仁油是本公开内容中特有的特别优选ω-3脂肪酸天然来源。
本公开内容还部分地涉及减轻疼痛和炎症的组合物和方法，其另外包含局部活性NSAID，例如但不限于双氯芬酸或其双氯芬酸盐。在本公开内容中NSAID与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂组合的组合物对于缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法是出乎意料地有效的。在本公开内容的另一个实施方案中，在本公开内容中将水杨酸甲酯和NSAID与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂组合，并且这对于缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法是出乎意料地有效的。
本公开内容还部分地涉及大麻素(植物大麻素和合成大麻素)化合物，包括但不限于：9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)、9-THC丙基类似物(THC-V)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚丙基类似物(CBD-V)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻色原烯丙基类似物(CBC-V)、大麻萜酚(CBG)、大麻素萜类化合物和大麻素黄酮类化合物；将大麻酚(CBN)与TRPA1拮抗剂和任选的TRPM8激动剂组合；并且进一步任选地与一种或更多种NSAID和任选的富含ω-3脂肪酸的油组合。由于其缺乏精神活性特性，在本公开内容中，CBD是优选的植物大麻素。
本公开内容还部分地涉及将组合物掺入亲水性或疏水性基质中以用作可喷雾液体、凝胶、软膏、按摩油(massage oil)、乳膏、棒(stick)或贴剂。可喷雾液体可从手动泵送的喷雾瓶或作为替代地从来自惰性气体加压容器喷雾器的气雾剂施用。
不同TRP离子通道的激活引起刺激，例如化学、机械或热诱发的疼痛的结果。还已知，这些相同TRP离子通道可被抑制以降低或消除对疼痛的感知。令人惊讶的是，在本公开内容中已经发现，可将天然化合物组合以控制门控从而抑制关键的疼痛诱导TRP离子通道(包括TRPA1和TRPV-1)并激活TRPM8离子通道。对TRP离子通道的控制是本公开内容中用于制备局部镇痛组合物并用作减轻炎症和疼痛之方法的基础的组合物的一个关键实施方案。本公开内容的组合物可包含选自包含以下的组的含有高浓度ω-3必需脂肪酸的天然固定籽油：亚麻籽油、大麻油、大麻籽油、猕猴桃籽油、南瓜籽油和核桃油。这些新的局部施用组合物和方法在哺乳动物中缓解与以下一种或更多种相关的炎症和疼痛：伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛(somatic pain)、根性疼痛(radicular pain)以及与运动损伤、术后病症和其他疾病相关的相关肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤(strain)疼痛和扭伤(sprain)疼痛。
本公开内容中的一些组合物包含薄荷醇、1，8-桉树脑和ω-3必需脂肪酸。另一些组合物包含薄荷醇，1，8-桉树脑和/或任选的冰片和ω-3必需脂肪酸。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，含有或不含ω-3必需脂肪酸。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，含有或不含ω-3必需脂肪酸并且还含有和不含水杨酸甲酯。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，含有或不含ω-3必需脂肪酸并且还含有和不含有NSAID。本公开内容的另一些组合物包含薄荷醇和/或1，8-桉树脑和冰片以及水杨酸甲酯。本公开内容的另一些组合物包含薄荷醇和/或1，8-桉树脑和冰片以及水杨酸甲酯和ω-3必需脂肪酸。这些互补性生物活性天然化合物在本公开内容中组合使用。薄荷醇用作有效的TRPM8激动剂，然而在人中其也是与疼痛和炎症相关的TRPA1激动剂。1，8-桉树脑和冰片是偶然天然存在的TRPA1拮抗剂以及TRPM8激动剂的生物活性化合物。1，8-桉树脑和冰片因此抑制与由损伤、疼痛或由薄荷醇引起的TRPA1激活相关的疼痛和炎症，并且另外激活TRPM8离子通道。此外，已令人惊讶地发现，添加至少一种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定植物籽油(fixed plant seed oil)也用于减轻疼痛和炎症，并使薄荷醇和1，8-桉树脑和/或冰片的组合物较少刺激皮肤，并且有利于局部疼痛缓解组合物运输通过并进入真皮、表皮、真皮下层和到达皮下组织。
在本公开内容的另一个实施方案中，大麻素(植物大麻素和合成大麻素二者)化合物，包括但不限于：9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)、9-THC丙基类似物(THC-V)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚丙基类似物(CBD-V)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻色原烯丙基类似物(CBC-V)、大麻萜酚(CBG)、大麻素萜类化合物和大麻素黄酮类化合物；将大麻酚(CBN)与TRPA1拮抗剂和任选的TRPM8激动剂组合；并且进一步任选地与一种或更多种NSAID和任选的富含ω-3脂肪酸的油组合。由于其缺乏精神活性特性，在本公开内容中，CBD是优选的植物大麻素。本公开内容中的组合物包含薄荷醇、1，8-桉树脑、大麻素或大麻素类化合物的混合物、以及ω-3必需脂肪酸。另一些组合物包含薄荷醇、1，8-桉树脑和/或任选的冰片、ω-3必需脂肪酸和大麻素或大麻素类化合物的混合物。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，以及大麻素或大麻素类化合物的混合物，含有或不含ω-3必需脂肪酸。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，含有或不含ω-3必需脂肪酸并且还含有和不含水杨酸甲酯和大麻素或大麻素类化合物的混合物。本公开内容的另一些组合物包含1，8-桉树脑和/或冰片，含有或不含ω-3必需脂肪酸并且还含有和不含NSAID和大麻素或大麻素类化合物的混合物。本公开内容的另一些组合物包含薄荷醇和/或1，8-桉树脑和冰片、大麻素或大麻素类化合物的混合物以及水杨酸甲酯。本公开内容的另一些组合物包含薄荷醇和/或1，8-桉树脑、冰片、水杨酸甲酯、ω-3必需脂肪酸和大麻素或大麻素类化合物的混合物。
因此，本公开内容提供了被施用用于治疗与伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛相关的疼痛和炎症的局部镇痛组合物，以及用于在哺乳动物中减轻此类疼痛的方法。
本公开内容还部分地涉及将组合物掺入亲水性或疏水性基质中以用作可喷雾液体、凝胶、软膏、按摩油、乳膏、棒或贴剂。可喷雾液体可从手动泵送的喷雾瓶或作为替代地从来自惰性气体加压容器喷雾器的气雾剂施用。本公开内容的另一方面是包含TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和NSAID或任选的大麻素类化合物、水杨酸盐/酯、水杨酸甲酯或乙酰水杨酸的组合物。
