在肝病治疗中使用胱天蛋白酶抑制剂的方法与流程

1.发明领域本文提供通过给予胱天蛋白酶抑制剂治疗末期肝病模型(MELD)评分升高和/或Child-Pugh分级升高的某些肝病患者的方法。2.发明背景晚期慢性肝病影响大量患者群并与高度的发病率和死亡率有关。在2009年，慢性肝病是美国45-54岁人中死亡的第四个主要原因(参见Asranietal.Hepatology,2013；145:375-382)。鉴于实际肝病影响大量的患者群，存在对向这些患者提供新的有效药剂的巨大要求。末期肝病模型或MELD，是一种评价慢性肝病的严重程度的评分系统。MELD利用对象的血清胆红素、血清肌酸酐和凝血酶原时间(INR)国际标准化比值的值预测生存期。按照下式进行计算：MELD＝3.78[Ln血清胆红素(mg/dL)]+11.2[LnINR]+9.57[Ln血清肌酸酐(mg/dL)]+6.43(参见Kamathetal.Hepatology2007；45:797)。在解释住院对象的MELD评分时，3月死亡率为：(i)40或以上—71.3％死亡率；(ii)30-39—52.6％死亡率；(iii)20-29—19.6％死亡率；(iv)10-19—6.0％死亡率；和(v)<9—1.9％死亡率。作为失代偿期肝硬化患者的生理储备的综合指标，MELD评分的有效性显示在晚期肝病患者中独立于门静脉高压并发症。(Kamath2001)。MELD是范围为6(较轻疾病)至40(严重疾病)的数值评分，用于12岁和更年长的肝移植候选人。(https://www.unos.org/wp-content/uploads/unos/MELD_PELD.pdf)。根据他或她在接下来的3个月内多急迫地需要肝移植，给予每个人一个‘评分’(数值)。该数值利用以下3个实验室结果通过公式计算：胆红素，这衡量肝如何有效地分泌胆汁；INR(凝血酶原时间)，这衡量肝产生凝血因子的能力；和肌酸酐，这衡量肾功能。肾功能受损通常与重度肝病有关。MELD评分是末期肝病患者中死亡风险的可靠度量，并适于用作疾病严重程度指数以决定器官分配优先权。患者的评分可根据他的或她的肝病状况随时间推移上升或下降。大多数候选人在他们列于等候名单时，他们的MELD评分将被评价多次。这将有助于确保捐赠的肝轮到届时有最大需要的患者。MELD评分的一种修正，称为钠MELD，考虑了患者的血清钠水平。这从患者MELD评分计算。将计算候选人的MELD评分，因为它是当下的，然后可按照以下方程式利用MELD评分和血清钠值推导MELD-Na评分：MELD-Na＝MELD+1.32x(137-Na)-[0.033xMELD*(137-Na)](http://optn.transplant.hrsa.gov/PublicComment/pubcommentPropSub_317.pdf)Child-Pugh评分由5个临床特征组成，包括腹水、肝性脑病、白蛋白、总胆红素和PT-INR，被用来评价慢性肝病和肝硬化的预后。每个分量被赋予1-3的计分，合计得到范围为5-15的总评分。评分越高，患者的预后越差。总评分为5-6的患者被归类为ChildPughA；7-9为ChildPughB和10-15为最重疾病并归类为ChildPughC。Child-Pugh评分最初开发于1973以预测表现为出血性食管静脉曲张患者的手术结果。若干研究表明，Child-Pugh评分在腹水、破裂性食管静脉曲张、酒精性肝硬化、丙型肝炎病毒-(HCV-)相关肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和巴德-基亚里综合征(Budd-Chiarisyndrome)的背景下是独立的预后标志。Child-Pugh评分(其可轻易地在床边计算出)，已广泛用于选择HCC切除术和非肝手术的候选人。下表列出评分系统的分量和分数分配。度量1分2分3分总胆红素，(mg/dl)<22-3>3血清白蛋白，g/dl>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原时间，延长部分(秒钟)<4.04.0-6.0>6.0腹水无轻度中度至重度肝性脑病无I-II级(或被药物抑制)III-IV级(或不应)下表提供根据ChildPugh评分预测的1年生存率A类B类C类总分5-67-910-151年生存100％80％45％3.发明概述本文提供的方法、化合物、药物组合物和制品的特征在于多种组成成分、制备步骤和实施步骤和相关的生物生理学、物理学、生物化学或化学参数。如对本领域技术人员将显而易见的是，本文提供的方法可包括如下所述化合物、组合物、制品和相关成分、步骤和/或参数的任何和所有的排列与组合。一方面，本文提供通过给予胱天蛋白酶抑制剂治疗肝病患者的方法，其中患者的MELD评分升高。一方面，本文提供通过给予胱天蛋白酶抑制剂治疗肝病患者的方法，其中患者的Child-Pugh评分升高。在某些实施方案中，本文提供维持或降低肝病患者的Child-Pugh评分的方法。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。本文预期本领域技术人员已知和了解的胱天蛋白酶抑制剂。用于所述方法的示例性化合物描述于本文其它部分。还提供用于所述方法的药物组合物。在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗因肝病引起的MELD评分升高的患者。在一些实施方案中，本文提供选择MELD评分升高超过11的患者并降低所述MELD评分或MELD评分的分量的方法。在某些实施方案中，本文提供选择MELD评分超过11的患者和维持所述MELD评分或MELD评分的分量的方法。在一些实施方案中，本文提供快速降低的患者MELD评分或MELD评分的分量并在监测所述MELD评分或MELD评分的分量的同时继续治疗的方法。在某些实施方案中，本文提供选择肝移植名单上或肝移植名单人选的患者并用胱天蛋白酶抑制剂治疗所述患者直到所述患者的MELD评分降低在肝移植资格的阈值MELD评分以下的方法。在一些实施方案中，本文提供选择在肝移植名单的MELD评分阈值以上的患者并用胱天蛋白酶抑制剂治疗所述患者以防止所述患者的MELD评分升高到肝移植名单阈值的方法。在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗因肝病引起的Child-Pugh评分升高的患者。在一些实施方案中，本文提供选择Child-Pugh评分升高超过A类的患者并降低所述Child-Pugh评分或Child-Pugh评分的分量的方法。在某些实施方案中，本文提供选择Child-Pugh评分超过A类的患者并维持所述Child-Pugh评分或Child-Pugh评分的分量的方法。在一些实施方案中，本文提供快速降低患者的Child-Pugh评分或Child-Pugh评分的分量并在监测所述Child-Pugh评分或Child-Pugh评分的分量的同时继续治疗的方法。在某些实施方案中，肝病由包括酒精、某些药物在内的毒素和血液中正常物质异常堆积引起。在另一个实施方案中，肝病由感染或自身免疫性疾病引起。在某些实施方案中，肝病的确切原因不明。在某些实施方案中，肝病包括但不限于病毒感染、脂肪肝、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、巴德-基亚里综合征和α1抗胰蛋白酶缺乏症。在一些实施方案中，肝病包括但不限于肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、包括病毒和酒精性肝炎在内的肝炎、PBC和PSC。在一个实施方案中，本文提供降低肝酶水平升高，例如ALT(丙氨酸转氨酶)水平和AST(天冬氨酸转氨酶)水平升高的方法。在一个实施方案中，本文提供提高与肝病有关的肝功能的方法。在某些实施方案中，本文提供降低胆红素、INR和肌酸酐水平升高的方法。还提供用于该方法的胱天蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的胱天蛋白酶抑制剂化合物选自：或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的胱天蛋白酶抑制剂为或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，不只一种胱天蛋白酶抑制剂可序贯或同时用于本文提供的方法中。还提供含有治疗有效量的本文提供的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，其中药物组合物可用于预防、治疗或改善肝病的一种或多种症状。在一些实施方案中，肝病是是选自以下的肝病：肝硬化、肝纤维化、NAFLD、NASH、包括病毒和酒精性肝炎在内的肝炎、PBC和PSC。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。进一步提供制品，其装有包装材料、用于治疗、预防或改善与肝病有关的一种或多种症状的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物，及表明化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或改善肝病的一种或多种症状的标签。在一些实施方案中，肝病是是选自以下的肝病：肝硬化、肝纤维化、NAFLD、NASH、包括病毒和酒精性肝炎在内的肝炎、PBC和PSC。在一些实施方案中，肝病是肝硬化。4.优选实施方案的详细描述4.1定义除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。将本文提及的所有专利、申请、公开的申请及其它出版物的以其全文通过引用并入本文。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以此部分中定义为准。除非上下文另有明确的规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。如本文所用，“对象”是动物，例如哺乳动物，包括人，例如患者。如本文所用，生物活性是指化合物的体内活性，或者当化合物、组合物或其它混合物在体内给药时产生的生理反应。因此，生物活性涵盖这类化合物、组合物和混合物的治疗效果和药代动力学行为。可以在被设计用来测试生物活性的体外系统中观察所述活性。如本文所用，化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。这类衍生物可以由本领域技术人员使用已知用于这类衍生化的方法轻易制备。可将所制备的化合物给予动物或人，而没有实质性的毒性作用，并且该化合物具有药物活性或者是前药。可药用盐包括但不限于胺盐，例如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，例如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，例如但不限于锌盐；和无机盐，例如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；以及还包括但不限于无机酸的盐，例如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一或多个溶剂或水分子，或1至约100个，或1至约10个，或1至约2、3或4个溶剂或水分子的复合物。如本文所用，治疗指改善或以其它方式有益地改变疾病或病症的一种或多种症状的任何方式。治疗也包括本文组合物的任何药学应用，例如用于治疗肝病。