一种中药微丸的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种中药微丸的制备方法，所述方法包括如下步骤：（1）取基丸，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化；（2）待基丸温度上升到45℃时，开始以120g/min的速度喷入中药药液，随丸径的增大，输液量逐步增加，但速度最高不超过400g/min，喷药完毕，可以根据需要喷入包衣液进行包衣。
【专利说明】-种中药微丸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，所述的药物制剂是指药物颗粒剂，特别 是中药或植物药的颗粒剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 中药或植物药颗粒的传统制备方法是将中药或植物药或其提取物采用干法或湿 法制成一定粒度的颗粒状物质，供患者使用时用水冲服或吞服。由于中药或植物药浸膏粘 度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、外观不美观、口感差、易吸潮等问 题。
[0003] 空白微丸是制剂行业中常用的药物载体，很多市售的胶囊制剂都是在空白微丸上 载药，再包衣制成一定释放要求的目标微丸。它具有流动性好，易填装胶囊，装量差异小，释 药稳定等特点。微丸在药剂学领域中的应用十分广泛，作为药物的载体，它既可W进一步压 制成片剂，又可填充胶囊，不仅提高了药物稳定性，而且可有效地调节药物释放速率，作为 药物释放系统，微丸还具有治疗学上的优势，它对肠道刺激较小，减少了药物的突释效应， 提高了用药安全性。
[0004] 在空白微丸上载药技术已经使用多年，但中药产品极少，很多中药载药技术要么 载药量少，要么不稳定，要么外观差。
[0005] 本发明在现有技术的基础上，经过工艺改进，找到一种适合中药提取物的载药技 术，并进一步制备成中药微丸。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0007] (1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1 ;5-5 ;1备用；
[0008] (2)上料流化；将处方量基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流 化；
[0009] (3)初期载药阶段；待物料温度4〇-6〇1：，开始^速度7〇-12〇3/111111喷液，所述喷液 是将中药提取物或中药浸膏加水稀释得到的预混中药提取物；
[0010] (4)载药过程中；在物料温度40-6(TC，随着丸径的增加，喷液量逐步增加，颗粒丸 径与喷液速度呈梯度提高，直至喷涂得到粒径为0. 5-1. 8mm的颗粒
[0011] 本发明的制备方法，在喷药完毕后，还可W根据需要，对载药微丸喷入包衣液进行 包衣步骤（5 )，包衣物料温度40-6(TC，喷液速度40-300g/ml，包衣时间1-4小时，所述包衣 液浓度为5-25%。
[0012] 优选的，本发明的制备方法，包括如下步骤：
[0013] (1)取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1 ;3-3 ;1备用；优选2 ;1-1 ;1。
[0014] (2)基丸上料流化：设定风量60(Tl500mVh，将基丸吸入到流化干燥包衣机内，使 基丸在床体内完全流化；但不能剧烈流化造成基丸磨损起粉，W基丸能够覆盖喷枪雾化液 滴为准；
[0015] (3)初期载药阶段：调试喷枪和雾化压力，使药液能够均匀雾化成细小液滴，将中 药药液通过计量粟输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2. 0?3. OBar和2. 5?3. 5Bar，设 定物料温度5(TC左右，待物料温度升至45C后开始喷液，喷液速度设定120g/min ;
[0016] (4)载药过程中：物料温度45^55°C，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最 高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整。
[0017] (5)包衣；载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度5(TC，喷液 速度80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至8(Tl50g/min，物料温度控制在4(T55°C， 根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度；
[001引其中，中药药液是中药浸膏加水配制而成，中药浸膏与水的重量比为100 ; 60-100,优选 100:70-90,更优选的是 100:75-85。