这些组合物可例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
在本公开内容的一个实施方案中，用于减轻疼痛和炎症的组合物和方法任选地包含水杨酸甲酯，其是在经皮肤吸收后在哺乳动物中经历生物转化成水杨酸的生物活性化合物。因此，水杨酸甲酯是水杨酸(已知的COX-2抑制剂)的前药。COX-2抑制剂防止炎症和疼痛，并且在本公开内容的一个实施方案中，由于水杨酸甲酯与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂的组合协同作用而是出乎意料地有效的。在本公开内容中添加1，8-桉树脑和/或冰片对于使与水杨酸甲酯相关的TRPA1离子通道的门控失活也是有效的。
在本公开内容的另一个实施方案中，用于减轻疼痛和炎症的组合物和方法另外包含局部活性NSAID，例如但不限于双氯芬酸或其双氯芬酸盐。本公开内容中NSAID与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂组合的组合物对于缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法是出乎意料地有效的。在本公开内容的另一个实施方案中，在本公开内容中将水杨酸甲酯和NSAID与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂组合，并且对于缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法是出乎意料地有效的。
本公开内容中NSAID和任选的水杨酸甲酯与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂组合的的药物组合物包含治疗有效量的NSAID以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛，以及与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
NSAID双氯芬酸(或其钠盐)和任选的水杨酸甲酯与本公开内容中TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂以及任选的ω-3必需脂肪酸组合的药物组合物包含治疗有效量的NSAID以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛，以及与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
局部活性NSAID意指以下NSAID，其当与合适的载体组合使用时可转运通过哺乳动物的皮肤屏障，并变得在皮肤中和皮肤下具有局部活性并且对于暴露于皮肤是安全的而没有不可接受的反应。
某些减轻疼痛和/或炎症的离子通道的激活(激动剂)以及另一些导致疼痛和/或炎症的其他离子通道的失活(拮抗剂)是本公开内容中的关键组分。
由于TRPA1和TRPV1二者都引起疼痛，因此本公开内容中的一个关键特征是最小化和/或消除这些离子通道的激活。
通过薄荷醇消除TRPA1激活也是本公开内容的关键特征。
存在冰片的天然和合成来源，并且二者在本公开内容中都可以用作hTRPA1拮抗剂。冰片的天然来源是优选的，包括龙脑百里香(摩洛哥冰片型红百里香)和阴香(梅片树)。
通过参考以下附图和详细描述将理解本公开内容的其他目的、特征和优点。
附图说明
图1示出了根据实施例1的含有水杨酸甲酯的可喷雾液体或气雾剂形式的局部镇痛剂的组合物。
图2示出了根据实施例2的不含水杨酸甲酯的可喷雾液体或气雾剂形式的局部镇痛剂的组合物。
图3示出了根据实施例3的含有水杨酸甲酯的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
图4示出了根据实施例4的不含水杨酸甲酯的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
图5示出了根据实施例5的含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图6示出了根据实施例6的不含水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图7示出了根据实施例7的含有水杨酸甲酯的蜡形式的局部镇痛剂的组合物。
图8示出了根据实施例8的不含水杨酸甲酯的蜡形式的局部镇痛剂的组合物。
图9示出了根据实施例9的含有水杨酸甲酯和双氯芬酸的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图10示出了根据实施例10的含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图11示出了根据实施例11的含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图12示出了根据实施例12的含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图13示出了根据实施例13的含有冰片的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
图14示出了根据实施例14的含有冰片的治疗性按摩油的组合物。
图15示出了根据实施例15的含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图16示出了根据实施例16的含有冰片的治疗性按摩油的组合物。
图17示出了根据实施例17的含有冰片的治疗性超声凝胶的组合物。
图18示出了根据实施例18的含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图19示出了根据实施例19的不含水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图20示出了根据实施例20的治疗性按摩油的组合物。
图21示出了根据实施例21的治疗性超声凝胶的组合物。
图22示出了根据实施例22的含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图23示出了根据实施例23的含有大麻二酚的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
图24示出了根据实施例24的含有1，8-桉树脑的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
具体实施方式
多种TRP离子通道的激活引起刺激，例如化学、机械或热诱发的疼痛的结果。还已知这些相同的TRP离子通道可被抑制以降低或消除对疼痛的感知。出人意料地，在本公开内容中已经发现，可将天然化合物组合以控制门控来抑制关键的疼痛诱导TRP离子通道(包括TRPA1和TRPV-1)以及刺激TRPM8离子通道。TRP离子通道的控制是本公开内容中用于制备局部镇痛组合物以及用作减轻炎症和疼痛之方法的基础的组合物中的一个关键实施方案。本公开内容的组合物可包含含有高浓度的ω-3必需脂肪酸的天然固定籽油，其选自亚麻籽油、大麻油、大麻籽油，猕猴桃籽油、南瓜籽油和核桃油。
