作为ptp-1b抑制剂前体的稠合的芳族膦酸酯衍生物的制作方法
【专利摘要】结构式I的稠合芳族膦酸酯为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的抑制剂前体。本发明的化合物因此可用于治疗哺乳动物的对抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B有响应的病症、病况或疾病，包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂质病症、肥胖症、代谢综合征和癌症。
【专利说明】作为PTP-1B抑制剂前体的稠合的芳族滕酸酯衍生物
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年4月16日提交的美国临时专利申请61/624, 572的优先权，该申请 的说明书通过引用以其全文结合到本文中。 发明领域
[0002] 本发明涉及稠合的芳族膦酸酯、其合成，及其作为蛋白酪氨酸磷酸酶-IB (PTP-IB)的抑制剂前体的用途。本发明的化合物为PTP-IB的抑制剂前体，因而可用于治疗 PTP-IB-介导的疾病，例如2型糖尿病、肥胖症和癌症。
[0003] 发明背景 蛋白酪氨酸磷酸酶为使参与多种调控过程的底物去磷酸化的跨膜或分子内酶的大家 族（Fischer etal·，1991，Science 253:401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-IB (PTP-IB)为 大量存在于各种人体组织中的约50 kD细胞内蛋白（Charbonneau et al.，1989，/7TOC. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256 ；Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15) 〇
[0004] 许多蛋白是PTP-IB的底物。一种重要的底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体的 结合导致受体的自磷酸化，尤其是对激酶催化域中的酪氨酸1146、1150,和1151 (White & Kahn，1994, J? ae?· 269:1-4)。这引起胰岛素受体酪氨酸激酶的激活，使得各种 胰岛素受体底物（IRS)蛋白磷酸化，所述蛋白使胰岛素信号传导事件进一步向下游传播， 以介导胰岛素的各种生物学效应。
[0005] Kennedy et al.，1999，5bi<9/?c<9 283: 1544-1548 显不蛋白酪氨酸憐酸酶 PTP-IB是胰岛素信号传导途径的负调节剂，提示这种酶的抑制剂可有益于治疗2型糖尿 病。缺失PTP-IB的小鼠对糖尿病和肥胖症二者有抗性。
[0006] 通过在2型糖尿病的动物模型中使用对PTP-IB有特异性的反义寡核苷酸，提供了 使用PTP-IB抑制剂以治疗2型糖尿病和相关疾病的进一步支持。在动物模型中用反义寡核 苷酸抑制PTP-IB导致血糖和胰岛素水平的正常化。Zinker et al.，2002，乂 Acad. Sci. USA, 99: 11357〇
[0007] 因此预期抑制PTP-IB的化合物具有在有需要的患者中治疗和/或控制2型糖尿 病和改进葡萄糖耐受性的效用。也预期PTP-IB的抑制剂可用于在前驱糖尿病患者中延缓 糖尿病的发生并防止前驱糖尿病患者发展成糖尿病。PTP-IB抑制剂也可具有治疗肥胖症和 血脂障碍的效用。因此存在对新的抑制PTP-IB的化合物的需求。
[0008] 在几种癌症细胞系，包括慢性骨髓性白血病（CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中 已观察到升高水平的PTP-1B，提示PTP-IB在控制这些和其它癌症细胞中的激酶活性的调 节作用。参见例如，Liu, etal·，/ 沿〇乂 泛6?·，1996，271: 31290-31295 ;Kennethet al. , Mol Cell Biol, 1998, 18: 2965-2975 ；Weiner et al. , J Natl. Cancer Inst., 1996，86: 372-378。因此抑制PTP-IB活性可构成用于治疗或预防这些和其它癌症的重要 靶标。PTP-IB抑制剂因此可用于治疗或预防癌症和用于在癌症一旦发生时减慢其进展。
[0009] 通过免疫组织化学在各种人类癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、鳞状细胞 癌和前列腺癌中也已检测到升高水平的PTP-IB并且这种过表达与不良预后相关。参见例 如，Zhai et aL, Career Tfes. 1993，53: 2272-2278 ;Weiner et al·，/Tfei乂 Caflcer Inst. ；ffiener, et al. , Am. J. Obstet. Gynecol., 1994, 170: 1177-1183 ；Zhu et al. , Cancer Res. 2007, 67 ；10129-10137 ；ffang et al. , Med Oncol. 2011 Mar 27. [Epub ahead of print ；D0I: 10.1007/sl2032-011-9911-2] ；Nanney et al. , J. Cutan. Pathol., 1997, 24: 521-532 ；ffu et al. , Prostate, 2006, 66: 1125-1135 ；Lessard et aL, Career Tfes,. 2012 Jan 26. [Epub ahead of print]。PTP-1B 在人类癌症中的 过表达及其与肿瘤分期的相关性提示PTP-IB抑制剂可用于预防这些人类癌症的进展。
