一种甲砜霉素微囊及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种甲砜霉素微囊及其制备方法，以及该甲 砜霉素微囊在兽药制备中的应用。
【背景技术】
[0002] 甲砜霉素（TAP)为氯霉素类广谱抗生素，其化学结构与氯霉素相似，是氯霉素的类 似物，对光、热稳定，有吸湿性，被称为第二代氯霉素。其作用机理与氯霉素相同，但其甲砜 基取代了氯霉素的硝基，有效克服了氯霉素导致再生障碍性贫血的缺陷，抗菌作用比氯霉 素强，临床上主要用于治疗畜禽的细菌性感染，特别是大肠杆菌、沙门氏菌及巴氏杆菌等引 起的呼吸道、肠道疾病。
[0003] 甲砜霉素内服吸收完全，吸收后广泛分布于体内各组织，主要以原型从尿中排泄。 但其半衰期短，尤其是在鸡体内的半衰期仅为2小时左右。
[0004] 申请号为CN201010507404. 1的专利公开了一种甲砜霉素混悬乳剂的制备方法， 其采用10-30%的微粉化甲砜霉素、5-15%的乳化剂、20-30%的油相、0. 02-5%的辅助稳定剂 和余量的水制备而得，其优势在于药物以水相-油相-固相组成混合体系，兼有混悬剂和乳 剂的优良特性，肌内注射药物用量减少，对畜禽的体内刺激小，用药后，分散于水相和油相 内的微粉化药物活性成分在体内缓慢释放从而达到靶向和缓释长效作用。此外该制剂载药 量大，性质稳定，静置和运输后不宜分层和沉降，流动性好，便于肌肉注射，为甲砜霉素在兽 医临床的应用开辟了新的途径。但该甲砜霉素混悬乳剂因含油相成分较高导致制剂成本 高，且制剂工艺复杂，产品质量不稳定。
【发明内容】
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种有效作用时间较长、用药次数少，用药成本低且 制备工艺简单、产品质量稳定的甲砜霉素微囊。所述甲砜霉素微囊由以下组分组成：甲砜霉 素、二氧化硅以及由羧甲基纤维素钠和明胶组成的载体材料。
[0006] 优选地，所述甲砜霉素微囊由以下组分组成：甲砜霉素1-10重量份，二氧化硅 0. 2-1. 0重量份，载体材料3-30重量份。
[0007] 优选地，所述载体材料中羧甲基纤维素钠与明胶的重量比为1:5。
[0008] 本发明的另一目的在于提供一种甲砜霉素微囊的制备方法，具体如下：
[0009] 1、取处方量羧甲基纤维素钠、明胶分别配制成3g/L、30g/L的水溶液，将两者混匀 即得载体溶液；
[0010] 2、取处方量甲砜霉素、二氧化硅搅拌使其均匀分散于载体溶液中，喷雾干燥即得 甲砜霉素微囊。
[0011] 本发明的再一目的在于提供一种兽药组合物，所述兽药组合物为口服剂型，包含 采用上述方法制备的甲砜霉素微囊和药物辅料。所述药物辅料包括但不限于淀粉、蔗糖、葡 萄糖、乳糖或其混合物。优选地，所述药物辅料为淀粉。
[0012] 优选地，本发明所述兽药组合物中，所述口服剂型为颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂或 预混剂。
[0013] 本发明又一方面为提供一种兽药组合物的制备方法，在上述制备得到的甲砜霉素 微囊中加入药物辅料，即获得口服剂型的兽药组合物。
[0014] 优选地，将上述制备得到的甲砜霉素微囊装入流化床喷锅内作为底料，取处方量 药物辅料过100目筛，加水配制成10%的粘合剂溶液作为浆料，喷雾至甲砜霉素微囊表面， 即得甲砜霉素微囊颗粒剂。
[0015] 优选地，所述甲砜霉素微囊为4. 2-41重量份，所述药物辅料为60-100重量份。
[0016] 本发明又一方面为含所述甲砜霉素微囊的兽药组合物在制备治疗鸡大肠杆菌病 的药物中的应用。
[0017] 本发明通过采用喷雾干燥法将甲砜霉素微囊化，延长了甲砜霉素的半衰期及药物 有效作用时间，减少了给药次数，降低了用药成本。该甲砜霉素微囊同时具有制备工艺简 单、产品质量稳定等优点。
