作为因子xia抑制剂的环状p1连接体的制作方法
【专利摘要】本发明提供式(Ia)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子Xia抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。
【专利说明】作为因子XIA抑制剂的环状P1连接体
【技术领域】
[0001]本发明总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症的方法。
【背景技术】
[0002]尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin) (COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel) (PLAVIX?)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VI1、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟,且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。
[0003]一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII (FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF = FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和 XI 反馈活化而传播。(Gailani, D.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.,
27:2507-2513 (2007)。)所引起`的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架,且活化作为凝血关键细胞组分的血小板(Hoffman，Μ.，Blood Reviews, 17:S1_S5 (2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。
【发明内容】
[0004]本发明提供新颖的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
[0005]本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
[0006]本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
[0007]本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
[0008]本发明化合物可用于治疗。
[0009]本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
[0010]本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。[0011]本发明的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。
【具体实施方式】
[0012]1.本发明化合物
一方面，本发明尤其提供式(Ia)化合物:
【权利要求】
1.式(Ia)化合物:
2.权利要求1的化合物，具有式(IIa):
3.权利要求2的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物，其中: G1选自
4.权利要求2的化合物，其中: 环A选自苯基、咪唑、批啶、哒嗪、嘧啶、吡啶酮和哒嗪酮。
5.权利要求4的化合物，具有式(IIIa):
6.权利要求5的化合物，具有式(IVa):
7.权利要求2的化合物，具有式(Va):
8.权利要求2的化合物，其中:
9.药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
10.治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，所述方法包括向需要其的患者给予治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心腔或外周循环中的血栓栓塞病症。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。
13.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗。
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗血栓栓塞病症的药物中的用途。
【文档编号】C07D471/06GK103702999SQ201280037801
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2012年8月6日 优先权日:2011年8月5日
【发明者】P.Y.S.林, C.G.克拉克, J.R.科尔特, W.R.尤因, P.J.吉利根, Y.雍, W.杨, L.M.史密斯二世, Y.王 申请人:百时美施贵宝公司