如本文所用，通过给予特定化合物或药物组合物来改善特定病症的症状，是指可以归于给予该组合物或与给予该组合物有关的任何减轻，不管是永久的减轻还是暂时的减轻，是持续的减轻还是短暂的减轻。如本文所用，且除非另有说明，否则术语如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“管理”和“控制”包括防止特定疾病或病症在已经患有该疾病或病症的患者中复发，和/或使患有该疾病或病症的患者保持缓解的时间延长。该术语包括调节该疾病或病症的阀值、发展和/或持续时间，或者改变患者对该疾病或病症的反应方式。要了解，本文提供的化合物可以包含手性中心。这类手性中心可以是(R)或(S)构型，或者可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映异构体纯的，或者是立体异构或非对映异构的混合物。因此，本领域技术人员应认识到对于在体内进行差向异构的化合物，以(R)形式给予该化合物和以(S)形式给予该化合物是等效的。如本文所用，基本上纯的是指足够均质，如通过本领域技术人员所用的评价这类纯度使用的标准分析方法(例如薄层色谱法(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱法(HPLC)和质谱法(MS))测定时显示出没有可容易检出的杂质，或者足够纯，以致进一步纯化将没有可检测地改变物质的物理和化学性质，例如酶活性和生物学活性。用于纯化化合物以制备基本化学纯的化合物的方法是本领域技术人员已知的。然而，基本化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这样的情况下，进一步的纯化可能会增加化合物的比活性。本发明公开内容欲包括所有这类可能的异构体以及其外消旋和旋光纯形式。旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，者使用常规方法例如反相HPLC拆分。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，且除非另外指定，否则化合物欲包含E和Z两种几何异构体。同样地，也意味着包括所有的互变异构形式。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的化合物是“立体化学纯的”。立体化学纯的化合物具有可被本领域技术人员公认为“纯”的立体化学纯度水平。在某些实施方案中，“立体化学纯的”表示基本不含其它异构体的化合物。在具体的实施方案中，化合物是85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％的不含其它异构体。如本文所用，“肝病疗法”是指用已知的市场上可获得的以及正开发用于治疗肝病的任何药物治疗。例如，肝病疗法是指市场上可获得的用于治疗肝病的药物治疗患者。在下文“联合疗法”一节中描述了几种示例性药物。如本文所用，“肝病疗法”是指用已知的市场上可获得的以及正开发用于治疗肝病的任何药物治疗。例如，肝病疗法是指市场上可获得的用于治疗的药物治疗患者。在下文“联合疗法”一节中描述了几种示例性药物。如本文所用，“减轻”指减少或消除症状。减轻也指降低疾病的严重程度或延迟疾病进展或以其它方式有益的改变。如本文所用，“经历治疗失败的患者”是指本文其它部分描述的患者群，包括之前曾用市场当下可得到的任何药物治疗肝病且对治疗没有反应(本文使用的“治疗失败”的同义词)、不能耐受治疗或对于其而言该治疗有医学禁忌的患者。如本文所用，“MELD评分升高”或“MELD评分的分量升高”是指10或以上的MELD评分。测定MELD评分和MELD评分的分量的方法是本领域已知的，示例性方法描述于本文其它部分。如本文所用，“Child-Pugh评分升高”或“Child-Pugh评分的分量升高”是指6或以上的Child-Pugh评分。测定Child-Pugh评分和Child-Pugh评分的分量的方法是本领域已知的，示例性方法描述于本文其它部分。因发生如本领域技术人员了解的非期望的副作用所致，一些患者对肝病或MELD评分升高或Child-Pugh评分升高的疗法不耐受。对治疗无法耐受可包括但不限于虚弱、呼吸短促和疲劳。本文所用术语“组合”指使用不止一种治疗剂(例如胱天蛋白酶抑制剂及其它药剂)。术语“组合”的使用不限制其中向患有病症的对象给予治疗(例如胱天蛋白酶抑制剂和其它试剂)的顺序。第一治疗(例如胱天蛋白酶抑制剂及其它药剂)可以在向患有病症的对象给予其它治疗(例如胱天蛋白酶抑制剂及其它药剂)之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)给予。本文所用术语“协同”指胱天蛋白酶抑制剂和另一药剂的组合，其比作为单一疗法单独给予这两种化合物的累加效应更有效。治疗组合(例如胱天蛋白酶抑制剂和另一药剂)的协同效应，允许对患有病症的对象使用较低剂量的一种或多种治疗和/或较低频率地给予治疗。使用较低剂量的治疗(例如胱天蛋白酶抑制剂和另一药剂)和/或较低频率地给予治疗的能力，减少了与给予对象治疗有关的毒性，而不降低该治疗在病症的预防或治疗中的功效。另外，协同作用可以在病症的预防或治疗中引起药剂功效改善。最后，治疗组合(例如胱天蛋白酶抑制剂和另一药剂)的协同效应，可以避免或减少与单独使用任一种治疗有关的不良或有害的副作用。4.2用于所述方法的化合物文献中报道了可用于本文提供的方法的几种胱天蛋白酶抑制剂。用于所述方法的某些示例性胱天蛋白酶抑制剂描述于Linton载于CurrentTopicsinMedicinalChemistry,(2005)5:1-20；和Lintonetal.载于J.Med.Chem.,2005,11,295-322295；美国专利号7,351,702、7,410,956、7,443,790、7,553,852、7,652,153、7,612,091、7,807,659、7,857,712、7,960,415、8,071,618、7,074,782、7,053,057、6,689,784、6,632,962、6,559,304、6,201,118、6,800,619、6,197,750、6,544,951、6,790,989、7,053,056、7,183,260、7,692,038和国际申请号WO2006/017295、WO2005/021516、WO04/002961、WO02/085899、WO02/094263和WO01/094351。这些参考文献的内容通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的胱天蛋白酶抑制剂选自或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的胱天蛋白酶抑制剂为或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，不只一种胱天蛋白酶抑制剂可序贯或同时用于本文提供的方法中。在某些实施方案中，本文所述化合物在肝病模型中在0.001-1000mg/Kg口服给药后具有功效。在某些实施方案中，本文所述化合物在肝病模型中在0.01-100mg/Kg口服给药具有功效。4.3治疗方法在某些实施方案中，本文提供的方法包括治疗肝病。在一些实施方案中，所述方法用于治疗MELD评分超过11或MELD分量升高的患者的肝病。在某些实施方案中，所述方法用于降低与肝病有关的MELD分量。在一些实施方案中，所述方法用于减轻肝硬化同时降低患者的MELD评分。在一些实施方案中，所述方法用于治疗Child-Pugh评分高于A类或Child-Pugh分量升高的患者的肝病。在某些实施方案中，所述方法用于降低与肝病有关的Child-Pugh分量。在一些实施方案中，所述方法用于减轻肝硬化同时降低患者Child-Pugh评分。在一个实施方案中，肝病是由肝脏损伤引起的病症。在一个实施方案中，肝脏损伤由包括酒精、某些药物在内的毒素和血液中正常物质异常堆积引起。在另一个实施方案中，肝脏损伤由感染或自身免疫性疾病引起。在某些实施方案中，损伤的确切原因不明。在一个实施方案中，肝病包括但不限于肝硬化、肝纤维化、NAFLD、NASH、包括病毒和酒精性肝炎在内的肝炎、PBC和PSC。在一个实施方案中，肝病表现为本领域技术人员已知的病况，包括但不限于门静脉高压；肝酶(例如ALT和AST)、碱性磷酸酶(ALP)升高，胆红素、INR、肌酸酐升高；肝硬化、脂肪变性(脂肪肝)或纤维化的病理证据。在一个实施方案中，肝病表现为本领域技术人员已知的病况，包括但不限于肝酶(例如ALT、AST)升高；胆红素、INR或肌酸酐升高；肝损害和肝硬化的组织学证据。在某些实施方案中，本文提供的方法用于治疗肝病患者的MELD评分升高或Child-Pugh评分升高。在一些实施方案中，患者的MELD评分或Child-Pugh评分或其分量的一个或多个降低达至少95％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少2％或至少1％。在一些实施方案中，患者的MELD评分或Child-Pugh评分或其分量的一个或多个降低达约1-95％、约1-75％、约1-50％、约1-25％、约1-15％、约1-10％、约1-5％、约2-25％、约5-25％或约5-15％。在某些实施方案中，本文提供的方法用于治疗肝病患者的MELD评分升高和/或Child-Pugh评分升高。在一些实施方案中，患者的MELD评分和/或Child-Pugh评分或其分量的一个或多个降低达至少95％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少2％或至少1％。在一些实施方案中，患者的MELD评分或Child-Pugh评分或其分量的一个或多个降低达约1-95％、约1-75％、约1-50％、约1-25％、约1-15％、约1-10％、约1-5％、约2-25％、约5-25％或约5-15％。在一些实施方案中，患者的MELD评分或其分量的一个或多个降低达约1-95％、约1-75％、约1-50％、约1-25％、约1-15％、约1-10％、约1-5％、约2-25％、约5-25％或约5-15％。在一些实施方案中，MELD评分分量为胆红素、INR和/或肌酸酐。在一些实施方案中，患者的Child-Pugh评分或其分量的一个或多个降低达约1-95％、约1-75％、约1-50％、约1-25％、约1-15％、约1-10％、约1-5％、约2-25％、约5-25％或约5-15％。在某些实施方案中，本文提供用于治疗经历治疗失败的患者的MELD评分或其分量升高和/或Child-Pugh评分或其分量升高的方法。在某些实施方案中，患者是因一个或多个与治疗有关的不良事件而终止针对MELD评分和/或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的治疗的患者。在某些实施方案中，患者是现行治疗不再是必需的患者。例如，某些患者对治疗患有绝对或相对的禁忌证。禁忌证包括但不限于某些心血管疾病和多种呼吸系统疾病。在某些实施方案中，本文提供用目前市购可获得的治疗和胱天蛋白酶抑制剂的组合治疗MELD评分或其分量升高和/或Child-Pugh评分或其分量升高的方法。在一个实施方案中，本文提供的方法可降低高水平的肝酶(例如ALT和AST水平)或降低升高的MELD分量(胆红素、INR或肌酸酐)或Child-Pugh分量。