0 %乙醇（w/w)。称取处方 量的PVP K30溶于80%乙醇（w/w)中。将PVP K30溶液倒入乙基纤维素溶液中，持续搅拌 15min。称取处方量的葵二酸二丁酯（DBS)，加入至上述溶液中，搅拌lh。
[0205] 取隔离层微丸置于流化床包衣造粒机内，待鼓风加热至物料温度为36_38°C时，开 始喷液，直至缓释层增重至11. 5%左右时，停止喷液。在流化床包衣造粒机内继续流化干 燥15min。将取出的微丸过30-35目筛，弃去粒径过小和粘连的微丸。将上述微丸加入约为 1 %的滑石粉混合均匀，防止微丸在储存过程中粘连。
[0206] d、盐酸普拉克索组合微丸的制备：
[0207] 测定盐酸普拉克索缓释微丸的含量后，计算组成每粒胶囊所需要缓释微丸的灌装 量，将上述微丸灌装于空心明胶胶囊壳内，即得所述的缓释微丸胶囊。
[0208] 照实施例7制备的盐酸普拉克索缓释微丸胶囊中，该制剂在pH6. 8磷酸盐缓冲液 和pHl.O盐酸溶液中的释放曲线见图14、图15。结果表明，该处方制备的盐酸普拉克索缓 释微丸具有非PH依赖性的释药性质。由图14、图15可知，当该非pH依赖的缓释微丸与市 售缓释片在PH6. 8磷酸盐缓冲液中的释放行为相似时，其在pHl. 0盐酸溶液中的释放速率 却较市售缓释片明显变慢，使得两者释放行为不相似。由此可见，只有致孔剂使用尤特奇 ElOO或IV号丙烯酸树脂时，自制制剂才能与市售缓释片在不同pH的释放介质中均具有相 似的释药特性。
[0209] 下面是部分本发明制剂的药动学试验数据：
[0210] 取6只雄性SD大鼠，体重在220±20g，随机分成2组。采用双周期双交叉给药方 案，给药前禁食12小时，抽取空白血。一组服用PPX-HCl自制速释微丸（参比制剂，剂量 0. 45mg/Kg)，另一组服用PPX-HCl自制组合微丸（实施例3制备的组合微丸为受试制剂，剂 量0.45mg/Kg)，用Iml水送服。按以下时间点于SD大鼠眼底静脉丛取血0.5ml，具体取血 方案如下：
[0211] 参比制剂：l、2、3、4、5、6、8、12、24、36h
[0212] 受试制剂：l、2、4、6、8、10、12、24、36、48h
[0213] 所取样品置于肝素抗凝管中，1000 Orpm离心6min，取上层血衆，置-20°C冷冻保存 备用。一周后交叉给药进行试验。
[0214] 血浆样品处理：取含药血浆200 μ 1于塑料离心管中，加入内标溶液10 μ 1，0.1 M NaOH溶液100 μ 1，祸旋lmin，摇勾。加入乙酸乙醋lml，祸旋3min，1000 Orpm离心10min， 取500 μ 1上清液氮气吹干，残渣用100 μ 1流动相复溶，1000 Orpm离心10min，取上清液 20μ1，进样。
[0215] 受试制剂与参比制剂中盐酸普拉克索在SD大鼠体内的血药浓度-时间曲线见图 14〇
[0216] 由表1可知，本发明的受试制剂Cmax为244. llng/ml与参比制剂Cmax为478. 36ng/ ml相比，明显降低。同样，受试制剂Tmax为7. 67小时与参比制剂Tmax的3. 67小时相比，明 显延后。因此，受试制剂具有良好的缓释效果。以速释微丸为参比制剂，计算相对生物利用 度，结果见表2。受试制剂与参比制剂的平均相对利用度可达到101. 51%左右。因此，可初 步判定受试制剂与参比制剂具有生物等效性。
[0217] 表1 PPX-HCl药动学参数对比（η = 6)
[0218]
【主权项】
1. 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊制剂，其特征在于：该胶囊内容物中由盐酸普拉克 索速释微丸和缓释微丸两部分组成；速释微丸是将普拉克索二盐酸盐一水合物溶液喷至空 白丸芯表面得载药微丸，再在载药微丸表面包一隔离衣所得；缓释微丸是在速释微丸表面 进行缓释包衣制备得到。
2. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，盐酸普拉克索组合微丸胶囊由两种不同 释药行为的盐酸普拉克索微丸按一定比例混合后制得。
3. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于盐酸普拉克索速释微丸和缓释微丸按每粒 胶囊中以下重量计的组分制备而成： a、 盐酸普拉克索载药微丸 普拉克索二盐酸盐一水合物：0. 1-5% 粘合剂： 0? 1-15% 空白丸芯： 80-99% b、 盐酸普拉克索速释微丸 隔离层包衣材料：增重为载药微丸重量的2% -15% ; 其中隔离层包衣材料由以下成分组成： 成膜剂： 50-100% 抗黏剂： 0-50% c、 盐酸普拉克索缓释微丸 取盐酸普拉克索速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为速释微丸重量的 5% -30% ； 其中缓释包衣材料由以下成分组成： 成膜材料： 40-85% 增塑剂： 10-30% 致孔剂： 5-30% d、 盐酸普拉克索组合微丸：由盐酸普拉克索速释微丸和盐酸普拉克索缓释微丸按以下 比例组成： 盐酸普拉克索速释微丸： 5%-30% 盐酸普拉克索缓释微丸： 70 % -95 %。