[0010] Julien et al, , 2007, 39: 338-346,显示缺乏一个或两个拷贝的 PTP-IB基因的NDL2小鼠比具有正常拷贝数的基因的那些小鼠在显著更长的时间段内没有 肿瘤。而且，用PTP-IB抑制剂处理的NDL2小鼠在哺乳动物肿瘤的形成中也显示出显著的 延迟。
[0011] 此外，Balavenkatraman et. al.，#〇/ Caflcer Tfes.，2011，9:1377-1384，证实 PTP-IB活性促成人类乳腺癌的发生，这提示抑制PTPlB在乳腺瘤预防中可为有效的。
[0012] 已公认前药可用作改进药物分子的物理化学和药代动力学特性的手段，以 改进其口服生物利用度。然后前药部分经体内代谢过程、酶促过程和/或化学过 程裂解，以生成活性部分。标准的前药由连接于药物上的官能团的基团组成[例 如-0H、-SH、-C00H、-NH 2、_0P(0) (OH)2和-P(O) (OH)2]，这些基团在体内从其官能团上裂解。 常规用于形成前药的基团包括，但不限于，羧酸酯，其中所述基团是烷基、芳基、酰氧基烷基 或烧氧基撰氧基烧基；轻基、硫醇和胺的醜基衍生物，其中醜基是烧基撰基、烧氧基撰基、氣 基撰基、憐酸醋或硫酸醋。对本发明特别的是屏蔽勝酸的基团，例如烧基、芳基、醜氧基烧基 和烷氧基羰氧基烷基。经由氧原子或者氮原子连接于磷原子的基团可用作生物活性膦酸的 前药。因为膦酸含有可用前药基团修饰的两个官能团，因此可能具有一个或者两个通过氧 原子连接于磷原子的基团。当连接两个基团时，这两个基团可以是相同的，可以是两个独立 的基团或可以连接在一起以形成本身为前药的环。在某些情况下，可需要多重酶促、代谢或 化学转化以将给予的前药转化为生物活性药物。在这个分步过程中生成的任何稳定的中间 体也包括在本发明中。
[0013] 生物活性化合物的前药形式可具有多种效用，例如，改进口服生物利用度并因此 允许给予更少量的药物；通过掩盖或消除苦味或胃肠道刺激性而提高适口性；改变溶解性 以便能够静脉内使用；提供生物活性化合物的延长或持续的释放或递送；改进配制的容 易性；或提供生物活性化合物的位点特异性递送。通常使用的前药描述于（i) Ettmayer et al, J 2004，47: 2393; (ii) Silverman,药物设计和药物作用的有机 化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action), Academic Press, 1992，Chapter 8: "前药和药物递送系统（Prodrugs and Drug Delivery Systems) : pg 352-401 ;(iii) Rautio et al, Tfeiare TfeK 价叹 iT/sc. 2008，7: 255 中。勝酸的前药 的另外实例描述于（i) Dang et al, J ifet/· 2008，51: 4331; (ii) Boutselis et al, J. Med. Chem. 2007, 50: 856；(iii) Farquhar et al, J. Med. Chem. 1994, 37: 3902 ； (iv) Lee et al, Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49: 1898 ； (v) Ballatore et al, Bioorg. Med. Chem Lett. 2001, 11: 1053 ； (vi) Dang et al, J. Diabetes Met. 2010, I: 105 ； (vii) Krise and Stella, Advanced Drug Deliv. Rev. 1996, 19: 287 中。
[0014] 发明概述 本发明涉及结构式I的化合物：
【权利要求】
1. 一种结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中 X是CH或N; R1选自（a)任选地被1-3个卤素、-0H、任选地被1-3个卤素取代的-OCh烷基、-SC^Ch烷基和-CN取代的(V3烷基，（b) -CHO,（c)任选地被1-3个卤素取代的-(C^C^烷基，（d) -CN，（e)任选地被 1-3 个卤素取代的-(CzC^OC^ 烷基，（f) _(C=0)NHR6,（g) -CH=CH-芳 基，（h) -CH2CH2-芳基，⑴芳基，（j)杂芳基，（k)-C=C-芳基，和（1) -CH2-芳基，其 中-CH2-基团任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自齒素和任选地被1-3个 卤素取代的(V2烷基和其中芳基和杂芳基在所有的情况下任选地被1-3个取代基取代，所 述取代基独立地选自（i)卤素，（ii)任选地被1-3个卤素取代的-(CzC^OC^烷基，（iii) -COOH，（iv)任选地被1-3个卤素取代的(V3烷基，（v)任选地被1-3个卤素取代的-0(V3 