【具体实施方式】
[0018] 本发明实施例所用到的甲砜霉素、羧甲基纤维素钠、明胶及二氧化硅的来源信息 如下：
[0019] 甲砜霉素，含量99.0%，山西大华伟业医药科技有限公司；
[0020] 羧甲基纤维素钠，河南金润食品添加剂有限公司；
[0021] 明胶，生物级，天津市科密欧化学试剂有限公司；
[0022] 二氧化硅，河南亿特化工产品有限公司，粒径32 μ m。
[0023] 实施例1 :甲砜霉素微囊和甲砜霉素微囊颗粒剂的制备
[0024] 1、取羧甲基纤维素钠0. 5g、明胶2. 5g分别配制成3g/L、30g/L的水溶液，将两者混 匀即得载体溶液；
[0025] 2、取甲砜霉素 lg、二氧化硅0. 2g搅拌使其均匀分散于载体溶液中，喷雾干燥即得 甲砜霉素微囊；
[0026] 3、将甲砜霉素微囊装入流化床喷锅内作为底料，取60g淀粉过100目筛，加水配制 成10%的粘合剂溶液作为浆料，喷雾至甲砜霉素微囊表面，即得甲砜霉素微囊颗粒剂。
[0027] 实施例2 :甲砜霉素微囊和甲砜霉素微囊颗粒剂的制备
[0028] 1、取羧甲基纤维素钠5g、明胶25g分别配制成3g/L、30g/L的水溶液，将两者混匀 即得载体溶液；
[0029] 2、取甲砜霉素10g、二氧化硅Ig搅拌使其均匀分散于载体溶液中，喷雾干燥即得 甲砜霉素微囊；
[0030] 3、将甲砜霉素微囊装入流化床喷锅内作为底料，取100g淀粉过100目筛，加水配 制成10%的粘合剂溶液作为浆料，喷雾至甲砜霉素微囊表面，即得甲砜霉素微囊颗粒剂。
[0031] 实施例3 :甲砜霉素微囊和甲砜霉素微囊颗粒剂的制备
[0032] 1、取羧甲基纤维素钠2. 5g、明胶12. 5g分别配制成3g/L、30g/L的水溶液，将两者 混匀即得载体溶液；
[0033] 2、取甲砜霉素5g、二氧化硅0. 5g搅拌使其均匀分散于载体溶液中，喷雾干燥即得 甲砜霉素微囊；
[0034] 3、将甲砜霉素微囊装入流化床喷锅内作为底料，取80g淀粉过100目筛，加水配制 成10%的粘合剂溶液作为浆料，喷雾至甲砜霉素微囊表面，即得甲砜霉素微囊颗粒剂。
[0035] 实施例4甲砜霉素微囊的包封率测定
[0036] 甲砜霉素微囊包封率的测定参考"麦冬皂苷肠溶微球的载药量和包封率研究" (《中成药》，2004, 26 (8) :611-613)中包封率=(微囊中实际药物含量/载药量）X 100%来 计算。微囊中实际药物含量以水洗后微囊的含量来计算，水洗步骤除去了微球表面黏附的 药物及吸附在微粉硅胶的药物，体现了真正的包封入囊材的药物的量；载药量以喷雾干燥 后所得的含量计算，可除去制备工艺中收率因素对包封率的影响。
[0037] 经测定，实施例1、实施例2、实施例3步骤2制备得到的甲砜霉素微囊的包封率分 别为95. 8%、96. 4%、95. 2%，包封率较高。
[0038] 实施例5甲砜霉素微囊颗粒剂在鸡体内的药代动力学试验
[0039] 自制5%甲砜霉素颗粒，制备方法如下：
[0040] 步骤1 :甲砜霉素和淀粉分别粉碎过100目筛，备用；
[0041] 步骤2 :称取95g淀粉，加水制成10%的粘合剂溶液，再称取5g甲砜霉素加入粘合 剂溶液中混匀，喷雾干燥即得自制5%甲砜霉素颗粒。
[0042] 供试药品：本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的甲砜霉素微囊颗粒剂；自制 5%甲砜霉素颗粒。
[0043] 试验方法：选取40只20日龄健康杂交肉鸡，雌雄各半，随机分成4组，每组10只。 试验前预饲2周，试验期间自由饮水和采食。给药前停饲12h，给药后2h后正常饮水采食。