4. 根据权利要求3所述的制剂，其特征在于盐酸普拉克索载药微丸中的空白丸芯，选 自蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或一种以上混合物，优选蔗糖丸芯；所述的粘合剂选自 以水或醇为溶剂的羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、 羧甲基纤维素钠（CMC-Na)、欧巴代中的一种或多种，优选欧巴代。
5. 根据权利要求3所述的制剂，在载药微丸表面继续包一隔离衣即得速释微丸；隔离 层处方中的包衣液为羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)醇或水溶液中的一种或 几种；抗黏剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于制备的缓释微丸各组分从内到外组成为空 白丸芯、载药层、隔离层、缓释层。
7. 根据权利要求3所述的制剂，所述的盐酸普拉克索缓释包衣中成膜材料选自丙烯酸 树脂或乙基纤维素，优选乙基纤维素；增塑剂选自聚乙二醇、葵二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、 邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种，优选葵二酸二丁酯；致孔剂选自甲基丙烯酸丁酯-甲 基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯（I: 2 : 1)共聚物，即尤特奇ElOO或IV号丙 稀酸树脂；该致孔剂可做pH依赖性的释放调节剂；可实现制剂在pH小于4. 5的释放介质 中，具有较快的释放特性；且在pH大于4. 5的释放介质中，提供较慢的释放特性。
8. 根据权利要求7所述的制剂，其特征在于制备缓释包衣的成膜材料选自乙基纤维素 7cp、乙基纤维素10cp、乙基纤维素20cp、乙基纤维素水分散体中的一种或多种混合物。
9. 根据权利要求1所述的制剂，其特征在于按照如下方法制备得到： a、 盐酸普拉克索载药微丸的制备：将粘合剂加入适量乙醇溶液或水中，加入普拉克索 二盐酸盐一水合物，继续搅拌均匀；采用液相层积法制备载药微丸，将空白丸芯置于流化床 包衣造粒机中，采用底喷上药的方式，将上药液包在空白丸芯表面，制得盐酸普拉克索上药 丸芯即载药微丸； b、 盐酸普拉克索速释微丸的制备：将包衣材料溶于适量乙醇溶液或水中，搅拌至完全 溶解，加入抗黏剂，继续搅拌，混悬均匀；将上述制备的载药微丸，再采用流化床底喷方式， 在搅拌条件下将包衣液均匀的喷至载药微丸上，制得盐酸普拉克索速释微丸； c、 盐酸普拉克索缓释微丸的制备：将包衣材料溶于适量乙醇的水溶液中，并将致孔剂 加入剩余乙醇的水溶液中，搅拌下将这两种溶液混合均匀后再加入增塑剂，搅拌；采用流化 床底喷方式，将包衣液均匀喷至速释微丸上，制得盐酸普拉克索缓释微丸； d、 盐酸普拉克索组合微丸胶囊的制备：将盐酸普拉克索速释微丸和盐酸普拉克索缓释 微丸按不同比例混合灌入空心明胶胶囊壳中，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法，所述胶囊的内容物由速释微丸和缓释微丸组成，且以活性成分计，速释微丸部分占主药量的5-30％，其余为缓释微丸部分。通过调节两种不同释药速率的微丸的比例以及缓释微丸的处方，均可达到与市售制剂相似的体外释放行为。通过药动学试验表明：本发明提供的盐酸普拉克索组合微丸胶囊具有明显的缓释性，可保持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，有利于降低药物的毒副作用，进而保证药物使用的有效性和安全性，并可以减少服药次数，提高患者服药顺应性。
【IPC分类】A61K31-428, A61P25-16, A61K9-62
【公开号】CN104784155
【申请号】CN201510252651
【发明人】尹莉芳, 马超, 张婷婷, 吴志军, 秦超, 朱春莉, 代琳男
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年5月15日