本公开内容中的组合物包含局部镇痛组合物，所述局部镇痛组合物由至少一种天然植物提取物TRPM8激动剂、至少一种天然植物提取物TRPA1拮抗剂和任选的至少一种含有ω-3脂肪酸的固定植物籽油，以及任选的一种或更多种大麻素类化合物，以及任选的NSAID和载体组成。这些新局部施用组合物和方法缓解与以下一种或更多种相关的炎症和疼痛：伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛以及与运动损伤、术后病症和其他疾病相关的相关肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。
本公开内容中的组合物包含由薄荷醇、1，8-桉树脑和/或冰片以及ω-3必需脂肪酸。这些互补的生物活性天然化合物在本公开内容中组合使用。薄荷醇用作有效的TRPM8激动剂，而在人中，它也是与疼痛和炎症相关的TRPA1激动剂。由于薄荷醇激活TRPA1，它也具有冷的感觉，这对人施用可能不舒服。1，8-桉树脑是意外的另一种天然存在的生物活性化合物，它是TRPA1拮抗剂以及TRPM8激动剂。冰片是意外的另一种天然存在的生物活性化合物，它是TRPA1拮抗剂以及TRPM8激动剂。因此，冰片和/或1，8-桉树脑抑制与由薄荷醇引起的TRPA1激活相关的疼痛和炎症，并还激活TRPM8离子通道。此外，与单独的薄荷醇和其他含薄荷醇的局部制剂相比，在这些局部镇痛剂制剂中TRPA1拮抗剂的添加降低了冷感。此外，已出人意料地发现，至少一种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定植物籽油的添加也用于减轻疼痛和炎症，并且使薄荷醇、1-8-桉树脑和/或冰片和/或冬青油的局部镇痛组合物较少刺激皮肤，并且有利于局部疼痛缓解组合物运输通过并进入真皮、表皮、皮下以及皮肤下组织。
在本公开内容的一个实施方案中是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPM8激动剂是1-薄荷醇。在本公开内容的另一个实施方案中是组合物，其中l-薄荷醇的来源选自一种或更多种精油，所述精油选自：薄荷属(Mentha spp.)，包括但不限于胡椒薄荷(Mentha piperita)和野薄荷(Mentha arvensis)。在本公开内容的一个优选方面中是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPM8激动剂是来自野薄荷精油的l-薄荷醇。
在本公开内容的另一个实施方案中是组合物，其中天然植物提取物TRPM8激动剂是1，8-桉树脑、冰片、芳樟醇、薄荷酮、香叶醇或异蒲勒醇。
在本公开内容的一个实施方案中，天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自一种或更多种精油的1，8-桉树脑，所述精油选自：桉属(Eucalyptus spp.)，包括但不限于：多苞桉(Eucalyptus polybractea)、蓝桉(Eucalyptus globulus)、窄叶桉(Eucalyptus radiate)、赤桉(Eucalyptus camaldulensis)、史密斯桉(Eucalyptus smithii)；迷迭香属(Rosmarinus spp.)，包括但不限于迷迭香(Rosmarinus officinalis)；以及鼠尾草属(Salvia spp.)，包括但不限于西班牙鼠尾草(Salvia lavandulifolia)。在本公开内容的一个实施方案中，天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自一种或更多种精油的冰片，所述精油选自：龙脑百里香(Thymus satureioides)(摩洛哥冰片型红百里香)和阴香(Cinnamomum burmanni)(梅片树)。在本公开内容的一个优选方面是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自蓝桉精油的1，8-桉树脑。在本公开内容的另一个优选方面是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自迷迭香精油的1，8-桉树脑。在本公开内容的另一个优选方面是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自龙脑百里香的冰片。在本公开内容的另一个优选方面是局部镇痛组合物，其中天然植物提取物TRPA1拮抗剂是来自迷迭香精油的1，8-桉树脑和来自龙脑百里香的冰片的混合物。本领域普通技术人员将认识到合成来源和植物提取物在本公开内容中可代替天然精油植物提取物用作薄荷醇、1，8-桉树脑、冰片和冬青的来源。本领域普通技术人员将认识到合成来源和植物提取物在本公开内容中可代替天然精油用作薄荷醇、1，8-桉树脑、冰片和水杨酸甲酯的来源。
在本公开内容的另一个实施方案中，大麻素(植物大麻素和合成大麻素)化合物包括但不限于：9-四氢大麻酚(Δ-9-THC)、9-THC丙基类似物(THC-V)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚丙基类似物(CBD-V)、大麻酚(CBN)、大麻色原烯(CBC)、大麻色原烯丙基类似物(CBC-V)、大麻萜酚(CBG)、大麻素萜类化合物和大麻素黄酮类化合物；大麻酚(CBN)与TRPA1拮抗剂和任选的TRPM8激动剂组合；并且进一步任选地与一种或更多种NSAID和任选的富含ω-3脂肪酸的油组合。由于其缺乏精神活性特性，在本公开内容中，CBD是优选的植物大麻素。在本公开内容的一个优选实施方案中是由CBD、来自龙脑百里香精油的天然植物提取物TRPA1拮抗剂冰片和富含ω-3必需脂肪酸的亚麻籽油组成的局部镇痛组合物。在本公开内容的另一个优选实施方案中是由CBD、来自龙脑百里香精油的天然植物提取物TRPA1拮抗剂冰片、来自野薄荷精油的天然植物提取物TRPM8激动剂l-薄荷醇和富含ω-3必需脂肪酸的亚麻籽油组成的局部镇痛组合物。在本公开内容的另一个优选实施方案中是由CBD、来自龙脑百里香精油的天然植物提取物TRPA1拮抗剂冰片、来自迷迭香精油的天然植物提取物TRPA1拮抗剂1，8-桉树脑、来自野薄荷精油的天然植物提取物TRPM8激动剂l-薄荷醇和富含ω-3必需脂肪酸的亚麻籽油组成的局部镇痛组合物。
在本公开内容中，TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油的组合物包含治疗有效量的TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油，以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛和与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
在本公开内容的一个实施方案中，减轻疼痛和炎症的组合物和方法任选地包含水杨酸甲酯，其是在哺乳动物中经皮肤吸收后经历生物转化成为水杨酸的生物活性化合物。因此，水杨酸甲酯是水杨酸(已知的COX-2抑制剂)的前药。COX-2抑制剂阻止炎症和疼痛，并且在本公开内容的一个实施方案中，由于水杨酸甲酯与TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂的协同作用，其出人意料地有效。在本公开内容中添加1，8-桉树脑和/或冰片还有效灭活与水杨酸甲酯相关的TRPA1离子通道的门控。
