一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法
【技术领域】 [0001] ：本发明涉及一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，属于药物 制剂领域。
【背景技术】 [0002] ：帕金森病（PD)又称震颤麻痹，属于椎体外系障碍，是中老年人群中一 种常见的神经系统疾病。静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射障碍为ro的四个主要 症状，黑质致密部等为其主要的病理特点。近年来，研宄发现很多非运动症状如精神症状、 自主神经症状、疼痛等也是帕金森病重要的临床症状。ro是一个集生理退化因素、环境因素 与病理损害等因素错综复杂、交互影响的病理过程。据世界帕金森病协会统计数据显示，世 界各地已有超过500万帕金森病患者。ro成为继脑卒中风后遗症、癫痫之后第3大危害神 经系统的疾病。我国流行病学调查结果显示，目前中国已有超过170万的帕金森病患者，并 且每年新发现近10万的帕金森病患者。
[0003] 传统的ro治疗曾认为左旋多巴是抗ro的一线常用药，但是新的研宄表明左旋多 巴可能会加速残存的多巴胺能神经元衰亡，使得病情加剧，并产生不可逆的损害，因此有观 点认为左旋多巴在治疗ro时有神经毒性。然而，使用神经营养和抗凋亡类药物能够保证残 存的多巴胺能神经元保持其原有活性。这也为ro的治疗提供了更好的思路。目前，用于治 疗ro的临床药物分为以下几类。①抗胆碱能药物：安坦、普环啶；②多巴胺前体补充剂：左 旋多巴；③多巴胺激动剂：泰舒达、普拉克索；④MOB抑制剂：司来吉兰、雷沙吉兰；⑤COMT 抑制剂：托卡朋、答是美；⑥谷氨酸受体拮抗剂（NMDA):金刚烷胺、美金刚；⑦其他类药物： 单胺再摄取抑制剂等。
[0004] 多巴胺受体激动剂分为麦角碱类与非麦角碱两大类。麦角碱类受体激动剂可能引 起心瓣膜相关疾病，而非麦角碱类受体激动剂例如普拉克索在耐受性上更具优势。
[0005] 普拉克索是D2、D3受体亲和力高的新一代非麦角碱类多巴胺受体激动剂。普拉克 索不仅可以单独用于ro早期，也可联合其他用药对ro晚期进行治疗，明显减轻运动障碍等 ro相关症状，是中外治疗ro的一线用药。普拉克索在ro治疗中的应用十分广泛。针对早 期ro患者普拉克索能延缓运动障碍并发症的出现，也能减慢未失活的多巴胺能神经元衰 亡的速度。针对晚期ro患者，利用普拉克索可以明显减少具有神经毒性的左旋多巴的使用 剂量。普拉克索被广泛应用的原因在于其具有良好的耐受性和临床疗效并且针对ro伴有 抑郁症患者有较好的疗效。除此之外，由于该药物大部分以原型药物的形式由肾脏排泄，不 经肝药酶代谢，这大大降低了与其他药物配伍使用所带来的风险。
[0006] 德国贝林格尔?英格海姆国际有限公司关于盐酸普拉克索缓释片专利 (CN101005831B)。该发明涉及在基质中包含普拉克索或其可药用的延长释放片剂，所述基 质包括至少两种溶胀性聚合物，其中所述聚合物的一种为预胶化淀粉，且其中所述聚合物 的一种为阴离子聚合物，得到的缓释片在PH小于4. 5范围内，具有较快的释放特性，且在 pH4. 5至7. 5范围内，提供较慢和另外的不依赖于pH的释放特性。该专利为市售缓释片的 原研专利。
[0007] 德国贝林格尔?英格海姆国际有限公司关于包含普拉克索或其可药用盐的延长释 放小球制剂、其制备方法及其用途的专利（CN200580027500)。该专利缓释微丸主要分为两 层，即上药层和缓释层。其中缓释层处方主要有两种。I. pH依赖的微丸：缓释材料选择使 用尤特奇RS100、增塑剂为三醋酸甘油酯、释放调节剂为尤特奇S100。该制剂具有在碱性介 质中释药较快而在酸性和中性介质中释药较慢的特征。本发明人按照该申请中实施例2的 处方制备缓释微丸，并对其进行pHl. O盐酸溶液和pH6. 8磷酸盐缓冲液的体外释放度测定。 发现该微丸在PH1.0 盐酸溶液中具有接近零级的体外释放特性，但其24小时的最大释放量 仅不到20% ;而在pH6. 8磷酸盐缓冲液中的释放明显变快，其24小时的最大释放量可达到 90%。相反，市售缓释片在pHl. 0盐酸溶液中的释放速率较pH6. 8磷酸盐缓冲液明显加快， 且两者24小时最大释放量均达到80%以上。由此可知，上述专利涉及微丸的体外释放行为 与市售缓释片"酸性介质释放快，碱性介质释放慢"的释放特性完全相反。2.非pH依赖的 微丸：该专利还涉及了非pH依赖的微丸处方及制备方法。其方法中缓释材料选择使用乙基 纤维素、增塑剂以及致孔剂均为PEG6000。由该专利实施例4中所制备微丸的体外释放曲线 (图4)可知，制剂在pHl. 0盐酸溶液和pH6. 8磷酸盐缓冲液中的释放行为基本一致，呈现非 PH依赖的释放特性。相反，市售缓释片在pHl. 0盐酸溶液中的释放速率明显快于pH6. 8磷 酸盐缓冲液，其释放行为呈现明显的PH依赖性。由此可知，该专利涉及的非pH依赖的微丸 的释放行为也与市售缓释片明显不同。
