一种甲砜霉素颗粒及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种甲砜霉素颗粒及其制备方法，所述的颗粒组分及各组分的重量百分比含量为：甲砜霉素：1％-50％；甲砜霉素吸附载体：45％-99％；甲砜霉素吸收促进剂：0.05％-4％。所述方法包括以下步骤：按上述组分备料，将所述的甲砜霉素、甲砜霉素吸收促进剂和所述甲砜霉素吸附载体混合均匀，制备成甲砜霉素粉末，在流化床内喷入粘合剂，制粒。本发明提供的制备方法简单，成本低。本发明的产品具有体外快速释放，体内快速吸收，血峰值浓度高，药物吸收彻底，较少有抗菌素残留的优点，本发明产品可用于畜禽动物因细菌引起全身各部位感染的治疗。
【专利说明】一种甲砜霉素颗粒及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种动物用抗菌属药物及其制备方法，具体涉及一种甲砜霉素颗粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002]甲砜霉素(Tiamphenicol，TAP又名甲砜氯霉素、硫霉素)是以甲砜基取代氯霉素的苯对硝基而形成的广谱抗生素，很好地克服了氯霉素的不良反应，而其抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似，以甲砜基取代了氯霉素中的硝基。氯霉素大部分在肝脏与葡萄糖醛酸甙转化酶结合成葡萄糖醛酸甙的衍生物，而甲砜霉素不与此结合，氯霉素大部分存在尿中为无活性的葡萄糖醛酸结合物，而甲砜霉素大部分(63%)为未变化的活性化合物存在，甲砜霉素的毒性比氯霉素低，即使引起骨髓抑制也是可逆性的，(方圣范，中国医院药学杂志，1989.9)。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及支原体等均有很强的抑制和杀灭作用。因而甲砜霉素在医学临床、兽医临床中广泛应用于肠道、呼吸道、泌尿道等感染的治疗。然而甲砜霉素在水中溶解度低，体内半衰期短，因而制约了其临床应用。
[0003]甲砜霉素的抗菌机理和氯霉素相同，能抑制细菌的70S核糖体，能与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延长，干扰蛋白的合成，同时也能和细菌蛋白结合，达到杀灭细菌的作用。对巴氏杆菌和大肠杆菌最低抑菌浓度(MIC)可达Zyg/ml (陈晓兰，中国兽医学报，2008，7月；孟志敏，湖北农业科学，2012，1月)具有非常明显的浓度依耐特征和抗菌素后剂量效应。
[0004]甲砜霉素在临床使用中主要有注射液、粉剂、散剂、片剂。注射液主要用于动物不能进食，严重的细菌感染，主要有起效快，血药浓度高，疗效好且稳定的优点，但使用不便也限制了它的应用，同时有使用成本较高的缺点。甲砜霉素片剂适用于个体给药，不适用于大群给药，甲砜霉素散剂是拌饲料适用的，颗粒饲料常无法拌匀。而鸡在发病时，临床常表现为采食量下降，饮水正常；拌料饲喂时，会降低药物的摄入量，影响其治疗效果，在临床使用上受到了一定的限制。而颗粒剂既可以拌料又可以饮水，用途广泛。应用时也避免了药物的损失。
【发明内容】
[0005]针对现有技术的上述不足，本发明的一个目的在于提供了一种甲砜霉素颗粒，本发明提供的甲砜霉素颗粒，能快速溶解，溶出，溶出后在体内也能快速吸收，本发明的另一个目的在于提供了一种制备甲砜霉素颗粒的方法。
[0006]本发明的一个目的是通过以下技术方案实施:
[0007]—种甲砜霉素颗粒，所述颗粒的组分以及各组分的重量百分比含量为:甲砜霉素:1-50% ;甲砜霉素吸附载体:45% -99% ;甲砜霉素吸收促进剂:0.05% _4%。
[0008]优选的，所述甲砜霉素的重量百分比含量为2_10%。
[0009]优选的，所述甲砜霉素吸附载体的重量百分比含量为85-98% 。[0010]优选的，所述甲砜霉素吸附载体选自水溶性淀粉、无水葡萄糖、麦芽糊精、多孔性硅胶、轻质碳酸钙、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物中的一种或几种。
[0011]优选的，所述甲砜霉素吸收促进剂的重量百分比含量为0.1% -1%。