在本公开内容的一个实施方案中是局部镇痛组合物，其还包含添加作为COX-2抑制剂的水杨酸甲酯，以及TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油。
在本公开内容的一个优选方面是局部镇痛组合物，其中水杨酸甲酯来自平铺白珠树(Gaultheria procumbens)的天然精油来源。
本领域普通技术人员将认识到，合成来源在本公开内容中可代替天然精油植物提取物用作水杨酸甲酯的来源。
在本公开内容中，水杨酸甲酯、TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油的组合物包含治疗有效量的水杨酸甲酯、TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油，以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛和与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
在本公开内容中，大麻素类化合物、TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油的组合物包含治疗有效量的大麻素类化合物、TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油，以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛和与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
在本公开内容的另一个实施方案中，减轻疼痛和炎症的组合物和方法还包含局部活性NSAID，例如但不限于双氯芬酸或其双氯芬酸盐。在本公开内容中，NSAID与TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油组合的组合物在缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法中是出人意料地有效的。在本公开内容的另一个实施方案中，在本公开内容中水杨酸甲酯和NSAID与TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油组合，并且在缓解疼痛和减轻炎症以及治疗疼痛和炎症的方法中是出人意料地有效的。NSAID选自奥斯克(arthrotec)、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布(vadecoxib)、萘普生、酮洛芬、联苯乙酸、布洛芬、吡罗昔康、苄达明、吲哚美辛和双氯芬酸。本文中使用的NSAID定义中包括前述组的药物活性盐。
在本公开内容的一个优选方面中，本公开内容的局部镇痛组合物中的NSAID是双氯芬酸。
因此，本公开内容提供了施用用于治疗与伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、神经根痛相关的疼痛和炎症的局部镇痛组合物，以及用于减轻哺乳动物中此类疼痛的方法。这些组合物可每天例如一次、两次、或者甚至四次施用于未破损和未渗血的皮肤。
在本公开内容中，局部活性NSAID和任选的水杨酸甲酯与TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂和一种或更多种含有高浓度ω-3必需脂肪酸的固定籽油组合的药物组合物包含治疗有效量的NSAID和水杨酸甲酯，以减轻伤害性疼痛、神经性疼痛、躯体痛、根性疼痛和与以下相关的炎症：与运动损伤和其他疾病或创伤相关的肌肉骨骼疼痛、骨关节炎性疼痛、肌肉疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、背部疼痛、拉伤疼痛和扭伤疼痛。可将组合物例如每天一次、两次或甚至四次施用于未破裂和未出血的皮肤。
局部活性NSAID意指当与适合的载体组合使用时可通过哺乳动物的皮肤屏障运输并且在皮肤中和皮肤下变得有局部活性并且对于暴露于皮肤是安全的而无不可接受反应的NSAID。
本公开内容的另一个方面是将组合物引入到亲水性或疏水性基质中以用作可喷雾液体、凝胶、按摩油、软膏、乳膏、粘着剂或贴剂。
在本公开内容的一个实施方案中，组合物包含局部镇痛剂，其中所述载体按重量计的主要部分是亲水性醇。在本公开内容的一个优选方面中，亲水性醇是异丙醇。可喷雾液体可从手动泵送的喷雾瓶或作为替代地从来自惰性气体加压容器喷雾器的气雾剂施用。权利要求1的组合物，其中所述载体包含水和增稠剂。
在本公开内容的一个实施方案中，组合物包含局部镇痛剂，其中载体形成由至少一种增稠剂和水组成的黏稠凝胶。增稠剂可以选自卡波姆、cacia、藻酸、膨润土、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸镁铝(Veegum)、甲基纤维素、泊洛沙姆(普朗尼克类)、聚乙烯醇、藻酸钠、西黄蓍胶、瓜尔胶和黄原胶。在本公开内容的一个优选方面，优选的增稠剂是卡波姆聚丙烯酸钠。在本公开内容的一个方面，载体是黏稠凝胶组合物，其中增稠剂与由组合物的一种或更多种疏水性组分组成的油相混合，然后与水混合。
在本公开内容的另一个实施方案中，组合物包含局部镇痛剂，其中载体形成由至少一种增稠剂、表面活性剂和水组成的黏稠乳膏。在本公开内容的一个方面中，表面活性剂包含非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可选自：聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕榈酸酯；聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单硬脂酸酯；失水山梨糖醇三(十八烷酸酯)；聚甘油-3硬脂酸酯；聚甘油-3棕榈酸酯；聚甘油-2月桂酸酯；聚甘油-5月桂酸酯；聚甘油-5油酸酯；聚甘油-5二油酸酯；以及聚甘油-10二异硬脂酸酯。在本公开内容的一个优选实施方案中，黏稠乳膏包含表面活性剂聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯、增稠剂聚丙烯酸钠和水。在本公开内容的一个方面中，载体是黏性的乳膏状凝胶组合物，其中增稠剂和表面活性剂与由组合物的一种或更多种疏水性组分组成的油相混合，然后与水混合。为了本公开内容的目的，凝胶是透明的，而乳膏是不透光的。
本公开内容的另一个实施方案中，组合物包含疏水性局部镇痛剂，其中载体形成由至少一种蜡和任选的至少一种油组成的蜡。在本公开内容的一个方面中，蜡选自蜂蜡、小烛树蜡(candelilla wax)、巴西棕榈蜡(carnauba wax)和霍霍巴蜡(jojoba wax)，并且固定籽油是亚麻籽油、大麻油、猕猴桃籽油、南瓜籽油和核桃油中的一种或更多种。在本公开内容的一个优选方面，优选的蜡组合物由浓度为按重量计约25％至约98％的蜂蜡和浓度为按重量计约2％至约75％的亚麻籽油组成。
而在本公开内容的另一个实施方案中是包含疏水性局部镇痛剂的组合物，其中载体是固定植物油或籽油或者固定植物油和/或籽油的混合物以形成治疗性按摩油。在本公开内容的一个实施方案中，固定植物油和籽油是甜杏仁油、亚麻籽油、月见草油、霍霍巴油、杏仁油、葡萄籽油、大麻籽油、大麻油中的一种或更多种。在本公开内容的一个优选实施方案中，固定植物油和籽油组合物包含甜杏仁油(29.89％)、葡萄籽油(40.11％)、杏仁油(13.04％)、大麻籽油(10.87％)、月见草油(2.72％)和霍霍巴油(2.72％)，且TRPA1拮抗剂是迷迭香精油(0.27％)和百里香精油(0.27％)，TRPM8激动剂是薄荷精油(0.27％)，且COX-2抑制剂是冬青精油(0.27％)。健康皮肤的pH为约4.7。本公开内容组合物的pH可以是约pH 4.5至约pH 7.3。TRPM8的活化看来不受该pH范围的影响。
