一种可溶性氟苯尼考颗粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，更具体地，本发明涉及一种兽用的可溶性氟苯尼考颗 粒。
[0002]
【背景技术】
[0003] 氟苯尼考(Florfenicol)，又名氟甲砜霉素，是八十年代后期创制的一种氯霉素类 兽用广谱抗菌药，现已通过我国的审批。氟苯尼考具有极广的抗菌谱，抗菌活性明显，并且 速效长效，按推荐量使用无毒副作用，被广泛应用于畜禽及水生动物多种细菌引起的感染 的治疗或者预防。然而，氟苯尼考在水中几乎不溶，不能充分发挥药效，限制了其在市场上 的应用。目前，我国改善氟苯尼考水溶性的技术有:助溶剂微粉化、线性共聚物负载、PVPK分 散体、PEG6000分散体、超微、研磨等方法，但仍存在助溶效果不理想、溶解速度慢、溶出度 小、难以满足浓配使用需求的问题。
[0004] 因此，非常需要通过配方以及生产工艺的改进，制备兼具水溶性良好以及高抗菌 效果的可溶性氟苯尼考颗粒。
[0005]
【发明内容】
[0006] 针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种可溶性氟苯尼考颗粒的技 术方案。
[0007] 本发明的第一个方面提供了一种用于可溶性氟苯尼考颗粒，包括以下组分，以重 量百分比计： 氟苯尼考5~20%; 超支化聚酯-环糊精复合物5~10%; 泊洛沙姆2.5~5%; 聚乙烯吡咯烷酮2.5~5%; 余量为填充剂； 其中，所述的超支化聚酯-环糊精复合物是通过用环糊精对超支化聚酯进行化学改性 得到。
[0008] 在一种实施方式中，所述超支化聚酯是由多羟基化合物与二羟基单羧酸按摩尔比 1:30~200通过酯化反应得到。
[0009] 在一种实施方式中，所述多羟基化合物选自季戊四醇、丙三醇、三羟甲基丙烷、三 羟甲基乙烷、2-羟甲基-1，3-丙二醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、己二 醇、辛二醇、三乙二醇、二丙二醇中的任意一种或多种。
[0010] 在一种实施方式中，所述二羟基单羧酸选自二羟基脂肪酸、芳香族二羟基羧酸中 的一种或两种。其中，所述二羟基脂肪酸选自2,2_羟甲基丁酸、2,2_羟甲基丙酸的一种或两 种，所述二羟基芳香族羧酸为邻苯二甲酸酐与二醇胺反应制得。
[0011] 在一种实施方式中，所述二羟基脂肪酸与芳香族二羟基羧酸的摩尔比为0.1~20: 1〇
[0012] 在一种实施方式中，所述环糊精为羧甲基环糊精。
[0013] 在一种实施方式中，所述聚乙烯吡咯烷酮为PVPK30。
[0014] 在一种实施方式中，所述填充剂为辅利粉、可溶性淀粉、糊精、无水葡萄糖、乳糖、 甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
[0015] 本发明的另一方面提供了一种可溶性氟苯尼考颗粒的制备方法，包括以下步骤： (1) 按配方重量比称取超支化聚酯-环糊精复合物、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮，加水 搅拌使其溶解，得到混合物a; (2) 按配方重量比称取氟苯尼考，加入甲醇，搅拌使其溶解，制成溶液b; (3) 将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c; (4) 将混合物c进行喷雾干燥，得到氟苯尼考成品； (5) 将氟苯尼考成品与纯化水、填充剂混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考颗 粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。
[0016] 在一种实施方式中，所述制备可溶性氟苯尼考颗粒的方法，其中所述步骤(3)中滴 加的速度为5~10 ml/min。
[0017] 参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
【附图说明】
[0018] 图1为临床疗效试验
【具体实施方式】
[0019] 参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本公 开内容。在以下说明书和权利要求书中会提及大量术语，这些术语被定义为具有以下含义。
[0020] 单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。
[0021] "任选的"或者"任选地"是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描 述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