测量肝酶水平升高的方法是本领域众所周知的(参见例如，JeongS.Y.etal.SandwichELISAformeasurementofcytosolicaspartateaminotransferaseinserafrompatientswithliverdiseases,ClinChem.,2003；49(5):8269和BurindesRoziersN.etal.Amicrotiterplateassayformeasurementofserumalanineaminotransferaseinblooddonors,Transfusion.,1995；35(4):3314，其每一个通过引用以其整体并入本文)。在一个实施方案中，一种或多种升高的肝酶(例如ALT或AST)水平或升高的肝酶的总量降低超过约90％或超过95％。在一个实施方案中，一种或多种升高的肝酶水平，例如升高的ALT或AST水平，或升高的肝酶的总量降低至少95％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少2％或至少1％。在某些实施方案中，本文提供用于治疗MELD评分或其分量升高的患者的肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文提供用于治疗Child-Pugh评分或其分量升高的患者的肝硬化的方法。在一些实施方案中，治疗肝硬化的方法进一步减轻与肝硬化有关的症状。在某些实施方案中，肝硬化的症状可包括但不限于门静脉高压、神经功能异常、腹水(液体在腹腔中蓄积)、男性乳房增大、咳血或呕血、手指蜷曲(掌腱膜挛缩)、胆结石、脱发、搔痒、黄疸、肾衰竭、肝脑病、肌肉丧失、食欲不振、手掌变红、颊部唾液腺肿大、睾丸萎缩、皮肤小蜘蛛状静脉、虚弱、体重减轻、蜘蛛痣(一种从中放射出许多小分枝血管的中间小动脉)、脑病和扑翼样震颤(扑动状震颤)。肝硬化的症状可以变化。肝硬化定义为代偿性的或失代偿性的，并且使用本领域技术人员熟知的所谓的Child-Pugh系统进一步分类。基于某些临床上参数对肝硬化患者分类。ChildPughA是代偿性的，可显示最小明显的症状。分类为ChildPughB或ChildPughC的患者是失代偿性的，可显示出外部症状，例如腹水。在其它实施方案中，肝硬化的原因包括任何原因诱导的肝炎、过度脂肪沉积、病毒(例如HCV和HBV)、某些药物的使用、化学暴露、胆管梗阻、自身免疫性疾病、血液从肝脏流出受阻(即，巴德-基亚里综合症)、心脏和血管障碍、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血半乳糖水平高、血酪氨酸水平高、糖原贮积病、糖尿病、营养不良、遗传性过多铜(Wilson疾病)或铁(血色素沉着症)蓄积。在一个实施方案中，肝硬化的原因是滥用酒精。在一个实施方案中，本文提供用于治疗肝硬化的方法。在一个实施方案中，肝硬化的病理学特征是正常微观小叶结构的丧失和结节再生。用于测量肝硬化程度的方法是本领域熟知的。例如，肝硬化存在的测量是由临床病理学家通过组织学检查采自肝硬化患者肝脏的肝活检样品测定的。在某些实施方案中，本文提供用肝硬化的目前市购可获得的或实验性治疗和胱天蛋白酶抑制剂的组合治疗肝硬化伴MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的方法。治疗肝硬化的示例性化合物和现行实验性治疗包括呋塞米、螺内酯、乳果糖、利福昔明、Gilead的Simtuzumab(GS-6624)、Bayer和Onyx的索拉非尼、Norvartis的Serelaxin(RLX030)、噻吗洛尔、NCX-1000、特利加压素、NGMBiopharmaceuticals的NGM282、LumenaPharmaceuticals的LUM001及本领域技术人员了解的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，本文提供用于用肝硬化的目前市购可获得的或实验性治疗和胱天蛋白酶抑制剂的组合治疗肝硬化的方法。治疗肝硬化的示例性化合物和现行实验性治疗包括单克隆抗体例如Gilead的人源化单克隆抗体Simtuzumab(GS-6624，其与赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)酶结合，并且可用作免疫调节剂)、噻吗洛尔、NCX-1000、特利加压素、呋塞米、螺内酯、乳果糖、利福昔明、NGMBiopharmaceuticals的NGM282、LumenaPharmaceuticals的LUM001、Bayer和Onyx的索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)、激素例如Norvartis的Serelaxin(RLX030、由以下序列表示的人松弛素-2的重组形式：L-丝氨酸、L-α-天冬氨酰基-L-丝氨酰基-L-色氨酰基-L-甲硫氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-缬氨酰基L-异亮氨酰基-L-赖氨酰基-L-亮氨酰基-L-半胱氨酰基甘氨酰基-L-精氨酰基-L-α-谷氨酰基-L-亮氨酰基-L-缬氨酰基-L-精氨酰基-L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺酰基-L-异亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-异亮氨酰基-L-半胱氨酰基甘氨酰基-L-甲硫氨酰基-L-丝氨酰基-L-苏氨酰基-L-色氨酰基-、环(11→11'),(23→24')-双(二硫化物)与5-氧代-L-脯氨酰基-L-亮氨酰基-L-酪氨酰基-L-丝氨酰基-L-丙氨酰基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-天冬酰胺酰基-L-赖氨酰基-L-半胱氨酰基-L-半胱氨酰基-L-组氨酰基-L-缬氨酰基甘氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苏氨酰基-L-赖氨酰基-L-精氨酰基-L-丝氨酰基-L-亮氨酰基-L-丙氨酰基-L-精氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-半胱氨酸环(10'→15')-二硫化物)、噻吗洛尔((S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丙-2-醇)、NCX-1000(例如Fioruccietal.在CardiovascDrugRev.2004Summer；22(2):135-46)中所述、特利加压素(1-{[(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-{[({[(氨基乙酰基)氨基]乙酰基}氨基)乙酰基]氨基}-7-(2-氨基-2-氧代乙基)-10-(3-氨基-3-氧代丙基)-13-苄基-16-(4-羟基苄基)-6,9,12,15,18-五氧代-1,2-二硫杂-5,8,11,14,17-五氮杂环二十碳烷-4-基]羰基}-L-脯氨酰基-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-L-赖氨酰基酰胺)、NGM282(成纤维细胞生长因子的一种工程类似物)(参见例如Rossietal.,JournalofHepatology,Volume60,Issue1,Supplement,PageS533,April2014)，LUM001(参见例如美国专利申请号20130338093、20130109671、20130108573和20130034536)及本领域技术人员了解的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，本文提供治疗PBC患者的MELD评分和/或其分量升高和/或Child-Pugh评分和/或其分量升高的方法。PBC始于肝内胆管炎症。炎症阻断胆汁流出肝外；因此，胆汁留在肝内或溢出进入血流。随着炎症从胆管扩散到肝脏的其余部分，疤痕组织的网格在整个肝脏内发展。在一个实施方案中，所述方法用于治疗35-60岁女性的PBC。在某些实施方案中，PBC由自身免疫性疾病引起。本文提供的方法可用于治疗原发性胆汁性肝硬化的一种或多种前述症状。在某些实施方案中，本文提供治疗PSC患者的MELD评分和/或其分量升高和/或Child-Pugh评分和/或其分量升高的方法。PSC的特征在于与肝脏胆管中的慢性炎症和细胞凋亡有关的慢性胆汁郁积。这种慢性病况可导致患者的肝硬化和癌症。PSC的病因并未被充分了解，并且没有现行有效的医学疗法。在一个实施方案中，所述方法用于治疗PSC。在一个实施方案中，原发性硬化性胆管炎伴发炎性肠病。本文提供的方法可用于治疗原发性硬化性胆管炎的一种或多种前述症状。细胞凋亡主要通过两个信号途径发生：死亡受体介导的外源性途径或线粒体介导的内源性途径。在被称为死亡受体的细胞因子受体家族(例如肿瘤坏死因子受体1(TNF-R1)、Fas/CD95和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导的配体受体1和2(TRAIL-R1和TRAIL-R2))与其关联配体(TNF-、Fas配体(FasL)/CD95L、TRAIL)结合之后，在质膜上开始外源性途径。参见Guicciardietal.Gut,2005:54,1024-1033andGhavamietal.,Med.Sci.Monit.,2005:11(11):RA337-345。如本领域技术人员已知，细胞因子白细胞介素1β(IL-1β)和白细胞介素18(IL-18)介导肝中的炎症且与慢性肝病有关。因此，预防或抑制肝中的炎症是慢性肝病治疗中的一个组成部分。IL-1β和IL-18需要胱天蛋白酶的作用由它们各自的前体蛋白pro-IL1β和pro-IL-18激活它们各自的炎症活性。前体蛋白pro-IL1β和pro-IL-18缺乏炎症活性。虽不受任何特定理论的束缚，但认为在某些实施方案中，通过本文提供的化合物预防或抑制肝中的过度炎症有助于减少与肝病有关的肝损害。化合物的制备用于本文提供的方法的化合物可以使用常规合成方法制备。本文使用的胱天蛋白酶抑制剂制备的示例性方法描述于6,197,750、6,544,951、6,790,989、7,053,056、7,183,260、7,692,038和LintonS.etalJ.MedChem.2005；48:,6779,UenoH.etal.Biorg.Med.Chem.Lett.2009；19,199-102，其每一个通过引用以其整体并入本文。制备恩利卡生(emricasan)的示例性方法描述于实施例1中。药物组合物的配制本文提供的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种本发明提供的用于预防、治疗或改善肝病的一种或多种症状的化合物和药学上可接受的载体。将所述化合物配制成合适的药物制剂，例如用于口服给药的溶液剂、混悬剂、片剂、分散片、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或酏剂，用于肠胃外给药的无菌溶液剂或混悬剂，以及透皮贴剂制剂和干粉吸入剂。在一个实施方案中，使用本领域熟知的技术和方法将上述化合物配制成药物组合物(参见例如Remington’sPharmaceuticalSciences,20theds.,MackPublishing,EastonPA(2000))。在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的衍生物与合适的药物载体或溶媒混合。在配制前，可以如上所述使所述化合物衍生为相应的盐、酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。