[0012]优选的，所述甲砜霉素吸收促进剂包括乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠盐。甲砜霉素吸收促进剂提高甲砜霉素的渗透性。
[0013]本发明的另一个目的是透过以下技术方案实现:
[0014]一种制备兽用甲砜霉素颗粒的方法，所述方法包括以下步骤:
[0015]步骤一，按照上述组分以及重量百分比含量备料；
[0016]步骤二，将所述的甲砜霉素、甲砜霉素吸附载体和甲砜霉素吸收促进剂混合均匀；
[0017]步骤三，将混合的物料装入流化床中，喷入粘合剂制粒。
[0018]优选的，所述的粘合剂选自乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素的醇溶液、淀粉浆、水或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0019]优选的，所述的流化床制粒的条件为:进风温度为70_80°C，出风温度为40-50°C，喷雾压力为0.5-0.6Mpa。
[0020]本发明的甲砜霉素吸附载体选自多孔性材料或具有较大的比表面积材料，对甲砜霉素提供载体支持作用，使甲砜霉素保持高度分散状态，有利于甲砜霉素的快速溶出。
[0021]本发明的颗粒中同时含有甲砜霉素吸收促进剂，乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠能提高甲砜霉素的渗透性，加速甲砜霉素通过动物肠胃上皮细胞的速度。
[0022]将本发明的颗粒进行体外溶出研究，本发明颗粒5分钟溶出度可达85%以上(详见具体实施例)，而作为对比的甲砜霉素原料药仅释放10%左右。
[0023]将本发明的颗粒用水溶解后给小鼠灌胃，再体内甲砜霉素最大血药浓度达到甲砜霉素原料溶液的1.5倍，有利于提高甲砜霉素的抗菌效果。
[0024]因此，本发明的甲砜霉素颗粒具有体外快速溶出和体内快速吸收的优点，本发明提供的甲砜霉素颗粒制备方法简单，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0025]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明保护的范围。
[0026]实施例1
[0027]—种甲砜霉素颗粒的制备方法，其特征是按如下步骤进行:
[0028](I)按重量份称取甲砜霉素100g，无水葡萄糖100g，搅拌混合10-20分钟；
[0029](2)将乙二胺四乙酸二钠盐10g，十二基硫酸钠盐20g，混合均匀，再加入水溶性淀粉30g，搅拌混合10-20分钟；
[0030](3)合并步骤⑴和(2)制得的混合物后，加入无水葡萄糖其余部分，即加入740g，搅拌15-20分钟，混合均匀即成；
[0031](4)将步骤(3)的组合物装入流化床中，喷入0.08%羧甲基纤维素钠溶液。物料温度:40-50°C，进风温度70-80°C，喷雾压力:0.5-0.6Mpa。
[0032]将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用甲砜霉素原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如表2所示。
[0033]将得到的产品用水溶解，得到0.5mg/ml的甲砜霉素水溶液，健康肉鸡30mg/kg 口服给药，同时将甲砜霉素的原料药用水溶解，得到0.5mg/ml水溶液，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度，得到的最大血药浓度和达峰时间如表1所示。
[0034]实施例2
[0035]一种甲砜霉素颗粒的制备方法，其特征是按如下步骤进行:
[0036](I)按重量份称取甲砜霉素300g，无水葡萄糖300g，搅拌混合10_20分钟；
[0037](2)将乙二胺四乙酸二钠盐20g，十二基硫酸钠盐40g，混合均匀，再加入水溶性淀粉60g，搅拌混合10-20分钟；
[0038](3)合并步骤⑴和(2)制得的混合物后，加入无水葡萄糖其余部分，即加入780g，搅拌15-20分钟，混合均匀即成；
[0039](4)将步骤(3)的组合物装入流化床中，喷入30%酒精溶液。物料温度:40-50°C，进风温度70-80°C，风机频率:27HZ，压力:0.5-0.6Mpa。