[0022] 说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体 数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相 应的，用"大约"、"约"等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似 用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以 组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
[0023] "超支化"表示其所述聚合物为"超支化聚合物"，是由多官能团单体制备，具有高 度支化的结构，与"线性聚合物"相区别。
[0024] "复合物"表示是指由两种或两种以上不同物质所形成的结合体。在本文中，这种 结合特指通过化学键合。
[0025]本发明的目的是提供一种兼具水溶性良好以及高抗菌效果的可溶性氟苯尼考颗 粒，以及制备方法。
[0026] 本发明的第一个方面提供了一种可溶性氟苯尼考颗粒，包括以下组分，以重量百 分比计： 氟苯尼考5~20%; 超支化聚酯-环糊精复合物5~10%; 泊洛沙姆2.5~5%; 聚乙烯吡咯烷酮2.5~5%; 余量为填充剂； 其中，所述超支化分聚酯-环糊精复合物通过用环糊精对超支化聚酯进行化学改性得 到。
[0027] 优选地，本发明涉及的可溶性氟苯尼考颗粒，包括以下组分，以重量百分比计： 氟苯尼考8~12%; 超支化聚酯-环糊精复合物7~10%; 泊洛沙姆3~5%; 聚乙烯吡咯烷酮3~5%; 余量为填充剂； 其中，所述超支化分聚酯-环糊精复合物通过用环糊精对超支化聚酯进行化学改性得 到。
[0028] 作为一种更优选的方式，本发明涉及的可溶性氟苯尼考颗粒，包括以下组分，以重 量百分比计： 氟苯尼考10%; 超支化聚酯-环糊精复合物8%; 泊洛沙姆4%; 聚乙烯吡咯烷酮4%; 填充剂74%。
[0029] 本申请使用的术语"超支化分聚酯-环糊精复合物"是通过用环糊精对超支化聚酯 进行化学改性得到。
[0030] 在一种实施方式中，所述超支化分聚酯-环糊精复合物中，所述超支化分聚酯由多 羟基化合物与二羟基羧酸按摩尔比1:30~200反应得到;优选地，所述超支化分聚酯由多羟 基化合物与二羟基羧酸按摩尔比1:80~150制备得到。
[0031 ]在一种实施方式中，所述超支化分聚酯的制备方法为： 将0.05 mol多羟基化合物溶于二甲苯溶剂中，加热至145~160°C。分批将1.5~10 mol 的二羟基羧酸与催化剂混合，加入上述溶液中，在回流状态下反应8~12 h后，减压蒸馏去 除溶剂得到超支化分聚酯。
[0032] 在另一种实施方式中，所述超支化分聚酯的制备方法为： 将0.05 mol多羟基化合物溶于甲苯溶剂中，加热至145~160°C。分批将1.5~10 mol的 二羟基羧酸与催化剂混合，加入上述溶液中，在回流状态下反应8~12 h后，减压蒸馏去除 溶剂得到超支化分聚酯。
[0033] 在另一种实施方式中，所述超支化分聚酯的制备方法为： 将0.05 mol多羟基化合物溶于苯溶剂中，加热至145~160°C。分批将1.5~10 mol的二 羟基羧酸与催化剂混合，加入上述溶液中，在回流状态下反应8~12 h后，减压蒸馏去除溶 剂得到超支化分聚酯。
[0034] 在本申请中，需要使用对甲基苯磺酸作为超支化反应的催化剂，在对甲基苯磺酸 的存在下多羟基化合物与二羟基羧酸发生反应。对甲苯磺酸的用量为反应体系中单体总质 量的0.5~1 %;优选地，对甲苯磺酸的用量为反应体系中单体总质量的0.8%。
[0035] 本申请使用的术语"多羟基化合物"是指Ax型羟基化合物，其中A代表羟基官能团， 其羟基官能团数X 2 2。
[0036]在一种实施方式中，所述多羟基化合物选自季戊四醇、丙三醇、三羟甲基丙烷、三 羟甲基乙烷、2-羟甲基-1，3-丙二醇、乙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、己二 醇、辛二醇、三乙二醇、二丙二醇中的任意一种或多种;优选地，所述多羟基化合物选自季戊 四醇、丙三醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基乙烷、2-羟甲基-1，3-丙二醇的任意一种或多种；更 优选地，所述多羟基化合物为季戊四醇。
[0037] 本申请使用的术语"二羟基羧酸"是指ByCz型羧酸，其中B代表羟基官能团，其羟基 官能团数y= 2;C代表羧基官能团，其羧基官能团数Z= 1，即为单羧酸。
[0038] 在一种实施方式中，所述二羟基羧酸选自二羟基脂肪酸、二羟基芳香族羧酸中的 一种或混合使用。优选地，二羟基羧酸由二羟基脂肪酸与二羟基芳香族羧酸两者混合使用。 [0039]在一种实施方式中，所述二羟基脂肪酸与二羟基芳香