烷基，（vi) -SOxMe，（vii) -CN，和（viii) -S02NH2; R2 选自H、卤素、-CH3、-CF3、-〇CH3 和-〇CF3 ; R3选自H、卤素和-OH; R4和R5各自独立地选自： (a) 氢； (b) 芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个卤素、Ci_3烷基或Ci_3卤代烷基 取代；和 (c) 被1-2个独立地选自以下的取代基取代的-(CRT^fa) _(C=0)0R7，（ii) _(C=0)NHR7，（iii) _(C=0)N(R7)2，（iv) _(C=0)NH2，（v) -OR7，（vi) -0(C=0)R7，（vii) -0(C=0)0R7，（viii) -0(C=0)NHR7，（ix) -0(C=0)N(R7)2，（x) -0(C=0)NH2，（xi) -S02NH2， (xii) -SOxCH3，（viii) -S(C=0)R7和（ix)芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3 个卤素、_^-50!￡〇1 3、-502順2、(：1_3烷基、(： 1_3卤代烷基、-0(：1_3烷基，或-0(：1_ 3卤代烷基取代； 或R4和R5与它们连接的磷原子和两个氧原子一起，形成5-至7-元环，所述环任选地被 1-3个独立地选自以下的取代基取代：⑴卤素，（ii) -(C^OCg烷基，（iii) _(C=0)0H， (iv)任选地被羟基或1-3个卤素取代的Ci_3烷基，（v)任选地被1-3个卤素取代的-OCu 烷基，（vi) -0H，和（vii)芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个卤素、(V3烷基 或(^_3齒代烧基取代； 前提是R4和R5不可二者均为氢； R6选自H、任选地被1-3个卤素取代的Ci_3烷基、苯基或-CH2-苯基，其中苯基任选地被 1-3个独立地选自以下的取代基取代：（i)卤素，（ii)任选地被1-3个卤素取代的_(C=0) Ok烷基、（iii) -COOH，（iv)任选地被1-3个卤素取代的Ci_3烷基，和（v)任选地被1-3 个卤素取代的-〇(^_3烷基； R7选自任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的Cm烷基：（i)卤素，（ii)羟 基，（iii) -0(V3烷基，（iv)芳基，和（v)杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个卤素、 (V3 烷基、Q_3 卤代烷基、-CN、-SOxCH3、-S02NH2、-COOH和-0C卜3 烷基取代； Ra和Rb各自独立地为氢或任选地被羟基或1-5个氟取代的(V4烷基；和 各x独立地为0-2的整数。
2.结构式la的权利要求1的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： R1选自（a)任选地被1-3个卤素或-CN取代的Ci_3烷基，（b) -CHO,（c)任选地被1-3 个卤素取代的-(CWC^烷基，（d) -CN，（e) -(C=0)NHR6，（f) -CH=CH-芳基，（g)芳基，（h) 杂芳基，（i)-C=C-芳基，和（j) -CH2-芳基，其中-CH2-基团任选地被1-2个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素和任选地被1-3个卤素取代的(V2烷基和其中芳基和杂芳基在 所有的情况下任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：（i)齒素，（ii)任选 地被1-3个卤素取代的-(CzC^OCh烷基，（iii) -COOH，（iv)任选地被1-3个卤素取代的 (V3烷基，（v)任选地被1-3个卤素取代的-0(^_3烷基，（vi) -SOxMe，（vii) -CN，和（viii) -S02NH2 ； R4和R5各自独立地选自： (a) 氢； (b) 芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个卤素、Ci_3烷基，或(V3卤代烷基 取代；和 (c) 被1-2个独立地选自以下的取代基取代的-(CRaRb) : (i) -(C=0)0R7, (ii) -(C=0)NHR7, (iii) -(C=0)N(R7)2, (iv) -(C=0)NH2, (v) -OR7, (vi) -0(C=0)R7, (vii) -0(C=0)0R7, (viii) -〇(C=0)NHR7, (ix) -〇(C=0)N(R7)2, (x) -〇(C=0)NH2, (xi) -S02NH2,（xii) -S0XCH3,（viii) -S(C=0)R7,和（xiii)芳基或杂芳基，其中芳基和杂 芳基任选地被1 -3个卤素、-CN、-S0XCH3、-S02NH2、(：卜3烷基、(：卜3卤代烷基、-0(V3烷基或-0(V3 齒代烧基取代； 或R4和R5与它们连接的磷原子和两个氧原子一起，形成5-至7-元环，所述环任选地被 1-3个独立地选自以下的取代基取代：⑴卤素，（ii) -(C^OCm烷基，（iii) _(C=0)0H， (iv)任选地被羟基或1-3个卤素取代的Ci_3烷基，（v)任选地被1-3个卤素取代的-0(V3 