所述化合物在组合物中的浓度是当给药时能有效治疗、预防或改善肝病的一种或多种症状的递送量。在一个实施方案中，将所述组合物配制成用于单一剂量给药。为了配制组合物，将重量百分比的化合物以有效浓度在所选的溶媒中溶解、悬浮、分散或以其它方式混合，使得待治疗的病况缓解或改善。适于给药本文提供的化合物的药物载体或溶媒包括本领域技术人员已知适合特定给药方式的任何这类载体。另外，可将化合物配制为组合物中的单一药物活性成分，或者可以与其它活性成分组合。脂质体混悬液，包括组织靶向脂质体，例如肿瘤靶向脂质体，也可以适宜作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以如本领域已知的制备。简而言之，脂质体例如多层囊泡(MLV)可以通过在烧瓶内壁上干燥蛋磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)而形成。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液，振摇烧瓶直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡，除去未囊化的化合物，离心沉淀，然后再悬浮在PBS中。将活性化合物以足以对接受治疗的患者发挥治疗有用作用而不存在不良副作用的量包括在药学上可接受的载体中。治疗有效浓度可如下以实验为依据确定：通过在本领域已知的体外和体内系统中测试化合物，然后从中外推出用于人类的剂量。药物组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、化合物的物理化学性质、剂量方案和给药量以及本领域技术人员已知的其它因素。例如，被递送的量足以改善肝病的一种或多种症状。在一个实施方案中，治疗有效剂量将产生如下的活性成分血清浓度：约0.1ng/ml-约50-100μg/ml、约0.5ng/ml-约80μg/ml、约1ng/ml-约60μg/ml、约5ng/ml-约50μg/ml、约5ng/ml-约40μg/ml、约10ng/ml-约35μg/ml、约10ng/ml-约25μg/ml、约10ng/ml-约10μg/ml、约25ng/ml-约10μg/ml、约50ng/ml-约10μg/ml、约50ng/ml-约5μg/ml、约100ng/ml-约5μg/ml、约200ng/ml-约5μg/ml、约250ng/ml-约5μg/ml、约500ng/ml-约5μg/ml、约1μg/ml-约50μg/ml、约0.1ng/ml-约5ng/ml、约1ng/ml-约10ng/ml或约1μg/ml-约10μg/ml。在某些实施方案中，药物组合物应提供如下剂量：约0.001mg-约2000mg化合物/千克体重/天、约0.002mg-约1000mg化合物/千克体重/天、约0.005mg-约500mg化合物/千克体重/天、约0.005mg-约250mg化合物/千克体重/天、约0.005mg-约200mg化合物/千克体重/天、约0.005mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.001mg-约0.005mg化合物/千克体重/天、约0.01mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.02mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.05mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.1mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.5mg-约100mg化合物/千克体重/天、约0.75mg-约100mg化合物/千克体重/天、约1mg-约100mg化合物/千克体重/天、约1mg-约10mg化合物/千克体重/天、约0.001mg-约5mg化合物/千克体重/天、约200mg-约2000mg化合物/千克体重/天或约10mg-约100mg化合物/千克体重/天。制备药物剂量单位形式以提供每剂量单位形式约1mg-约1000mg、约1mg-约800mg、约5mg-约800mg、约1mg-约100mg、约1mg-约50mg、约5mg-约100mg、约10mg-约50mg、约10mg-约100mg、约25mg-约50mg和约10mg-约500mg主要活性成分或主要成分的组合。活性成分可以一次性给予，或者可以分成许多较小的剂量按时间间隔给予。要了解，精确剂量和治疗的持续时间随接通受治疗的疾病而变化，并且可以使用已知的测试方案以实验为依据确定，或者通过体内或体外测试数据外推确定。要注意浓度和剂量值也可以随着要缓解的病症的严重程度而变化。要进一步了解，对于任何特定的对象，具体剂量方案应当随时间根据个体需要和给予或监督组合物给药的人的专业判断来调整，而且，本文列出的浓度范围仅仅为示例性的，并无意限制所要求保护的组合物的范围或实践。药学上可接受的衍生物包括酸、碱和酯、盐、水合物、溶剂化物和前药形式。选择衍生物，使得其药代动力学性质优于相应的中性化合物。因此，有效浓度或有效量的本文所述一种或多种化合物或其药学上可接受的衍生物与用于全身、局部或区域给药的合适药物载体或溶媒混合，形成药物组合物。将化合物以用于改善肝病的一种或多种症状或治疗或预防肝病的有效量包括在内。组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率、剂量方案、给药量、具体制剂以及本领域技术人员已知的其它因素。组合物旨在通过合适的途径给予，包括口服、肠胃外、直肠、局部、区域或经由鼻胃管或口胃管。对于口服给药，可以使用胶囊剂和片剂。组合物为液体、半液体或固体形式，而且以适合每种给药途径的方式配制。在一个实施方案中，给药方式包括胃肠外和口服给药方式。在某些实施方案中，考虑口服给药。用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液剂或悬浮剂可以包括任一种下述组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，例如苯甲醇和羟苯甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力的作用剂，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或者由玻璃、塑料或其它合适的材料制成的单一剂量或多次剂量小瓶中。在化合物显示出溶解性不足的情况下，可以使用使化合物增溶的方法。这类方法是本领域那些技术人员已知的，包括但不限于使用共溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂例如或溶解在碳酸氢钠水溶液中。在混合或加入化合物时，得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。得到的混合物的形式取决于多种因素，包括预期的给药方式和化合物在所选择的载体或溶媒中的溶解度。有效浓度足以改善接受治疗的疾病、病症或病况的症状，其可以凭经验确定。提供以单位剂型给予人类和动物、包含适量的化合物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，例如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或悬浮剂和口服溶液剂或悬浮剂以及油包水乳剂。以单位剂型或多次剂型配制和给予药用治疗活性化合物及其衍生物。本文所用单位剂型是指适合人类和动物对象且如本领域已知的独立包装的物理离散单位。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的治疗活性化合物连同所需的药物载体、溶媒或稀释剂。单位剂型形式的实例包括安瓿和注射器以及独立包装的片剂或胶囊剂。单位剂型形式可以部分或多次给予。多次剂型是多个同样的单位剂型，包装在单一容器中，以分开的单位剂型给药。多次剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或品脱或加仑瓶。因此，多次剂型是没有在包装中分开的多个单位剂量。也可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有本文提供的化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质是成形制品的形式，例如薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球体)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够在100天内释放分子，但是一些水凝胶释放蛋白质的时间段较短。当包封的化合物在体内保持很长时间时，它们因在37℃下暴露于水分中所致可能变性或聚集，使得生物活性的丧失，并且它们结构的可能改变。根据所涉及的作用机制，可以设计合理策略以实现稳定。例如，如果发现聚集机制是通过硫代-二硫化物交换而形成分子间S--S键，则可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制含水量、使用合适的添加剂和开发特定聚合物基质组成，以实现稳定。可以制备含有如下范围的活性成分的剂型或组合物：0.001％-100％活性成分、0.002％-100％活性成分、0.005％-90％活性成分、0.01％-100％活性成分、0.05％-100％活性成分、0.05％-90％活性成分、0.1％-100％活性成分、0.1％-1％活性成分、0.1％-0.5％活性成分、1％-100％活性成分、1％-99％活性成分、1％-98％活性成分、1％-97％活性成分、1％-96％活性成分、1％-95％活性成分、5％-95％活性成分、10％-100％活性成分、10％-95％活性成分、15％-95％活性成分、20％-95％活性成分、25％-100％活性成分、50％-100％活性成分、50％-95％活性成分、60％-95％活性成分或75％-100％活性成分，其余是无毒性载体。对于口服给药，通过加入任何常用的赋形剂，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠，形成药学上可接受的无毒组合物。这类组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、散剂和缓释制剂，例如但不限于植入物和微囊化递送系统以及可生物降解的生物相容性聚合物，例如胶原、乙烯乙酸乙烯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可含有0.001％至100％的活性成分，在一个实施方案中，可含有75-95％的活性成分。活性化合物或药学上可接受的衍生物可以与保护化合物不被身体快速清除的载体一起制备，例如延时释放配方或包衣。组合物可以包括其它活性化合物，以获得所需的性质组合。出于治疗或预防目的，如本文所述还可有利地给予本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物连同一般领域已知的对治疗肝病具有价值的另一种药剂。要了解，这类组合治疗构成了本文提供的组合物和治疗方法的一个进一步的方面。口服给药的组合物口服药物剂型是固体、凝胶或液体。固体剂型是片剂、胶囊剂、颗粒剂和整装粉剂。口服片剂的类型包括压制的可咀嚼锭剂和可以包肠溶衣、糖衣或薄膜衣的片剂。