[0019] 本发明的制备方法，适合于任何一种中药提取物或中药浸膏，包括单方或复方，优 选丹参提取物、茂参益气、蕾香提取物等，最优选的是丹参提取物。
[0020] 丹参提取物为市购或通过现有技术制备得到，为了更好的试验本发明的目的有限 下述方法制备丹参提取物。
[0021] 本发明所述的丹参提取物制备方法如下：
[0022] ( 1)丹参药材用醇提取，过滤得到醇提液，药渣A备用；
[0023] (2)药渣A加水提取，过滤，得水提液，药渣B弃去；
[0024] (3)醇提液、水提液分别降温静置，再分别吸取上清液为醇提上清液、水提上清 液；
[00巧](4)水提上清液浓缩得水提浓缩液；
[0026] (5)水提浓缩液逐步加入醇提上清液，合并浓缩，得混合浓缩液；
[0027] (6)混合浓缩液中加入纯化水，混合均匀后浓缩，干燥即得丹参提取物。
[0028] 优选的，所述丹参提取物制备方法如下：
[0029] (1)丹参药材加药材量2-7倍量50-100%己醇，回流提取约0. 5-4小时，过滤得醇 提液，药渣A备用；
[0030] (2)上述药渣1加药材量2-7倍量水，煎煮约0. 5-4小时，过滤，得水提液，药渣B 弃去；
[0031] (3)步骤（1)中的醇提液揽拌10-60分钟，4小时内将提取液温度降至15C W下， 静置6^24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤（2)中的水提液揽拌10-60分钟，4小时内将 提取液温度降至15C W下，静置6?24小时，吸取上清液得水提上清液；
[0032] (4)水提上清液浓缩至相对密度1. 10?1. 35,得水提浓缩液；
[0033] (5)水提浓缩液逐步加入步骤（3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度 > 1. 20,得混合浓缩液；
[0034] (6)混合浓缩液分次加入IOL?10化纯化水，每次加入5?5化纯化水，合并浓缩，减 压浓缩至82. 5 + 2. 5°C相对密度为1. 25^1. 35,趁热过滤，得丹参提取物。
[00巧]其中，优选的步骤（5)中浓缩水提液至相对密度1. 10?1. 35后逐步加入步骤（3) 醇提上清液。
[0036] 其中，更优选的步骤（5)中浓缩水提液至相对密度1. 10?1. 35后逐步加入步骤 (3)醇提上清液，浓缩至相对密度为I. 25?I. 35 (82. 5 + 2. 5°C)收膏。
[0037] 最优选的，所述丹参提取物制备方法如下：
[003引取切制丹参，加90 ±0.5%己醇400 +12L，煎煮90 +5min，200目过滤，醇提液合并 放入静置罐中；药渣进行第二次提取，加水500 +15L，煎煮60±3min，200目过滤，药渣弃 去，水提液合并放入不同静置罐中。醇提混合液和水混合提液分别置于不同静置罐中，静置 罐通冷冻水降温静置，提取液揽拌30分钟后，4小时内将提取液温度降至15C W下，静置 6^24小时，吸取醇提上清液和水提上清液放至各自储罐中。先浓缩水提上清液至水提浓缩 液比重1. 25?1. 30 (82. 5 + 2. 5°C)之间；逐步加入醇提上清液进一步合并浓缩，浓缩过程 中浓缩液比重不得低于1. 15 ;浓缩至混合浓缩液比重> 1. 34,分两次加入1化纯化水，每次 加化(45 + 5C )，合并浓缩，浓缩至比重1. 33?1. 35 (82. 5 + 2. 5°C)，趁热过滤（40目筛） 得丹参提取物。
[0039] 本发明所述的基丸，也称空白丸芯，或药用微丸丸芯，其为现有技术，可W在市场 上购买得到，在药用微丸丸芯方面的主要产品有：药用微丸丸芯(藏糖型)，微晶纤维素丸 芯，淀粉丸芯等，本发明所述的基丸选自淀粉基丸、聚己二醇6000基丸、藏糖基丸，微晶纤 维素基丸中的一种。优选淀粉基丸或聚己二醇6000基丸，该基丸能够载药量高，喷涂容易， 工艺容易控制，易于产业化。
[0040] 根据本发明的制备方法，所得载药微丸经过进一步加工可W制成丹参微丸胶囊。 如将载药微丸包衣，过筛，得到包衣微丸，装入空白胶囊中即得本发明的中药微丸胶囊。
[0041] 为了更好的实现本发明的复方丹参提取物微丸，本发明处方优选为丹参提取物 20-40份，淀粉基丸10-20份、欧己代1-2份。优选丹参提取物32份、淀粉基丸16份、欧己 代1. 5份。
[004引本发明的有益效果
[0043] 本发明的微丸，作为球形微丸，载体的用量少、单剂量小，一般每次服用量为 0. 1?4g ;外形规则，呈球形或类球形、表面光滑圆整；物理特性良好，例如流动性好、颗粒 粒度分布规整、质地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0. 6?1. 3g/ml)、比表面积小 (只有0. Ol?0. 03mVg)，溶散时限短；上述特点能够提高患者的依从性，并使包衣技术的实 际推广应用成为可能，从而改善了中药或植物药易吸潮、不稳定等问题；另外，本发明的微 丸除了可W作为普通的颗粒剂使用，还可W作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型， 此外还可W制备成各种包衣制剂、缓控释制剂、定位释药制剂等。