[0008] 综上所述，该申请中最大的缺陷就是涉及的盐酸普拉克索缓释微丸的体外释放行 为与市售缓释片均不相似，也未给出任何实施例中的药动学参数。因此，未清楚说明上述微 丸对于盐酸普拉克索的生物利用度具有何种影响。
[0009] 本发明以市售缓释片为参比制剂，虽然使用了乙基纤维素作为缓释材料，但创造 性的使用了具有pH依赖性的尤特奇ElOO或IV号丙烯酸树脂作为致孔剂，达到了自制制剂 与市售缓释片体外释放行为一致的目的。例如，由本发明实施例3中的体外释放曲线图5、 图6可知，自制制剂在pHl. 0盐酸溶液中具有较快的释放特性；且在pH6. 8磷酸盐缓冲液 中具有较慢的释放特性，这与市售缓释片释放性质一致。同时，还对其进行了初步药动学研 宄。因此，本发明更完整、可靠。
【发明内容】
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[0010] 本发明的目的是提供一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，主要是解决 小剂量药物的质量控制较难以及与市售制剂释放行为相似的问题。本发明以市售缓释片 MimpexeIER的体外释放行为为标准，将不同释药速率的微丸按照不同比例混合制备成盐酸 普拉克索组合微丸胶囊，使其与市售缓释片体外释放行为相似。从而将药物的毒副作用降 低，也可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。
[0011] 将盐酸普拉克索设计成速释微丸与缓释微丸组合的方式，其目的是速释微丸迅速 释放药物，使血药浓度很快达到治疗浓度，而缓释微丸则持续释药，以维持长时间较平稳的 血药浓度。盐酸普拉克索属于小剂量药物，在保证载药微丸溶出度的情况下，通过提高其他 辅料与主药的比例，相应地提高载药层增重的方法，可有效解决含量均匀度不合格等问题。
[0012] 盐酸普拉克索载药微丸外面包一隔离层，其目的是防止溶解度较大的药物在制 备、储存过程中发生迀移，减少膜控型制剂突释的风险；同时，由于普拉克索二盐酸盐一水 合物具有一定的吸湿性，还可起到防潮，提高制剂稳定性的作用。
[0013] 盐酸普拉克索缓释微丸处方中使用的致孔剂是一种具有pH依赖性的甲基丙烯酸 丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯（I : 2 : 1)共聚物，即尤特奇ElOO或 IV号丙烯酸树脂，达到在pH小于4. 5范围内，具有较快的释放特性，且在pH大于4. 5范围 内，提供较慢或不依赖pH的释放特性，与市售缓释片释放行为保持一致。
[0014] 本发明所述的盐酸普拉克索组合微丸胶囊，其特征在于，按照如下方法制备得 到：
[0015] a、盐酸普拉克索载药微丸的制备
[0016] 分别将处方量的普拉克索二盐酸盐一水合物与粘合剂溶于60-90 %乙醇溶液（w/ w)或水中，如处方中需要抗黏剂则按处方量加入，持续搅拌，混悬均匀，置于流化床包衣造 粒机中，采用底喷上药的方式，将上药液包在空白糖丸表面，制得盐酸普拉克索载药微丸；
[0017] b、盐酸普拉克索速释微丸的制备
[0018] 称取包衣材料溶解在70-90%乙醇溶液（w/w)或水中，作为粘合剂。称取处方量的 抗黏剂，制备固含量约为3-9%的包衣液，在持续搅拌下，采用流化床底喷方式，将包衣液喷 至所述载药微丸上，制得盐酸普拉克索速释微丸；将上述微丸加入约为1 %的滑石粉或微 粉硅胶混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。
[0019] c、盐酸普拉克索缓释微丸的制备
[0020] 称取处方量包衣材料溶于适量80-95%乙醇溶液（w/w)。称取处方量的致孔剂溶 于剩余80-95%乙醇（w/w)中。搅拌下将上述两种溶液混匀后再加入增塑剂，搅拌；
[0021] 将上述制备的速释微丸，再采用流化床底喷方式，在搅拌条件下将缓释包衣液喷 至所述速释微丸上，制得盐酸普拉克索缓释微丸；再将上述微丸加入约为1 %的滑石粉或 微粉硅胶混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连；
[0022] d、盐酸普拉克索组合微丸胶囊的制备
[0023] 由盐酸普拉克索速释