胶囊剂可以是硬胶囊剂或软明胶胶囊剂，而颗粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其它成分组合，以非泡腾或泡腾形式提供。在某些实施方案中，制剂是固体剂型，例如胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任一种下述成分或类似性质的化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松子和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何批准认可的水溶性FD和C染料，其混合物；以及悬浮在氧化铝水合物中的水不溶性FD和C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇和人造甜味剂例如糖精，以及多种喷雾干燥的香料。矫味剂包括从植物(例如水果)中萃取的天然香料和产生愉悦感的化合物的合成混合物，例如但不限于欧薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。如果需要口服给药，则化合物可以在保护其免于胃的酸性环境的组合物中提供。例如，组合物可以配制在于胃中保持其完整性且在肠中释放活性化合物的肠溶衣中。所述组合物也可以与抗酸剂或其它这类成分组合配制。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料之外，其还可含有液体载体，例如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的外观的各种其它材料，例如糖衣和其它肠溶剂包衣。所述化合物也可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、撒剂、口香糖等的组分给药。除了活性化合物之外，糖浆剂可含有作为甜味剂的蔗糖和一些防腐剂、染料和色素及香料。活性物质也可与不损害所需作用的其它活性物质或与补充所需作用的物质混合，所述物质例如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂。活性成分是本文所述化合物或其药学上可接受的衍生物。可以包括较高浓度，高达约98％重量的活性成分。片剂中所包括的药学上可接受的载体为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。肠溶衣片因为肠溶包衣而有抵抗胃酸的作用，并在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖衣片是压制片，其上涂了不同层的药学上可接受的物质。薄膜包衣片是压制片，其用聚合物或其它合适的包衣材料包覆。复压片是压制片，使用之前提及的药学上可接受的物质，通过一个以上的压制循环制造。着色剂也可用于上述剂型。矫味剂和甜味剂被用于压制片、糖衣片、复压片和可咀嚼片。矫味剂和甜味剂尤其可用于形成咀嚼片和锭剂。液体口服剂型包括水性溶液剂、乳剂、混悬剂、溶液剂和/或由非泡腾颗粒重构的混悬剂和由泡腾颗粒重构的泡腾剂。水性溶液剂包括例如酏剂和糖浆剂。乳剂是水包油型或油包水型。酏剂是清澈的甜味水醇制剂。在酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆剂是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可含有防腐剂。乳剂是两相系统，其中一种液体以小珠形式整个分散在另一种液体中。乳剂中使用的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。在将重构成液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在将重构成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。上述所有剂型中都使用着色剂和矫味剂。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、羟苯甲酯和羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和乙醇。在乳剂中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精。润湿剂包括单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准认可的水溶性FD和C染料，及其混合物。矫味剂包括从植物(例如水果)中萃取的天然香料和产生愉悦味觉的化合物的合成混合物。对于固体剂型，在例如碳酸丙烯、植物油或甘油三酸酯中的溶液剂或混悬剂可以被包封入明胶胶囊。这类溶液剂以及其制备和包封公开在美国专利号4,328,245、4,409,239和4,410,545中。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液剂，可以用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释，以便于测量给药。或者，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯)和其它这类载体中，并把这些溶液或混悬液包封入硬或软的明胶胶囊壳中，来制备液体或半固体口服制剂。其它有用的制剂包括但不限于下述制剂：其含有本文提供的化合物、二烷基化的单-或聚-亚烷基二醇(包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量)以及一种或多种抗氧化剂(例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯)。其它制剂包括但不限于包含药学上可接受的缩醛的含水醇溶液。在这些制剂中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何药学上可接受的水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛。在所有的实施方案中，为了改变或维持活性成分的溶出，可以按本领域技术人员已知的对片剂和胶囊剂进行包衣。因此，例如，可以用常规肠可消化的包衣对其进行包衣，所述包衣为例如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素。注射剂、溶液剂和乳剂本文还预期通常特征为皮下、肌内或静脉内注射的肠胃外给药。注射剂可以用常规形式制备成液体溶液剂或混悬剂、适合在注射前在液体中成为溶液剂或混悬剂的固体形式或乳剂。合适的赋形剂为例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，如果需要，则待给予的药物组合物也可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解性增强剂和其它这类作用剂，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯和环糊精。本发明还预期缓慢释放或缓释系统的植入，使得剂量维持恒定水平。简而言之，将本文提供的化合物分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质被外部聚合膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合膜在体液中不溶解。在释放速率控制步骤中，化合物通过外部聚合膜扩散。在这类肠胃外组合物中所包含的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质，以及化合物的活性和对象的需要。组合物的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。用于肠胃外给药的制剂包括注射即用型无菌溶液剂、使用前与溶剂混合的无菌无水可溶性产品例如冻干粉针剂，包括皮下注射片、即用型注射用无菌混悬剂、临用前易与溶媒混合的无菌无水不溶性产品和无菌乳剂。溶液剂可以是水溶液或非水溶液。如果静脉内给药，合适的载体包含生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和包含增稠剂和增溶剂的溶液，所述增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。在肠胃外制剂中使用的药学上可接受的载体，包括水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性溶媒的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸盐林格氏注射液。非水性肠胃外溶媒包括来自植物的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑细菌浓度或抑真菌浓度的抗微生物剂加入包装在多次剂量容器中的肠胃外制剂中，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯胺。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨糖醇酯80(80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。药物载体也包括用于水混溶性溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。调节药学活性化合物的浓度以使注射液提供有效量产生所需药理学作用。精确剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况，如本领域已知的。单位剂量的肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或含针注射器中。如本领域已知并且实践的，用于肠胃外给药的所有制剂都必须是无菌的。作为例证，含有活性化合物的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是一种有效的给药方式。另一个实施方案是无菌水性或油性溶液剂或混悬剂，其含有根据需要产生所需药理学作用的可注射活性物质。注射剂被设计成用于局部和全身给药。在某些实施方案中，治疗有效剂量被配制为含有对于要治疗的组织，浓度为至少约0.1％w/w直至约90％w/w或更多，或超过1％w/w的活性化合物。活性成分可以一次性给药，或者也可以被分成许多较小剂量，按时间间隔给药。要了解，精确剂量和治疗持续时间随接受治疗的组织而变化，并且可以使用已知的测试方案以实验为依据或者通过体内或体外测试数据外推确定。要注意，浓度和剂量值也可以随着接受治疗的个体的年龄而变化。要进一步了解，对于任何特定对象，具体剂量方案应当随时间推移根据个人需要和给予或监督制剂给药的人的专业判断来调节，而且，本文列出的浓度范围仅仅是示例性的，并无意限制所要求保护的制剂的范围或实施。可将所述化合物以微粉化形式或其它合适的形式悬浮或衍生化，以产生可溶性活性产品或产生前药。所得混合物的形式取决于多种因素，包括例如预期给药方式和化合物在所选载体或溶媒中的溶解性。有效浓度足以改善病症的症状，并且可以以实验为依据确定。冻干粉本文还关注冻干粉，其可以重构作为溶液剂、乳剂和其它混合物给药。它们也可以重构并配制成固体剂或凝胶剂。通过将本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物溶于合适的溶剂中制备无菌冻干粉。