吡唑类新型顶体酶抑制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。具体的，本发明涉及一类如式Ⅰ所示的新型的顶体酶抑制剂，其中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述顶体酶抑制剂的制备方法及其在制备男性抗生育药物中的应用。
【专利说明】吡唑类新型顶体酶抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及涉及医药【技术领域】，特别涉及一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法 及其在制备男性抗生育药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 现代避孕技术被认为是20世纪最伟大的发明之一，现今医学的发展虽然为全球 育龄期夫妇提供了多种有效的避孕方法（包括各种口服制剂和宫内节育器等），但是这些 方法有许多潜在的副作用。因此随着世界人口的不断增加，人们迫切需要新的安全、有效、 经济、可逆、可适用的抗生育方法。目前抗生育药物的研究主要包括以下四个方面：①紧急 避孕药物；②长效避孕药物；③具有抗生育和抗感染双重作用的药物；④男性避孕药物。
[0003] 男性抗生育药物的研究主要包括激素类、非激素类、疫苗和新靶点药物。随着生 命科学技术的发展，人类对精子参与生育过程的各个阶段有了深入的研究，精子的发生、 成熟、精卵结合的各个阶段都发现了参与生育过程的关键物质，主要包括Sertoli细胞、 CatSper蛋白、参与顶体反应的顶体酶等。
[0004] 其中顶体酶是顶体反应后精子顶体释放的关键酶之一，不但能间接影响精子活 力，促进精子运动，还能水解透明带，便于精卵结合受孕。顶体酶在受精过程中起到分散顶 体基质以及作为次级配体维持精子结合在卵透明带上进行顶体反应的作用，因而抑制顶体 酶可以达到避孕的目的。人精子顶体酶是目前公认的男性抗生育药物新作用靶点之一。
[0005] 现有的顶体酶抑制剂包括N-甲苯磺酰-L-赖氨酸-氯甲基酮（TLCK) [Mikrosk Anat Forsch. 1989, 103(1) :8_13]、苯甲脉和对氛基苯甲脉[Biochumica et Biophysica Acta, 1977, 480:461-468]、取代胍基苯甲酸苯酚酯类[J. Med. Chem. 1986, 29 (4) : 514-519]、 异噁唑甲醛类[Hum. R印ord. 2005, 20(8) :2301-2308]等，从现有的男性抗生育药物的研究 来看，小分子化合物抑制剂的发现大多是随机的，部分化合物存在毒性大、药效低、或结构 不稳定易分解等缺陷，因此迫切的需要开发出新型的低毒、高效、可逆的男性抗生育药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一类新型的顶体酶抑制剂、其制备方法及其在制备男性抗生 育药物中的应用。
[0007] 在本发明的第一方面，发明人在男性抗生育药物研究的过程中，发现了一类如式 (I)所示的化合物，或其药学上可接受的的有机或无机盐：
[0008]
[0009] 式中：
【权利要求】
1. 一种式（I)所示的化合物，或其药学上可接受的有机或无机盐：
式中： X为NH或0 ; &，R2, R3, R4和R5分别独立的选自氢肩素，氰基，(V6烷基，k烷氧基肩代k烷基， NR6R7，羟基或COOCh烷基； 或者&和R2连接在一起形成六元环； 或者R2和R3连接在一起形成六元环； R6和R7分别独立的选自氢，心_6烷基或苯基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述六元环是苯环或1，4-二恶烷。
3. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，&，R2, R3, R4和R5分别独立的选自氢，卤 素，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，三氟甲 基，NR 6R7，轻基或COOCk烧基； 或者Ri和R2连接在一起形成六元环； 或者R2和R3连接在一起形成六元环； R6和R7分别独立的选自氢，Cm烷基或苯基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于X和札_5基团作如下搭配：
5. -种药物组合物，其特征在于，它含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及权利要求 1所述的化合物、或其药学上可接受的无机或有机盐。
6. -种如权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的无机或有机盐在制备男性 抗生育药物中的应用。
7. -种制备式（I )所示化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤： (1) 1-(4-硝基苯基）乙酮和草酸二乙酯缩合生成2-羟基-4-(4-硝基苯基）-4-氧 代-2-丁烯酸乙酯（a); (2) 2-羟基-4-(4-硝基苯基）-4-氧代-2- 丁烯酸乙酯（a)与盐酸羟胺发生关环反应 生成5-(4-硝基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯（b); (3) 5- (4-硝基苯基）-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（b)经还原生成5- (4-氨基苯基）-1H-吡 唑-3-甲酸乙酯（c); (4) 5-(4-氨基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯（c)与单氰胺反应生成5-(4-胍基苯 基）-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d); (5) 5-(4-胍基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸乙酯盐酸盐（d)经水解生成5-(4-胍基苯 基）-1Η-吡唑-3-甲酸盐酸盐（e); (6) 5-(4-胍基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸盐酸盐（e)与各种取代的氨基化合物或羟基 化合物反应生成相应的5- (4-胍基苯基）-1H-吡唑
-3-甲酸衍生物盐酸盐（f); (7) 将5-(4-胍基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸衍生物盐酸盐（f)中和得到5-(4-胍基苯 基）-1H-吡唑-3-甲酸衍生物； (8) 按照常规方法将5-(4-胍基苯基）-1Η-吡唑-3-甲酸衍生物制备为其他药学上可 接受的盐的形式。
【文档编号】A61K31/4155GK104119275SQ201310148061
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2013年4月25日 优先权日:2013年4月25日
【发明者】吕加国, 赵军涛, 苏定冯, 朱驹, 周有骏, 刘建国, 盛春泉, 吕狄亚, 陈倩倩, 田巍, 郑灿辉, 宋云龙, 章玲, 李唯, 陈莎娜 申请人:中国人民解放军第二军医大学