以下实施例举例说明本公开内容，但并非意在限制上述局部镇痛剂的组合物、制备和使用方法的范围。温度以摄氏度(℃)给出，并且除非另有说明，否则所有温度都在25℃。
实施例1
用于实施例1中提供的组合物的包含水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂可喷雾液体的制备方法由以下组成：将一定量的水与异丙醇和其他成分以一定的醇水比例混合，从而得到稳定的单相均匀溶液。混合限于产生稳定的单相均匀溶液并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例1中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于：将组合物置于喷雾瓶中并喷雾到皮肤上，将组合物在惰性气体的压力下置于密闭的气雾剂喷雾容器中并喷雾到皮肤上，以及润湿贴剂并放置在皮肤上。实施例1中局部镇痛剂可喷雾液体组合物可任选地利用与实施例1中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。局部镇痛剂在图1中显示了具有水杨酸甲酯的可喷雾液体或气雾剂形式。图1中示出了含有水杨酸甲酯的可喷雾液体或气雾剂形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例2
用于实施例2中给出的组合物的包含1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂可喷雾液体的制备方法由以下组成：将一定量的水与异丙醇和其他成分以一定的醇水比例混合，从而得到稳定的单相均匀溶液。混合限于产生稳定的单相均匀溶液并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例2中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将组合物置于喷雾瓶中并喷雾到皮肤上，将组合物在惰性气体的压力下置于密闭的气雾剂喷雾容器中并喷雾到皮肤上，以及润湿贴剂并放置在皮肤上。实施例2中局部镇痛剂可喷雾液体组合物可任选地利用与实施例2中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图2中示出了不含水杨酸甲酯的可喷雾液体或气雾剂形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例3
用于实施例3中给出的组合物的包含水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂凝胶的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀凝胶。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀凝胶并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例3中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将凝胶组合物置于滚珠瓶(roll-on bottle)中然后将滚珠球(roll-on ball置于滚珠瓶容器中，将凝胶组合物置于挤压管容器中，将凝胶组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的凝胶施用到皮肤上，以及用凝胶润湿贴剂并将其置于皮肤上。实施例3中局部镇痛剂凝胶组合物可任选地利用与实施例3中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图3中示出了含有水杨酸甲酯的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例4
用于实施例4中给出的组合物的不含1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂凝胶的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分(1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸)混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀凝胶。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠然后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀凝胶并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例4中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将凝胶组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将凝胶组合物置于挤压管容器中，将凝胶组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的凝胶施用到皮肤上，以及用凝胶润湿贴剂并将其置于皮肤上。实施例4中局部镇痛剂凝胶组合物可任选地利用与实施例4中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图4中示出了不含水杨酸甲酯的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例5
用于实施例5中给出的组合物的包含水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例5中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。实施例5中局部镇痛剂乳膏组合物可任选地利用与实施例5中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图5中示出了含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例6
用于实施例6中给出的组合物的包含薄荷醇、1，8-桉树脑和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例6中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。实施例6中局部镇痛剂乳膏组合物可任选地利用与实施例6中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图6中示出了不含水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例7