溶剂可含有赋形剂，其改进所述粉末或由粉末制备的重构溶液的稳定性或其它药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于葡萄糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合适的成分。溶剂也可含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员已知的pH值为接近中性的其它这类缓冲剂。随后无菌过滤溶液，接着在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供所需要的制剂。通常，将所得溶液分配到小瓶中冻干。每个小瓶将含有单一剂量(10-1000mg或100-500mg)或多次剂量的化合物。冻干粉可以在合适的条件(例如在约4℃到室温)下储存。用注射用水重构该冻干粉提供在肠胃外给药中使用的制剂。对于重构，向每毫升无菌水或其它合适的载体中加入约1-50mg、5-35mg或约9-30mg的冻干粉。精确数量取决于所选择的化合物。这个量可以实验为依据确定。局部给药局部混合物按用于局部和全身给药的描述制备。所得混合物可以是溶液剂、混悬剂、乳剂等，并且被制剂成乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或适于局部给药的任何其它制剂。化合物或其药学上可接受的衍生物可被配制为用于局部应用的气雾剂，例如通过吸入(参见例如美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了用于治疗炎性疾病特别是哮喘的类固醇的递送用气溶胶)。这些用于向呼吸道给药的制剂可以单独或与惰性载体(例如乳糖)组合，以气溶胶或溶液剂形式用于喷雾器，或者以微细粉末形式用于吹入。在这种情况下，制剂微粒的直径将小于50微米或小于10微米。化合物可被配制成用于区域或局部应用，例如用于向皮肤和粘膜(例如眼中)局部应用、以凝胶剂、乳膏剂和洗剂形式应用于眼或者用于脑池内或脊柱内应用。预期局部给药用于透皮递送，以及向眼或粘膜给药，或者用于吸入治疗。还可给予活性化合物单独或与其它药学上可接受的赋形剂组合的鼻用溶液剂。这些溶液剂，特别是设计用于眼科用途的那些，可以用合适的盐配制成pH约5-7的0.01％-10％等渗溶液。用于其它给药途径的组合物本文还预期其它给药途径，例如局部应用、透皮贴剂和直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型为用于全身效果的直肠栓剂、胶囊剂和片剂。本发明使用的直肠栓剂意指用于插入直肠的固体，其在体温下融化或变软，释放出一种或多种药理学或治疗活性成分。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是基质或溶媒和升高熔点的作用剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的合适混合物。可以使用多种基质的组合。升高栓剂熔点的作用剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压制方法或模制来制备。在某些实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3克。使用如用于配制口服给药的制剂相同的药学上可接受的物质，通过相同的方法制备用于直肠给药的片剂和胶囊剂。缓释组合物活性成分例如本文提供的化合物可以通过控制释放方式或本领域普通技术人员熟知的递送装置来给药。实例包括但不限于以下美国专利号描述的那些：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358和6,699,500，其每一个通过引用并入本文。这类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以不同的比例提供所需的释放特征。可以容易地选择本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文描述的那些，与本文提供的活性成分一起使用。因此，所提供的组合物包含适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片。所有控释的药物产品都具有共同目标：改进药物的治疗超过它们的非控释对应药物所能达到的疗效。理想地，最佳设计的控释制剂在医学治疗中使用的特征在于：应用最少量的药物，在最短的时间里治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少给药频率，并提高患者的顺应性。另外，控释制剂可以用于影响作用的起效时间或其它特征，例如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如不良作用)的发生。大多数控释制剂被设计为最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速产生所需治疗效果，并逐渐和持续释放其余量的药物，以在延长的时间段内保持治疗或预防效果的这种水平。为了在体内保持这种恒定的药物水平，药物必须从剂型中以将替代被代谢和从体内排泄的药物量的速率释放。活性成分的控释可以受各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。在某些实施方案中，可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药方式给予药物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwaldetal.,Surgery88:507(1980)；Saudeketal.,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料。在又一个实施方案中，可以将控释系统置于由本领域专业人员确定的对象的合适部位，即因此仅需要全身剂量的一小部分(参见例如Goodson,MedicalApplicationsofControlledRelease,vol.2,pp.115-138(1984))。其它控释系统在Langer的综述(Science249:1527-1533(1990))中有论述。可将活性成分分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，所述固体内部基质被外部聚合膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，所述外部聚合膜不溶于体液中。然后，在释放速率控制步骤中，活性成分扩散通过外部聚合膜。在这类肠胃外组合物中，活性成分的百分比高度取决于其具体性质和对象的需求。靶向制剂本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物也可以配制成靶向特定的组织、受体或待治疗对象的其它身体区域。许多这类靶向方法为本领域那些技术人员所熟知。本文预期所有这类靶向方法都可以用于本发明的组合物。有关靶向方法的非限制性实例，参见例如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。在一个实施方案中，脂质体混悬剂，包括组织靶向脂质体，例如肿瘤靶向脂质体，也可以适宜作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域那些技术人员已知的方法制备。例如，脂质体制剂可以按美国专利号4,522,811中描述的制备。简而言之，脂质体例如多层囊泡(MLV)可以通过在烧瓶内壁上干燥蛋磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(摩尔比7:3)而形成。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶液，并振摇烧瓶直到脂质膜分散。洗涤所得囊泡，去除未囊化的化合物，离心沉淀，然后再悬浮在PBS中。剂量和单位剂型在人类治疗学中，医生将决定剂量，他最适当地根据预防或治疗性治疗并根据受治疗对象的年龄、体重、疾病阶段和其它具体因素来考虑。通常，对于成人剂量为每日约1-约1000mg，或每日约5-约250mg，或每日约10-50mg。在某些实施方案中，对于每个成年人剂量为每日约5-约400mg或每日25至200mg。还预期每日约50-约500mg的剂量率。在某些实施方案中，可有效预防或治疗肝病或其一种或多种症状的化合物或组合物的量将随疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的给药途径而变化。频率和剂量也将依照每个对象的具体因素而变化，这取决于所给予的具体治疗(例如治疗剂或预防剂)；病症、疾病或病况的严重程度；给药途径以及对象的年龄、身体、体重、反应和既往病史。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线外推。组合物的示例性剂量包括以每千克对象或样本重量计毫克或微克量的胱天蛋白酶抑制剂(例如每千克约10微克至每千克约50毫克、每千克约100微克至每千克约25毫克或每千克约100微克至每千克约10毫克)。在某些实施方案中，给予对象的剂量介于0.20mg/kg至2.00mg/kg对象体重之间，或介于0.30mg/kg至1.50mg/kg对象体重之间。在某些实施方案中，针对于本文描述的病症的本文所述的和胱天蛋白酶抑制剂的推荐日剂量范围在每日约0.1mg-约1000mg的每一种和胱天蛋白酶抑制剂之内，以单一的一日一次剂量给予，或在一天期间以分开的剂量给予。在一个实施方案中，日剂量以等分剂量每日两次给予。具体地说，日剂量范围应当为每日约10mg-约200mg，更具体地说，介于每日约10mg-约150mg之间，或者更具体地说，介于每日约25-约100mg之间。在某些情况下，在本文公开的范围外使用活性成分的剂量可能是必要的，这对本领域普通技术人员而言将是显然的。此外，要注意，临床医师或治疗医生结合对象的反应应知道如何并且何时中断、调整或终止治疗。不同的治疗有效量可以应用于不同的疾病和病症，如本领域普通技术人员将容易地了解的。类似地，上述剂量和剂量频率方案还包括足以预防、管理、治疗或改善这类病症，但不足以引起或足以减少与本文所述化合物相关的副作用的量。另外，当给予对象多剂量的本文所述化合物时，并非所有的剂量都必需相同。例如，给予对象的剂量可以增加以提高化合物的预防或治疗效果，或者可以降低以减少具体对象正经历的一种或多种副作用。在一个实施方案中，所给予的预防、治疗、管理或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文所述化合物的剂量为0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg或15mg/kg或以上对象体重。在另一个实施方案中，所给予的预防、治疗、管理或改善对象的病症或其一种或多种症状的本文提供的化合物的剂量为以下单位剂量：0.1mg-200mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-25mg、0.1mg-20mg、0.1mg-15mg、0.1mg-10mg、0.1mg-7.5mg、0.1mg-5mg、0.1-2.5mg、0.25mg-20mg、0.25-15mg、0.25to12mg、0.25-10mg、0.25mg-7.5mg、0.25mg-5mg、0.5mg-2.5mg、1mg-20mg、1mg-15mg、1mg-12mg、1mg-10mg、1mg-7.5mg、1mg-5mg或1mg-2.5mg。