[0044] 本发明丹参提取物及其制备方法的优点如下：
[0045] 本发明的中药提取物浓缩方式给制剂带来的好处主要是：提取物中难溶性颗粒显 著改善，载药过程不再出现堵喷枪问题。提取物己醇残留水平较低，制剂过程不再增加含醇 操作，确保产品己醇残留符合要求。提取物稳定性提高，制剂过程指标成分转移率稳定。
[0046] W下为不同浓缩方法的比较实验
[0047] 准确称量丹参药材450g，用4倍量90%己醇提取1.化，药液过滤；药渣用5倍量水 回流提取比，过滤，得醇提液和水提液。每个实验平行提取两次。
[0048] 实验方案一、先浓缩醇提液后逐步加入浓缩水提液合并浓缩，至糖度86 + 2%收 膏。
[0049] 实验方案二、先浓缩水提液至糖度84 + 2%后，逐步加入醇提液合并浓缩，至糖度 86 + 2%收膏。
[0050] 样品来源：20120823先浓缩醇提液再加水提液浓缩
[0051] 20120829先浓缩水提液再加醇提液浓缩
[0052] 1、从丹参提取物放料后烧瓶粘附的图片可知20120823黑子渣子颗粒大且粘附比 较严重，20120829可W看到析出黑色渣子比较细小并且比较均匀，从而20120829浓缩方式 提取物性状较好。
[0053] 2、用水清洗各自批次烧瓶结果图片可W看出20120823烧瓶黑子渣子粘附比严 重，后种浓缩方式粘壁情况较少。从而从水清洗效果来说20120829批次浓缩方式对设备清 洗较好。
[0054] 3、从95%己醇清洗的图片可知20120823清洗溶液颜色比较重，20120829溶液颜色 较清。
[0055] 综上所述，从丹参提取物表观性状和后续设备清洗来说20120829批次浓缩方式 先浓缩水提液后逐步加入醇提液合并浓缩方式最优。
[0056] 不同浓缩方式对丹参提取物粒度分布的影响
[0057] 从上图2可W看出涂布图片中，20120823有明显大颗粒的黑子渣子析出，另种浓 缩方式丹参提取物黑色渣子分布比较均匀且颗粒比较小，对丹参提取物对后续制剂影响较 小。
[0058] 药典筛检测粒度分布
[0059] 分别取各批次丹参提取物浸膏50,加5倍量水溶解，过1-8号药典筛(药典筛依次 叠放)，用约500ml蒸觸水冲洗，观察每层药典筛中浸膏颗粒分布情况，然后将每层中的颗粒 用水冲洗，收集，抽滤，连同滤纸烘干称重。
[0060]
【权利要求】
1. 一种药物制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： (1) 取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1 :5-5 :1备用； (2) 上料流化：将处方量基丸吸入到流化干燥包衣机内，使基丸在床体内完全流化； (3) 初期载药阶段：待物料温度40-60°C，开始以速度70-120g/min喷液，所述喷液是 将中药提取物或中药浸膏加水稀释得到的预混中药提取物雾化成细小液滴，涂布于基丸表 面； (4) 载药过程中：在物料温度40-60°C，随着丸径的增加，喷液量逐步增加，颗粒丸径与 喷液速度呈梯度提高，直至喷涂得到粒径为〇. 5-1. 8mm的颗粒。
2. 如权利要求1所述的制备方法，特征在于：还包括（5)包衣技术，步骤（4)载药结束 后，直接喷包衣液喷涂，包衣物料温度30-60°C，喷液速度40-300g/min，包衣时间1-4小时， 所述包衣液浓度为5-25%。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤： (1) 取重量比为中药提取物或中药浸膏：基丸1 :5-5 :1 ; (2) 上料流化：将处方量基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量600-1500m3/h，使基丸 在床体内完全流化，但不能剧烈流化，以基丸能够覆盖喷枪雾化液滴为准； (3) 初期载药阶段：将预混提取物通过计量泵输送到喷枪，调试喷枪和雾化压力， 使预混提取物能够均匀雾化为细小的液滴，分别设定上喷气和下喷气为2. 0-3. OBar和 2. 5-3. 5Bar，设定物料温度50°C左右，待物料温度升至45°C后开始喷液，喷液速度设定 6〇-120g/min; (4) 载药过程中：物料温度45-55°C，随丸径的增大，输液量逐步增加，输液速度最高不 超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整； (5) 包衣：载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50°C，喷液速度 40-80g/min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至80-150g/min，物料温度控制在40-55°C， 根据微丸的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度。