烷基、（vi) -OH，和（vii)芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个卤素、(V3烷基 或Ci_3齒代烧基取代； 前提是R4和R5不可二者均为氢； R6选自H、任选地被1-3个卤素取代的Ci_3烷基、苯基或-CH2-苯基，其中苯基任选地被 1-3个独立地选自以下的取代基取代：（i)卤素，（ii)任选地被1-3个卤素取代的_(C=0) 〇(V3烷基、（iii) -COOH，（iv)任选地被1-3个卤素取代的(V3烷基，和（v)任选地被1-3 个卤素取代的-oc^烷基； R7选自任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的Cm烷基：（i)卤素，（ii) -Ok烷基，（iii)芳基，和（iv)杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1-3个齒素、k烷 基、Q_3 卤代烷基、-CN、-S0XCH3、-S02NH2、-C00H和-0(V3 烷基取代； Ra和Rb各自独立地为氢或任选地被羟基或1-5个氟取代的(V4烷基；和 各x独立地为0-2的整数。
3. 权利要求1的化合物，其中X是CH出1是-CN或被-CN取代的Ci_3烷基；R2是氢；和 R3是齒素。
4. 权利要求3的化合物，其中R1是-CN或-CH2CN。
5. 权利要求4的化合物，其中R1是-CH2CN和R3是溴。
6. 权利要求1的化合物，其中R4和R5各自独立地选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳 基任选地被1-3个卤素、Q_3烷基或Ci_3卤代烷基取代。
7. 权利要求6的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
8. 权利要求1的化合物，其中R4是氢和R5是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地 被1-3个卤素、Ci_3烷基或(V3卤代烷基取代。
9. 权利要求8的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
10. 权利要求1的化合物，其中R4和R5各自独立地为被一个独立地选自以下的取代 基取代的-(CrRb)^:。）-0(C=0)R7,（ii) 0(C=0)0R7,（iii) -0(C=0)NHR7,（iv) -0(C=0) N(R7)2,（v) -0(C=0)NH2，和（vi) -S(C=0)R7,其中R7、RlPRb 如在权利要求 1 中所定义。
11. 权利要求10的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
12. 权利要求1的化合物，其中R4是氢和R5是被一个独立地选自以下的取代基取代 的-(CRaRbh_2:(i) -0(C=0)R7，（ii) -0(C=0)0R7，（iii) -0(C=0)NHR7，（iv) -0(C=0)N(R7)2， (v) -0(C=0)NH2，和（vi) -S(C=0)R7,其中R7、RlPRb如在权利要求1中所定义。
13. 权利要求12的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
14. 权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们连接的磷原子和两个氧原子一起，形 成6-元环，所述环任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：（i)齒素，（ii) _(C=0) 〇(V3烷基，（iii) _(C=0)0H，（iv)任选地被羟基或1-3个卤素取代的(V3烷基，（v)任选 地被1-3个卤素取代的-OCh烷基、（vi) -0H，和（vii)芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基 任选地被1-3个卤素、Ci_3烷基，或(V3卤代烷基取代。
15. 权利要求14的化合物，其中X是CH，R1是-CN或-CH2CN，和R3是溴。
16. 权利要求1的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
17. -种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的权利要求1的化合物。
18. 权利要求1的化合物在有需要的哺乳动物中治疗2型糖尿病、胰岛素抵抗、脂质病 症、肥胖症、代谢综合征和癌症中的用途。
19. 权利要求1的化合物在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗2型糖尿病、胰岛素 抵抗、脂质病症、肥胖症、代谢综合征和癌症的药物中的用途。
【文档编号】C07F9/6571GK104411710SQ201380020092
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年4月16日 优先权日:2012年4月16日
【发明者】M.泰里恩, Y.勒布朗, 韩永新 申请人:卡内克制药公司