用于实施例7中给出的组合物的包含水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂蜡的制备方法由以下组成：将一定量的蜡与油相组分混合并随后将混合物加热至高于沸点最高的蜡的沸点，从而得到稳定的单相均匀疏水溶液。混合限于在最短时间内熔化油相组分中的蜡以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑以及组合物的其他挥发性组分的挥发最小化所需的混合。当熔化的蜡溶液返回到环境温度时所得蜡的流变性受蜡与油相材料比例的控制。熔化的蜡溶液可放入塑料或金属模具中，用于在局部镇痛剂唇膏(lip balm)或蜡涂抹器(wax applicator)中在皮肤上使用。实施例7中局部镇痛剂蜡组合物可任选地利用与实施例7中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图7中示出了含有水杨酸甲酯的蜡形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例8
用于实施例8中给出的组合物的包含1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂蜡的制备方法由以下组成：将一定量的蜡与油相组分混合并随后将混合物加热至高于沸点最高的蜡的沸点，从而得到稳定的单相均匀疏水溶液。混合限于在最短时间内熔化油相组分中的蜡以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑以及组合物的其他挥发性组分的挥发最小化所需的混合。当熔化的蜡溶液返回到环境温度时所得蜡的流变性受蜡与油相材料比例的控制。熔化的蜡溶液可放入塑料或金属模具中，用于在局部镇痛剂唇膏或蜡涂抹器中在皮肤上使用。实施例8中局部镇痛剂蜡组合物可任选地利用与实施例8中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图8中示出了不含水杨酸甲酯的蜡形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例9
用于实施例9中给出的组合物的包含双氯芬酸钠、水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、薄荷醇和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的预先已经溶解了一定量的双氯芬酸钠的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例9中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。或者，实施例9中给出的组合物也可在没有水杨酸甲酯的情况下制备。实施例9中含有双氯芬酸组合物的局部镇痛剂乳膏组合物可任选地利用与实施例9中给出的单独1，8-桉树脑相同的总浓度范围的冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图9中示出了含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例10
用于实施例10中给出的组合物的包含薄荷醇、冰片、双氯芬酸钠和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的预先已经溶解了一定量的双氯芬酸钠的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和冰片的挥发最小化所需的混合。实施例9中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。或者，实施例10中给出的组合物也可用1，-桉树脑代替冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图10中示出了含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例11
用于实施例11给出的组合物的包含冰片(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为COX-2抑制剂的双氯芬酸钠和ω-3脂肪酸的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分、冰片和含有ω-3脂肪酸的油混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的预先已经溶解了一定量的双氯芬酸钠的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠然后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和冰片的挥发最小化所需的混合。实施例11中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。或者，实施例11中给出的组合物也可用1，-桉树脑代替冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图11中示出了含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例12
用于实施例12中给出的组合物的包含冰片(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)和作为COX-1和COX-2抑制剂的双氯芬酸钠的局部镇痛剂乳膏的制备方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与组合物的油相组分、冰片混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的预先已经溶解了一定量的双氯芬酸钠的水，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使含有冰片的精油的挥发最小化所需的混合。实施例12中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。或者，实施例12中给出的组合物也可用1，-桉树脑代替冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图12中示出了含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例13
用于实施例13中给出的组合物的包含冰片和1，8-桉树脑(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为TRPM8激动剂的薄荷醇、作为COX-2抑制剂的水杨酸甲酯和富含ω-3脂肪酸的油的治疗性超声凝胶的制备方法。该方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀凝胶。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀凝胶并且使精油化合物的挥发最小化和凝胶中夹带的空气的量最小化所需的混合。任选地，水相可在使用前通过加热或施加真空来脱气。希望使所得超声凝胶中空气夹带最小化，用于作为超声传导介质的最大效力。实施例13中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将超声凝胶组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的超声凝胶在皮肤区域上，然后将超声换能器置于皮肤上，将频率设置为用于诊断性超声、治疗性超声或二者的适当设置。或者，实施例13中给出的组合物也可用单独1，8-桉树脑或冰片制备。图13中示出了含有冰片的凝胶形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例14