4. 如权利要求1或2所述的制备方法，其中所述的中药提取物为丹参提取物。
5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的丹参提取物是有下述方法制备 得到的： (1) 丹参药材用低级醇提取，过滤得到醇提液，药渣A备用； (2) 药渣A加水提取，过滤，得水提液，药渣B弃去； (3) 醇提液、水提液分别降温静置，再分别吸取上清液为醇提上清液、水提上清液； (4) 水提上清液浓缩得水提浓缩液； (5) 水提浓缩液逐步加入醇提上清液，合并浓缩，得混合浓缩液； (6) 混合浓缩液加入纯化水，混合均匀后浓缩，即得丹参提取物。
6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的丹参提取物是由下述方法制备 得到的： (1) 丹参药材加药材量2-7倍量50-100%乙醇，回流提取约0. 5-4小时，过滤得醇提液， 药渣A备用； (2) 上述药渣A加药材量2-7倍量水，煎煮约0. 5-4小时，过滤，得水提液，药渣B弃去； (3) 步骤（1)中醇提液降温静置，提取液搅拌时间10-60分钟，4小时内将提取液温度 降至15°C以下，静置6~24小时吸取上清液得醇提上清液，步骤（2)水提液降温静置，提取液 搅拌时间10-60分钟，4小时内将提取液温度降至15°C以下，静置6~24小时，吸取上清液得 水提上清液； (4) 水提上清液浓缩至相对密度1. l(Tl. 35,得水提浓缩液； (5) 水提浓缩液逐步加入步骤（3)醇提上清液，合并浓缩，减压浓缩至相对密度 彡1. 20,得混合浓缩液； (6) 混合浓缩液分次加入101^10(^纯化水，每次加入5~5(^纯化水，合并浓缩，减压浓 缩至82. 5±2. 5°C相对密度为1. 25?1. 35,趁热过滤，得丹参提取物。
7. 如权利要求5或6任何一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（5)中浓缩水提液至 相对密度1. 10?1. 35后逐步加入步骤（3)醇提上清液。
8. 如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（5)中浓缩水提液至相对密 度1.10?1.35后逐步加入步骤（3)醇提上清液，浓缩至相对密度为1.25?1.35 (82. 5±2. 5°C)收膏。
9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的基丸选自淀粉基丸、聚乙二醇 6000基丸、蔗糖基丸，微晶纤维素基丸中的一种。
10. 如权利要求1所述的制备方法，所得微丸经过进一步加工制成丹参微丸胶囊，所述 丹参微丸胶囊，配方如下： 丹参提取物 20-40份 淀粉基丸 10-20份 欧巴代85G66817 1_2份 制备方法如下： 丹参提取物药液的配制：丹参提取物投入预混罐内，加入〇. 2~2倍量的纯化水，搅拌30 分钟以上，得到中药药液； 淀粉基丸载药：调试喷枪和雾化压力，使药液能够均匀雾化成细小液滴； 上料流化：将淀粉基丸吸入流化干燥包衣机内，设定风量60(Tl500m3/h，使基丸在床体 内完全流化，以基丸能够覆盖喷枪雾化液滴为准； 将预混药液通过计量泵输送到喷枪，分别设定上喷气和下喷气为2. (T3.0Bar和 2. 5~3. 5Bar ;初期载药阶段，设定物料温度50°C左右，待物料温度升至45°C后开始喷液， 喷液速度设定7(Tl20g/min ;载药过程中，物料温度45飞5°C，随丸径的增大，输液量逐步 增加，输液速度最高不超过400g/min，风量根据微丸的流化状态进行调整；载药过程中，必 要时从取样口取样观察微丸的粘连和起粉情况，并根据微丸的粘连和起粉情况调整输液速 度，风量和物料温度； 包衣：取欧巴代85G66817和纯化水，搅拌混匀，搅拌不少于45分钟，得到18%的包衣液 备用；载药结束后直接喷包衣液进行包衣，包衣初期设定物料温度50°C，喷液速度4(T80g/ min，包衣20分钟后可将喷液速度调整至8(Tl50g/min，物料温度控制在4(T55°C，根据微丸 的粘连情况调整输液速度，风量和物料温度，包衣结束后，降温至35°C，出料； 包衣丸筛选：将中间体包衣丸筛选，筛网网径为1.8mm，筛下物为丹参微丸；筛选所得 丹参微丸占比例不低于90% ; 胶囊填充：将筛选到的丹参微丸，用胶囊填充机填充胶囊，即得。
【文档编号】A61J3/00GK104224726SQ201310277101
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年7月3日 优先权日:2013年6月17日
【发明者】章顺楠, 杨建会, 孙艳, 张洪坡, 董海鸥, 邵星云, 董莉娜, 马永强, 姚风娟, 陈聪, 刘晓峰, 周立红, 李晨鸣, 闫希军, 叶正良, 郑永锋, 范立君 申请人:天士力制药集团股份有限公司