[0040]将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用甲砜霉素原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如表2所示。
[0041]将得到的产品用水溶解，得到0.5mg/ml的甲砜霉素水溶液，健康肉鸡30mg/kg 口服给药，同时将甲砜霉素的原料药用水溶解，得到0.5mg/ml水溶液，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度，得到的最大血药浓度和达峰时间如表1所示。
[0042]实施例3
[0043]一种甲砜霉素颗粒的制备方法，其特征是按如下步骤进行:
[0044](1)按重量份称取甲砜霉素100g，乳糖100g，搅拌混合10-20分钟；
[0045](2)将乙二胺四乙酸二钠盐50g，十二基硫酸钠盐20g，混合均匀，再加入麦芽糊精70g，搅拌混合10-20分钟；
[0046](3)合并步骤(I)和(2)制得的混合物后，加入乳糖其余部分，即加入1660g，搅拌15-20分钟，混合均匀即成；
[0047](4)将步骤(3)的组合物装入流化床中，喷入0.5%聚乙烯吡咯烷酮溶液。物料温度:40-50°C，进风温度 70-80°C，喷雾压力:0.5-0.6Mpa。
[0048]将得到的产品按照常规方法进行体外释放，用甲砜霉素原料药作对比，以水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如表2所示。
[0049]将得到的产品用水溶解，得到0.5mg/ml的甲砜霉素水溶液，健康肉鸡30mg/kg灌胃给药，同时将甲砜霉素的原料药用水溶解，得到0.5mg/ml水溶液，同法操作对比，HPLC法测定血药浓度，得到的最大血药浓度和达峰时间如表1所示。
[0050]实施效果
[0051]实施例1、2、3以及对比例的最大血药浓度及达峰时间如表1所示(给药剂量为30mg/kg)。实施例1、2、3以及对比例的体外释放结果如表2所示。
[0052]表1最大血药浓度及达峰时间
[0053]
【权利要求】
1.一种甲砜霉素颗粒，所述颗粒的组分以及各组分的重量百分比含量为: 甲砜霉素:1-50% ； 甲砜霉素吸附载体:45% -99% ； 甲砜霉素吸收促进剂:0.05% -4%。
2.根据权利要求1所述的甲砜霉素颗粒，其特征在于，所述的甲砜霉素的重量百分比含量为2-10%，所述甲砜霉素为无定形甲砜霉素。
3.根据权利要求1所述的甲砜霉素颗粒，其特征在于，所述的甲砜霉素吸附载体的重量百分比含量为85-98%。
4.根据权利要求1或3所述的甲砜霉素颗粒，其特征在于，所述的甲砜霉素吸附载体选自水溶性淀粉、无水葡萄糖、麦芽糊精、多孔性硅胶、轻质碳酸钙、蔗糖、乳糖、淀粉衍生物或纤维素衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的甲砜霉素颗粒，其特征在于甲砜霉素吸收促进剂的重量百分比含量为0.1% -1%。
6.根据权利要求1或5所述的甲砜霉素颗粒，其特征在于，所述的甲砜霉素吸收促进剂包括乙二胺四乙酸二钠盐和十二烷基硫酸钠盐。
7.一种制备甲砜霉素颗粒的方法，所述方法包括以下步骤: 步骤一，按照权利要求1、2、3或5所述的组分以及重量百分比含量备料； 步骤二，将所述的甲砜霉素、甲砜霉素吸附载体和甲砜霉素吸收促进剂混合均匀； 步骤三，将混合好的物料装入流化床中，喷入粘合剂，制粒。
8.根据权利要求7所述的制备甲砜霉素颗粒的方法，其特征在于，所述的粘合剂选自乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素的醇溶液、淀粉浆、水或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的制备甲砜霉素颗粒的方法，其特征在于流化床制粒的条件为:进风温度为70-80°C，出风温度为40-50°C，喷雾压力为0.5-0.6Mpa。
【文档编号】A61K47/36GK103462905SQ201310463918
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年10月9日 优先权日:2013年10月9日
【发明者】王树槐, 袁宝青, 李红娇, 赵保会 申请人:郑州福源动物药业有限公司