用于实施例14中给出的组合物的包含冰片和1，8-桉树脑(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为TRPM8激动剂的薄荷醇、作为COX-2抑制剂的水杨酸甲酯和富含ω-3脂肪酸的油的治疗性按摩油的制备方法。该方法由以下组成：将一定量的一种或更多种具有润滑性和保湿性的主要性质和包括非致粉刺性和抗炎性质的次要性质以及任选的抗衰老、抗皮炎性质的固定油与提供TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂的精油成分和作为COX-2的水杨酸甲酯混合。混合限于产生稳定的单相均匀油相液体并且使精油化合物的挥发最小化和油混合物中夹带的空气量最小化所需的混合。实施例14中给出的局部镇痛剂按摩油组合物的使用方法包括但不意在限于将按摩油组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的按摩油在提供按摩的人的手上和接受按摩的人的皮肤区域上，然后按摩接受按摩的人。或者，实施例14中给出的组合物也可在没有水杨酸甲酯的情况下制备。图14中示出了含有冰片的治疗性按摩油的组合物。
实施例15
用于实施例15中给出的包含冰片和1，8-桉树脑(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为TRPM8激动剂的薄荷醇、作为疼痛缓解剂和抗炎剂的一种或更多种大麻素类化合物(优选高大麻二酚(CBD)-低四氢大麻酚(THC)大麻油)、任选的富含ω-3脂肪酸的油、聚丙烯酸钠或用于水基组合物的其他合适的增稠剂以及聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯或其他合适的乳化剂和水的局部镇痛剂乳膏的制备方法。该方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与包含1，8-桉树脑、冰片、薄荷醇、任选的ω-3脂肪酸和大麻油的油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，然后添加一定量的水并混合，从而得到稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使含有1，8-桉树脑、冰片和薄荷醇的精油的挥发最小化所需的混合。实施例15中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。或者，实施例15中给出的组合物也可用1，-桉树脑代替冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。任选地，实施例15中给出的组合物也可在没有薄荷醇并且任选地没有单独添加的ω-3脂肪酸的情况下制备。图15中示出了含有冰片的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例16
用于实施例16中给出的组合物的包含冰片和1，8-桉树脑(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为TRPM8激动剂的薄荷醇、作为t疼痛缓解剂和抗炎剂的一种或更多种大麻素类化合物(优选高大麻二酚(CBD)-低四氢大麻酚(THC)大麻油)、任选的富含ω-3脂肪酸的油和数种固定油的治疗性按摩油的制备方法。该方法由以下组成：将一定量的一种或更多种具有润滑性和保湿性的主要性质和包括非致粉刺性和抗炎性的次要性质的固定油与作为疼痛缓解剂和抗炎剂的一种或更多种大麻素类化合物(优选高大麻二酚(CBD)-低四氢大麻酚(THC)大麻油)与提供TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂的精油成分混合。混合限于产生稳定的单相均匀油相液体并且使精油化合物的挥发最小化和油混合物中夹带的空气量最小化所需的混合。实施例16中给出的局部镇痛剂按摩油组合物的使用方法包括但不意在限于将按摩油组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的按摩油在提供按摩的人的手上和接受按摩的人的皮肤区域上，然后按摩接受按摩的人。或者，实施例16中给出的组合物也可用水杨酸甲酯制备。任选地，实施例16中给出的组合物可在没有薄荷醇的情况下制备。或者，实施例16中给出的组合物也可用1，8-桉树脑代替冰片或1，8-桉树脑与冰片的混合物制备。图16中示出了含有冰片的治疗性按摩油的组合物。
实施例17
用于实施例17中给出的组合物的包含冰片和1，8-桉树脑(作为TRPA1拮抗剂和TRPM8激动剂)、作为TRPM8激动剂的薄荷醇、作为疼痛缓解剂和抗炎剂的一种或更多种大麻素类化合物(优选高大麻二酚(CBD)-低四氢大麻酚(THC)大麻油)和任选的富含ω-3脂肪酸的油的治疗性超声凝胶的制备方法。该方法由以下组成：将一定量的聚丙烯酸钠与油相组分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加一定量的水，从而得到稳定的单相均匀凝胶。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀凝胶并且使精油化合物的挥发最小化和凝胶中夹带的空气量最小化所需的混合。任选地，水相可在使用前通过加热或施加真空来脱气。希望使所得超声凝胶中空气夹带最小化，用于作为超声传导介质的最大效力。实施例17中给出的局部镇痛剂超声凝胶的组合物的使用方法包括但不意在限于将超声凝胶组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的超声凝胶在皮肤区域上，然后将超声换能器置于皮肤上，将频率设置为用于诊断性超声、治疗性超声或二者的适当设置。或者，实施例17中给出的组合物也可以用水杨酸甲酯制备。任选地，实施例17中给出的组合物可以在没有薄荷醇的情况下制备。或者，实施例17中给出的组合物也可以用单独1，8-桉树脑或冰片制备。图17中示出了含有冰片的治疗性超声凝胶的组合物。
实施例18
实施例18中给出了包含水杨酸甲酯的局部镇痛剂乳膏的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.19g聚丙烯酸钠与足以溶解所述聚丙烯酸钠的油相组分(由32.2g野薄荷精油、33.6g平铺白珠树精油、23.9g迷迭香精油、20.1g亚麻(Linum usitatissimum)油组成)混合，然后添加2.96g聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯然后混合，然后添加885g水然后迅速混合2至5分钟以形成稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使包含水杨酸甲酯、薄荷醇和1，8-桉树脑的精油的挥发最小化所需的混合。实施例18中给出的局部镇痛剂的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。图18中示出了含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例19