在某些实施方案中，可以从本文提供的胱天蛋白酶抑制剂的一个或多个负荷剂量开始进行治疗或预防，接着是一个或多个维持剂量。在这类实施方案中，负荷剂量可以是例如每日约60-约400mg或每日约100-约200mg，持续一天至五周。负荷剂量后可以是一个或多个维持剂量。每个维持剂量可以独立地为每日约10mg-约200mg，更特别地，在每日约25mg和约150mg之间，更具体地讲，介于每日约25mg-约80mg之间，或介于每日约25mg-约50mg之间。维持剂量可以每日给予，而且可以作为单一剂量或分开剂量给予。在某些实施方案中，可以给予本文提供的胱天蛋白酶抑制剂的剂量，以在对象血液或血清中实现活性成分的稳态浓度。稳态浓度可以根据技术人员可获得的技术进行测量来测定，或者可以基于对象的物理特征例如身高、体重和年龄。在某些实施方案中，给予足量的本文提供的化合物，以在对象的血液或血清中获得以下稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。可以给予负荷剂量以获得以下稳态的血液或血清浓度：约1200-约8000ng/mL或约2000-约4000ng/mL，持续1-5天。可以给予维持剂量，以在对象的血液或血清中实现稳态浓度：约300-约4000ng/mL、约400-约1600ng/mL或约600-约1200ng/mL。在某些实施方案中，可以重复给予同样的化合物，并且可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月给予。在其它实施方案中，可以重复给予同样的预防或治疗剂，并且可以间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月给予。在某些方面，本文提供单位剂量，其包含化合物或其药学上可接受的衍生物，呈适于给药的形式。上文中详细描述了这类形式。在某些实施方案中，单位剂量包括1-1000mg、5-250mg或10-50mg的活性成分。在具体的实施方案中，所述单位剂量包括约1、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。这类单位剂量可以根据本领域技术人员熟悉的技术制备。制品可将化合物或药学上可接受的衍生物包装成制品，其装有包装材料、用于治疗、预防或改善MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物和标明所述化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗、预防或改善MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的一种或多种症状的标签。本文提供的制品包括包装材料。在包装药物产品中使用的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适合所选制剂及预期给药和治疗方式的任何包装材料。预期本文提供的化合物和组合物的各种制剂。试剂盒还提供用于治疗在MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的方法中的试剂盒。试剂盒可包括胱天蛋白酶抑制剂或其组合物和向医疗保健人员提供有关治疗或预防MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的用法的说明书。说明书可以印刷形式或以电子媒介例如CD或DVD的形式，或以可从其中获取这种说明的网址的形式提供。单位剂量的或其组合物、或胱天蛋白酶抑制剂或其组合物可以包括当给予对象时使得可以在对象中维持所述化合物或组合物的治疗或预防有效血浆水平至少1天的剂量。在一些实施方案中，可包括化合物或组合物，作为无菌水性药物组合物或干粉(例如冻干)组合物。评价化合物的活性化合物的生物活性可以通过本领域技术人员已知的方法证实。循环和组织中的多个结果度量可用于评价。这些中的一种是测量血液中肝酶ALT的水平。在患有多种肝病的患者血液中，常常观察到ALT水平升高。ALT测量是针对患者肝病程度的非常普遍且相关的临床实验室试验。第二种度量包括肝病程度的总体评价和组织学评价。组织学通常在晚期肝病患者中进行，以测量疾病的程度。其它重要度量包括MELD评分分量：胆红素、INR和肌酸酐。受过训练的观察者可通过检查为显微镜观察制备和评价的肝样品，对肝病的程度进行分级。在某些实施方案中，肝损伤可以严重到足以导致死亡。在某些实施方案中，如通过这些参数所测定的，本文所述化合物对诱导的肝损伤有保护作用。联合疗法在某些实施方案中，将本文提供的胱天蛋白酶抑制剂与已知治疗MELD评分或其分量升高、Child-Pugh评分或其分量升高和/或肝硬化的一种或多种药剂组合给予患者。在某些实施方案中，使用低于已用于或目前正用于治疗MELD评分或其分量升高、Child-Pugh评分或其分量升高和/或肝硬化组合疗法的剂量。对于批准用于临床用途的那些药剂，推荐剂量描述于例如Hardmanetal.,eds.,1996,Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisOfBasisOfTherapeutics9thEd,Mc-Graw-Hill,NewYork；Physician’sDeskReference(PDR)57thEd.,2003,MedicalEconomicsCo.,Inc.,Montvale,NJ，其通过引用以其整体并入本文。给予的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域那些技术人员已知的其它因素。要注意，剂量值也将随要缓解的病况的严重程度而变化。要进一步了解，对于任何特定对象，具体剂量方案和日程表将随时间推移，根据个人需要和给予或监督组合物给药的人员的专业判断来调节。在不同的实施方案中，给予本文提供的化合物间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔小于1小时、间隔为约1小时、间隔约1小时-约2小时、间隔约2小时-约3小时、间隔约3小时-约4小时、间隔约4小时-约5小时、间隔约5小时-约6小时、间隔约6小时-约7小时、间隔约7小时-约8小时、间隔约8小时-约9小时、间隔约9小时-约10小时、间隔约10小时-约11小时、间隔约11小时-约12小时、间隔约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时或间隔96小时至120小时。在一些实施方案中，在同一患者就诊期间给予两种或多种治疗。在某些实施方案中，本文提供的化合物和任选另一种药剂以这样的顺序且在这样的时间间隔内给予患者例如哺乳动物，例如人类，使得本文提供的化合物可与其它药剂一起作用，提供与如果以其它方式给药相比增加的益处。例如，可以同时或在不同的时间点以任何顺序序贯给予所述化合物；但是，如果不是同时给药，则应当在时间上足够接近地给药，以提供所需的治疗或预防效果。在一个实施方案中，本文提供的化合物和任选另一种药剂在重叠的时间内发挥它们的作用。可以任何合适的形式和任何合适的途径分别给予每种化合物。在其它实施方案中，在给予第一化合物之前、同时或之后给予本文提供的化合物。本文提供的胱天蛋白酶抑制剂化合物和任选一种或多种其它药剂可以累加或协同作用。在一个实施方案中，本文提供的胱天蛋白酶抑制剂化合物可以与另一种药剂累加或协同作用。在一个实施方案中，本文提供的化合物任选与另一种试剂在同一药物组合物中同时给药。在另一个实施方案中，本文提供的化合物任选与另一种试剂在不同的药物组合物中同时给药。在又一个实施方案中，在给予第三药剂之前或之后，给予本文提供的化合物与另一种药剂。还预期通过相同或不同的给药途径(例如口服和肠胃外)给予本文提供的化合物。在某些实施方案中，按照本文提供的方法与胱天蛋白酶抑制剂组合给予的其它药剂可包括目前用于治疗MELD评分或其分量升高或Child-Pugh评分或其分量升高的患者的产品及本领域技术人员了解的其类似物或衍生物。在某些实施方案中，按照本文提供的方法与胱天蛋白酶抑制剂组合给予的其它药剂可包括但不限于目前在临床前或临床开发中用于治疗MELD评分或其分量升高、Child-Pugh评分或其分量升高和/或肝硬化的任何化合物：呋塞米、螺内酯、乳果糖、利福昔明、Gilead的Simtuzumab(GS-6624)、Bayer和Onyx的索拉非尼、Norvartis的Serelaxin(RLX030)、噻吗洛尔、NCX-1000、特利加压素、NGM282、LUM001及本领域技术人员了解的其类似物或衍生物。本文提供的化合物也可以与抗生素、抗病毒化合物、抗真菌剂或用于治疗感染所给予的其它药物组合给药：利福昔明、新霉素、头孢噻肟、环丙沙星、诺氟沙星、乳果糖及本领域技术人员了解的其类似物或衍生物。要了解，前述详细描述和随附实例仅仅是示例性的，并不能被视为是对主题范围的限制。对公开的实施方案的各种改变和修正，对本领域技术人员而言将是显而易见的。这类改变和修正，包括但不限于与本文的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法相关的那些，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行。将本文引用的美国专利和出版物并入作为参考。6.实施例实施例1恩利卡生(Emricasan)(IDN-6556)按LintonS.etal.J.MedChem.2005；48:6779中的描述制备。部分A：2-[N-(2-叔丁基苯基氨基)]-2-氧代乙酸甲酯将2-叔丁基苯胺(57mL，54.5g，366mmol)、三乙胺(56mL，402mmol)和二氯甲烷(370mL)的溶液在氮气下冷却至0℃(冰浴)并搅拌。向加料漏斗装入2-氯-2-氧代乙酸甲酯(50g，408mmol)，然后在20分钟内滴加到搅拌溶液中，引起明显放热。在加入完成之后，搅拌所得悬浮液1小时。然后将悬浮液真空浓缩，接着收集在乙酸乙酯中，并用水分配。水层用乙酸乙酯洗涤两次，合并的有机层然后用5％硫酸氢钾水溶液萃取，接着用饱和氯化钠萃取，然后经硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得油状物干燥过夜，然后从3:1己烷/甲苯(两批)重结晶，得到呈白色结晶固体的标题化合物(60.43g，70％)。部分B：N-(2-叔丁基苯基氨基)草氨酸向2-[N-(2-叔丁基苯基氨基)]-2-氧代乙酸甲酯(59.8g，254mmol)的1,4-二噁烷(600mL)溶液中慢慢加入1N氢氧化锂(300mL，300mmol)。搅拌该溶液1小时。然后，滴加浓HCl(12M，25.0mL，300mmol)使溶液酸化，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有机萃取物接着用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(32.55g，58％)。部分C：[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基(Alaninyl)]天冬氨酸[β]-叔丁酯在室温、氮气下，向天冬氨酸b-叔丁酯(3.784g，20mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(10.6mL，40mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，用(N-苄氧基羰基)丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(6.406g，20mmol)处理所得澄清溶液。