一种细菌群体感应抑制剂及其抗菌应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于微生物领域，涉及一种来源广泛的化合物法卡林二醇作为细菌群体感 应抑制剂的抗菌应用。
【背景技术】
[0002] 细菌的耐药性是世界性的难题。目前的抗菌剂的目的是杀死细菌或抑制细菌生 长，在这种巨大的选择压力下，产生了耐药细菌的大量繁殖。因此，传统的抗生素不可能解 决耐药性问题。
[0003] 目前抗菌的另一种策略是抗毒力（anti-virulence)策略，即不以杀死或者抑制细 菌的生长为目的和靶点，在不抑制细菌生长的情况下，直接抑制细菌毒力因子的表达，将细 菌锁定在无毒力或者低毒力状态，丧失或者降低对于宿主的伤害能力。另一方面，由于不抑 制细菌的生长，不易使细菌产生耐药性。细菌的毒力很大程度由细菌的信号系统一一细菌 群体感应来调控，抑制细菌群体感应，能降低细菌的毒力，减少细菌对于宿主细胞的伤害， 并且不易产生耐药性。这种群体感应抑制剂可以单独使用，也可以作为抗生素的辅助治疗 剂达到防治细菌感染的目的。
[0004] 具有群体感应（Quorum Sensing，QS)调节系统的细菌可以合成并释放一种被称为 自诱导物（Auto InduCer，AI)的信号分子。随着细菌密度的增大及信号分子的浓度积累到 达一定阈值，信号分子与胞浆受体蛋白结合形成活性调控复合物，调控细菌相关基因的表 达，从而使细菌形成一种群体行为。临床病原菌中细菌群体感应调控蛋白同系物及自诱导 物的发现使细菌群体感应现象受到了广泛的重视。
[0005] 细菌信号分子主要分为四类：第一类是革兰氏阴性菌的由AHL介导的QS系统，其 信号分子为酰化高丝氨酸内醋（N-aeylhomoserine lactones, AHLs);第二类是革兰氏阳 性菌的由自诱导肽（Autoinducing Peptide, AIP)介导的QS系统，其信号分子为氨基酸或 短肽；第三类是革兰氏阴性菌和阳性菌中都存在的一类信号系统，其信号分子为呋喃硼酸 二酯（AI-2);第四类是细菌可利用宿主的跨界信号分子(如去甲肾上腺素和肾上腺素)。
[0006] 铜绿假单胞菌（Aewi/offlmas aeiiiflosa)是一种常见的机会致病菌，其群体感应 系统包括基于AHL信号分子的系统和系统外，还包括以2-庚基-3-羟基-4-喹诺 酮（PQS)为信号分子的假单胞喹诺酮信号系统（Nature, 2000，406: 959-964)。铜绿假单 胞菌多种致病毒力均受到群体感应调控。紫色杆菌（CAroffioAacieri?? 群体感 应信号分子属于高丝氨酸内酯类，其可以调控次生代谢产物紫色菌素等毒力因子的合成， 因此，对细菌的感染能力具有重要的调控作用。其他动植物病原如弧菌、农杆菌都具有群体 感应系统。
[0007] 目前发现细菌群体感应调控病原菌的胞外蛋白酶(如弹性蛋白酶)、毒素(如绿脓 菌素)、鼠李糖脂等多种致病因子的表达，并调控造成细菌耐药的生物被膜（biofilm)形成 有关，并能调控病原菌的运动行为能力。通过抑制细菌的群体感应，也抑制这些细菌群体感 应系统调控的毒力，降低细菌对于宿主的危害，达到预治或辅助抗生素治疗细菌感染的目 的。因此细菌群体感应抑制剂是在防治细菌感染方面有广阔的应用前景。
[0008] 法卡林二醇（falcarindiol)是一种在伞形科和五加科植物中广泛存在的聚炔化 合物，目前已经在羌活、当归、白芷、海茴香及胡萝卜等中分离得到，并可人工合成，已经商 品化。法卡林二醇的安全性较高，具有抗癌、抗炎、镇痛、抑制黑色素瘤生长、抗真菌、抗细菌 的作用，但是对于这些活性的检测都不涉及到动物实验。
[0009] 法卡林二醇对于革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌具有抑菌作用，法卡林二醇对于革 兰氏阴性细菌分支杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌等具有微弱的抑菌作用，但是由于法卡林 二醇的最小抑菌浓度相对于目前传统的抗生素太低，因此没有作为抗菌剂的研宄。
[0010] 我们首次发现在不抑制细菌生长的浓度下，法卡林二醇可以抑制细菌群体感应， 也有别于抑菌浓度(使用终浓度大于最小抑菌浓度MIC)的法卡林二醇的抑制细菌生长的抗 菌应用，是一种新的抗菌应用。
【发明内容】
[0011] 本发明所提供小分子化合物法卡林二醇（Falcarindiol，式I)的一种新活性和新 用途。，在不抑制细菌生长的浓度下(亚抑菌浓度)，对具有N-酰基高丝氨酸内酯类信号分 子，或者喹诺酮类信号分子，或者呋喃酰硼酸二酯类信号分子的细菌群体感应系统具有显 著抑制，并且可抑制细菌群体感应调控的毒力因子的表达，降低细菌的毒力，用于防治具有 群体感应系统的细菌感染。
[0012]
【主权项】
1. 一种小分子化合物法卡林二醇（Falcarindiol)可W作为具有N-酷基高丝氨酸内醋 类信号分子，或者嗟诺酬类信号分子，或者快喃酷棚酸二醋类信号分子的细菌群体感应系 统的抑制剂，制备防治具有相应细菌群体感应系统的病原菌或有害菌的抗菌剂的应用；其 特征在于分子式为Cn&A，结构式为：
其中1-17为碳原子编号。
2. 根据权利要求1中所述的应用，其特征在于；所述的法卡林二醇可W是天然提取物 或人工合成的化合物。
3. 根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：所述的抗菌剂为法卡林二醇单独制备 成抗菌制剂或者与现有的抗菌剂制备成复合的抗菌制剂。
4. 根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：所述的抗菌剂包含有效剂量的法卡林 二醇，使用终浓度不抑制相应病原菌或有害菌生长。
5. 根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：所述的抗菌剂应用范围为人或动物的 体内外微生物的感染的防治，或养殖水体的处理，或对于植物病原菌的防治。
【专利摘要】本发明涉及一种小分子的细菌群体感应抑制剂法卡林二醇（Falcarindiol）在不抑制细菌生长的浓度（亚抑菌浓度）下的抗菌应用。该活性化合物具有广谱的抗细菌群体感应活性和在亚抑菌浓度下能够抑制细菌毒力，降低病菌对于宿主的危害，能够防治具有群体感应的细菌感染。由于该化合物可以在亚抑菌浓度下发挥抑制细菌毒力的作用，因此不给病菌带来生存压力，不易产生耐药性，有别于其他抗菌剂杀死或抑制细菌生长的应用，也有别于抑菌浓度（使用终浓度大于最小抑菌浓度）的法卡林二醇的抑制细菌生长的抗菌应用，是一种新的抗菌应用。本发明具有制备原料易获得、化合物分离纯化简单易控、安全性高、使用浓度低和不易产生耐药性等优点，因此法卡林二醇可用于制备新型抗菌剂。
【IPC分类】A01N31-02, A01P1-00, A61P31-04, A61K31-045
【公开号】CN104784160
【申请号】CN201510073608
【发明人】于文功, 宫倩红, 郑红达, 宋阳
【申请人】中国海洋大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年2月12日