实施例19中给出了不含水杨酸甲酯的局部镇痛剂乳膏的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.19g聚丙烯酸钠与足以溶解所述聚丙烯酸钠的油相组分(由33.2g野薄荷精油、23.9g迷迭香精油、20.0g亚麻油组成)混合，然后添加2.96g聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯并随后混合，然后添加918g水然后迅速混合2至5分钟以形成稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并使薄荷醇和1，8-桉树脑的挥发最小化所需的混合。实施例19中给出的局部镇痛剂乳膏的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。图19中示出了不含水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例20
实施例20中给出了治疗性按摩油的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.717g的以下每种混合在一起：野薄荷精油、迷迭香、龙脑百里香精油和平铺白珠树精油，然后添加299g甜扁桃(Prunus amygdlus var.dulcus)油、27.17g霍霍巴(Simmodsia chinensis)油、130.4g杏(Prunus armeniaca)油、27.17g月见草(Oenothera biennis)油、396,7g酿酒葡萄(Vitis vinifera)籽油和108.7g大麻(Cannabis sativa L.)籽油并混合2分钟以得到均匀油相。该方法由以下组成：将首先具有润滑性和保湿性的主要性质和包括非致粉刺性和抗炎性的次要性质以及任选的抗衰老、抗皮炎性质的固定油与提供TRPA1拮抗剂、TRPM8激动剂的精油成分和作为COX-2的水杨酸甲酯混合。混合限于产生稳定的单相均匀油相液体并且使精油化合物的挥发最小化和油混合物中夹带的空气量最小化所需的混合。实施例20中给出的局部镇痛剂按摩油的组合物的使用方法包括但不意在限于将按摩油组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的按摩油在提供按摩的人的手上和接受按摩的人的皮肤区域上，然后按摩接受按摩的人。图20中示出了治疗性按摩油的组合物。
实施例21
实施例21中给出了治疗性超声凝胶的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将1.99g以下每种混合在一起：野薄荷精油、迷迭香、龙脑百里香精油和平铺白珠树精油，然后添加7.46g亚麻油，然后添加8.45g聚丙烯酸钠并充分混合以溶解所述聚丙烯酸钠，然后添加976.1g水并混合2分钟以制备均匀的凝胶。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀凝胶并且使精油化合物的挥发最小化和凝胶中夹带的空气量最小化所需的混合。混合的速度和强度足以溶解油相，其中油相应该足以确保溶解但不超过该速度和强度。实施例21中给出的优选的局部镇痛剂超声凝胶的组合物的使用方法包括但不意在限于将超声凝胶组合物置于挤压管容器中，挤出足够量的超声凝胶在皮肤区域上，然后将超声换能器置于皮肤上，将频率设置为用于诊断性超声、治疗性超声或二者的适当设置。图21中示出了治疗性超声凝胶的组合物。
实施例22
实施例22中给出了包含水杨酸甲酯、1，8-桉树脑、冰片和薄荷醇的局部镇痛剂乳膏的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.80g聚丙烯酸钠与足以溶解所述聚丙烯酸钠的油相组分(由18.9g野薄荷精油、18.9g平铺白珠树精油、18.9g迷迭香精油和18.9g亚麻油组成)混合，然后添加1.89g聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯并随后混合，然后添加900.9g水然后迅速混合2至5分钟以形成稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使包含水杨酸甲酯、薄荷醇、冰片和1，8-桉树脑的精油的挥发最小化所需的混合。实施例22中给出的局部镇痛剂乳膏的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。图22中示出了含有水杨酸甲酯的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例23
实施例23中给出了包含大麻二酚、1，8-桉树脑、冰片和薄荷醇的局部镇痛剂乳膏的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.80g聚丙烯酸钠与足以溶解所述聚丙烯酸钠的油相组分(由10.0g野薄荷精油、20.0g迷迭香精油、20.0g龙脑百里香精油、10.00g大麻二酚油和20.0g亚麻油组成)混合，然后添加1.89g聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯并随后混合，随后添加915.3g水然后迅速混合2至5分钟以形成稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使包含薄荷醇、冰片和1，8-桉树脑的精油的挥发最小化所需的混合。实施例23中给出的局部镇痛剂乳膏的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。图23中示出了含有大麻二酚的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
实施例24
实施例24中给出了包含1，8-桉树脑、冰片和薄荷醇的局部镇痛剂乳膏的优选组合物和制备方法。制备由以下组成：将2.80g聚丙烯酸钠与足以溶解所述聚丙烯酸钠的油相组分(由10.0g野薄荷精油、20.0g迷迭香精油、20.0g龙脑百里香精油和20.0g亚麻油组成)混合，然后添加1.89g聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯并随后混合，然后添加915.3g预先已经溶解了10.00g双氯芬酸钠的水并随后迅速混合2至5分钟以形成稳定的单相均匀乳膏。混合限于用油相组分溶解聚丙烯酸钠并随后与水混合一段时间以产生稳定的单相均匀乳膏并且使包含薄荷醇、冰片和1，8-桉树脑的精油的挥发最小化所需的混合。实施例24中给出的局部镇痛剂乳膏的组合物的使用方法包括但不意在限于将乳膏组合物置于滚珠瓶中然后将滚珠球置于滚珠瓶容器中，将乳膏组合物置于挤压管容器中，将乳膏组合物置于手泵瓶容器中，并将治疗量的乳膏施用到皮肤上，并用乳膏润湿贴剂并将其置于皮肤上。图24中示出了含有1，8-桉树脑的乳膏形式的局部镇痛剂的组合物。
尽管我们已根据我们的公开内容示出和描述了数个实施方案，但是应该清楚地理解，对于本领域技术人员明显的是，它们易于进行许多改变。因此，不希望限于所示出和描述的细节，而是旨在示出落入所附权利要求范围内的所有改变和修改。