在室温下搅拌18小时之后，将混合物用水(20mL)处理，搅拌15分钟，然后在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水、5％硫酸氢钾和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发至干。然后，将残余物收集在乙醚中，并用饱和碳酸氢钠萃取。将水提取物用浓HCl酸化(pH2.0)，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水钠干燥。部分D：(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯部分D：(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-溴-4-氧代戊酸叔丁酯。在氮气、-10℃(NaCl/冰浴)下，滴加氯甲酸异丁酯(2.6g，2.47mL，19.04mmol)处理[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]天冬氨酸β-叔丁酯(5.0g，12.7mmol)和N-甲基吗啉(2.05g，2.23mL，20.3mmol)的四氢呋喃(65mL)溶液。在-10℃下搅拌20分钟之后，将混合物过滤(多孔玻璃)到预冷却的收集器(冰浴)中，用另外的四氢呋喃(约48mL)洗涤滤饼。在0℃、氮气下，合并的滤液用过量的重氮甲烷/乙醚溶液(由4.67g，31.73mmol的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍、34mL40％KOH/85ml乙醚制备)处理。在0℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌30分钟之后，再次将反应混合物冷却至0℃，并用在乙酸(34mL，204mmol)中的48％HBr/乙酸(34mL)处理。在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌30分钟之后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相接连用水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤；经无水硫酸钠干燥并蒸发至干，通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1:2)洗脱，得到呈白色泡沫状物的标题化合物(3.12g，52％)。部分E：(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在室温、氮气下，向(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.167g，0.355mmol)和2,3,5,6-四氟苯酚(0.071g，0.426mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氟化钾(0.082g，1.42mmol)。在室温下，搅拌4小时之后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。收集粗物质(0.144g)用于下一步而无需纯化。部分F：(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯在0℃、氮气下，向粗制的(3S)-3-[(N-苄氧基羰基)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.144g，0.26mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入硼氢化钠(0.040g，1.04mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，使混合物浓缩，将残余物在乙酸乙酯-半饱和氯化铵溶液(50％饱和氯化铵/50％水)之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发至干。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1:2)洗脱，得到呈白色泡沫状物的标题化合物(0.142g，78％)。部分G：(3S,4RS)-3-(丙氨酸基)氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯向(3S,4RS)-3-[(N-苄氧基羰基)缬氨酰基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.112g，0.201mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd-C(0.017g)，并在氢气氛(1气压，气球)下搅拌所得混合物2小时。将混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干，得到呈无色、粘性油状物的粗制标题化合物(0.066g，70％)，收集用于下一步而无需纯化。部分H：(3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯在0℃、氮气下，向N-(2-叔丁基苯基)草氨酸(0.041g，0.19mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入羟基苯并三唑水合物(0.030g，0.261mmol)，接着加入1-乙基-3-(3',3'-二甲基-1'-氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.050g，0.26mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，将混合物用(3S,4RS)-3-(丙氨酸基)氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.079g，0.19mmol)和N-甲基吗啉(NMM)(22mL，0.20mmol)处理。在室温下搅拌16小时之后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用水、5％硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到呈粘性油状物的粗制标题化合物(0.090g，77％)。部分I：(3S)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在室温、氮气下，向(3S,4RS)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酸基]氨基酸-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-羟基戊酸叔丁酯(0.0.092g，约0.15mmol)的二氯甲烷(6.5mL)溶液中加入碘苯二乙酸(0.188g，0.58mmol)，接着加入催化量的2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO，0.0046g，0.03mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物通过硅胶制备型薄层色谱法纯化(0.096g)，用乙酸乙酯-己烷(3:7)洗脱，得到呈无色玻璃状物的标题化合物(0.071g，77％)。部分J：(3S)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸在室温、氮气下，向(3S)-3-[N-(N'-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酸基]氨基-5-(2',3',5',6'-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯(0.071g，0.11mmol)和苯甲醚(0.05mL)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。在室温下，搅拌所得澄清溶液1小时，蒸发至干并用甲苯-二氯甲烷(1:1)洗涤纯化(chased)。通过硅胶制备型薄层色谱法纯化残余物(0.061g)，用甲醇-二氯甲烷(1:9)洗脱，得到呈无色玻璃状物的标题化合物(0.044g，69％)。实施例2肝硬化患者中人临床试验的结果鉴于不同的病因，如通过ChildPugh分级和11-18的基线MELD评分确定的轻度-中度肝损害，在26个美国场所和招募的86名肝硬化患者中进行了双盲安慰剂对照2期临床试验。对患者进行1:1随机分配以接受25mg恩利卡生(IDN-6556)或安慰剂每日口服两次为期3个月。终点包括cCK18自基线的变化和MELD和Child-Pugh评分中自基线的变化，这是与肝合成和排泄功能有关的实验室参数(例如血清白蛋白水平、国际标准化比值(INR)和总胆红素水)的综合评分。在招募并接受研究药物的86名对象中，肝硬化病因包括酒精(39％)、丙型肝炎病毒(29％)、非酒精性脂肪性肝炎或NASH(23％)和其它原因(9％)。基线MELD评分在78％的招募的对象中≤14，在22％招募的对象中≥15。基线Child-Pugh状态在43％对象中为A，在56％对象为B。整个患者群结果在患者中，恩利卡生治疗显示在基线末期肝病模型(MELD)评分和疾病病因中，当调整治疗组和安慰剂组间的差异时，在整个患者群中胱天蛋白酶裂解细胞角蛋白18(cCK18)相对于安慰剂(p＝0.04)显著降低。cCK18是胱天蛋白酶驱动性细胞死亡的机制特异性生物标志物。其它基于机制的生物标志物(胱天蛋白酶3/7，flCK18)显示积极变化，正如肝损害的普通指标(ALT，AST)的情况。肝功能的两个关键的临床相关度量，MELD评分和Child-Pugh-Turcotte(Child-Pugh)评分以及其它关键的肝功能参数在3个月治疗之后在整个患者群显示相对于安慰剂的有利趋势。整体趋势受在基线MELD评分≥15(已证实的将患者列入肝移植名单的先决条件)、高度医疗需要的患者亚群中MELD和Child-Pugh评分的统计显著性改善的驱动。另外的分析显示在该亚群中在3个月治疗之后治疗效果极明显。相对于用安慰剂治疗的10名患者中的2人，用恩利卡生治疗的6人达到MELD评分至少2分降低。相对于接受安慰剂的10名患者中的1人，接受恩利卡生的9名患者中有4人达到MELD评分降低至14以下。相对于接受安慰剂10人中的2人，接受恩利卡生的9名患者中有4人ChildPugh评分降低至少一分。接受安慰剂的10名患者中有4人的Child-Pugh评分至少增加一分，而接受恩利卡生的9名患者中的Child-Pugh评分无一人增加。上述实施方案仅仅是示例性的，本领域技术人员应当认识到或将仅利用常规实验就能确定特定化合物、材料和方法的许多等同物。所有这类等同物都被视为在所要求保护的主题的范围之内，并且被随附权利要求书所涵盖。当前第1页1 2 3