[0044] 按30mg/kg (以甲砜霉素计）体重的剂量一次性灌服给药，给药前采空白血样，给 药后分别于 5min、15min、30min、lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h 翅静脉米血。每次米血 量约为2ml，置于肝素浸润过的IOml离心管，2000r/min离心10min，分离血浆，-20°C冰箱 保存备用。
[0045] 将保存的血浆样品室温解冻后，精确吸取0. 5ml于IOml刻度离心管中，加入4ml 乙酸乙酯去蛋白，漩润振荡5min，3000r/min离心10min,吸取上清液于30ml鸡心瓶中，重复 去蛋白一次，合并上清液。65°C旋转蒸干后，用Iml流动相溶解，润旋2min，转入I. 5ml指 形管，16000r/min离心15min，取上清液20μ 1用于高效液相色谱（HPLC)分析。以乙腈冰 (15:85)为流动相，流速0· 8ml/min，检测波长为230nm。
[0046] 然后根据血浆药物浓度-时间数据，采用3P97药动学软件进行房室模型拟合，计 算出相关的药动学参数。
[0047] 试验结果：试验各组鸡只单剂量灌服甲砜霉素颗粒后，不同时间的血浆药物浓度 见表1。
[0048] 表1各给药组鸡只不同时间的血浆药物浓度
[0049]
【主权项】
1. 一种甲砜霉素微囊，由以下组分组成：甲砜霉素、二氧化硅和由羧甲基纤维素钠和 明胶组成的载体材料。
2. 根据权利要求1所述的甲砜霉素微囊，其特征在于，由以下组分组成：甲砜霉素1-10 重量份，二氧化硅0. 2-1. 0重量份，由羧甲基纤维素钠和明胶组成的载体材料3-30重量份。
3. 根据权利要求2所述的甲砜霉素微囊，其特征在于，所述载体材料中羧甲基纤维素 钠与明胶的重量比为1:5。
4. 根据权利要求1所述的甲砜霉素微囊的制备方法，包括以下步骤： (1) 取处方量羧甲基纤维素钠、明胶分别配制成3g/L、30g/L的水溶液，将两者混匀即 得载体溶液； (2) 取处方量甲砜霉素、二氧化硅搅拌使其均匀分散于载体溶液中，喷雾干燥即得甲砜 霉素微囊。
5. -种兽药组合物，其特征在于，所述兽药组合物为口服剂型，包含权利要求1~3任 一项所述的甲砜霉素微囊和药物辅料。
6. 根据权利要求5所述的兽药组合物，其特征在于，所述口服剂型为颗粒剂、片剂、散 齐U、胶囊剂或预混剂。
7. 根据权利要求5或6所述的兽药组合物的制备方法，其特征在于，在权利要求1~3 任一项所述的甲砜霉素微囊中加入药物辅料，获得口服剂型的兽药组合物。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，将权利要求1~3任一项所述的甲砜 霉素微囊装入流化床喷锅内作为底料，取处方量药物辅料过100目筛，加水配制成10%的粘 合剂溶液作为浆料，喷雾至甲砜霉素微囊表面，即得甲砜霉素微囊颗粒剂。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述甲砜霉素微囊为4. 2-41重量份， 所述药物辅料为60-100重量份。
10. 根据权利要求5或6所述的兽药组合物在制备治疗鸡大肠杆菌病的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种甲砜霉素微囊及其制备方法与应用。所述甲砜霉素微囊包含如下组分：甲砜霉素、二氧化硅和由羧甲基纤维素钠和明胶组成的载体材料。本发明通过采用喷雾干燥法将甲砜霉素微囊化，延长了甲砜霉素的半衰期及药物有效作用时间，减少了给药次数，降低了用药成本。
【IPC分类】A61K9-48, A61K9-16, A61K31-165, A61K9-20, A61K9-14, A61K9-50, A61P31-04
【公开号】CN104784152
【申请号】CN201410025210
【发明人】张许科, 刘兴金, 张晓会
【申请人】洛阳惠中兽药有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2014年1月20日