液b;将 溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进行喷雾干 燥，与40重量份纯化水、74重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考颗 粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。
[0105] 实施例16 将5重量份的E8，加水搅拌使其溶解;将2.5重量份的B和2.5重量份的C，加水搅拌使其 溶解;在搅拌作用下，将上述溶液混合，得到混合物a;将10重量份的A用甲醇溶解，制成溶液 b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进行喷雾 干燥，与40重量份纯化水、79重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考 颗粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。
[0106] 实施例17 将8重量份的E9，加水搅拌使其溶解;将4重量份的B和4重量份的C，加水搅拌使其溶解； 在搅拌作用下，将上述溶液混合，得到混合物a;将10重量份的A用甲醇溶解，制成溶液b;将 溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进行喷雾干 燥，与40重量份纯化水、74重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考颗 粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。
[0107] 实施例18 将5重量份的E9，加水搅拌使其溶解;将2.5重量份的B和2.5重量份的C，加水搅拌使其 溶解;在搅拌作用下，将上述溶液混合，得到混合物a;将10重量份的A用甲醇溶解，制成溶液 b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进行喷雾 干燥，与40重量份纯化水、79重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考 颗粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。
[0108] 对比例1 将8重量份的羧甲基环糊精，加水搅拌使其溶解;将4重量份的B和4重量份的C，加水搅 拌使其溶解;在搅拌作用下，将上述溶液混合，得到混合物a;将10重量份的A用甲醇溶解，制 成溶液b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进 行喷雾干燥，与40重量份纯化水、74重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得颗粒，过 筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒得到。
[0109] 对比例2 将8重量份的超支化聚酯(合成方法同E5中的部分），加水搅拌使其溶解;将4重量份的B 和4重量份的C，加水搅拌使其溶解;在搅拌作用下，将上述溶液混合，得到混合物a;将10重 量份的A用甲醇溶解，制成溶液b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得 到混合物c;将混合物c进行喷雾干燥，与40重量份纯化水、74重量份的辅利粉混合，通过喷 雾干燥制粒制得颗粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒得到。
[0110] 对比例3 将4重量份的B和4重量份的C，加水搅拌使其溶解，混合物a;将10重量份的A用甲醇溶 解，制成溶液b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合 物c进行喷雾干燥，与40重量份纯化水、82重量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得颗 粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒得到。
[0111] 对比例4 中国发明专利申请第CN101843586B号中的实施例1:将5重量份的氟苯尼考、2.5重量份 的PVPK30，2.5重量份的SDS，混合均匀，粉碎，过150目筛，加入90重量份的无水葡萄糖混合， 等量递增混合均匀得到。
[0112] 对比例5 将4重量份的超支化聚酯(合成方法同E5中的部分）、4重量份的羧甲基环糊精，加水搅 拌使其溶解;将4重量份的B和4重量份的C，加水搅拌使其溶解;在搅拌作用下，将上述溶液 混合，得到混合物a;将10重量份的A用甲醇溶解，制成溶液b;将溶液b滴入混合物a中，搅拌 至形成均匀的无色溶液，得到混合物c;将混合物c进行喷雾干燥，与40重量份纯化水、74重 量份的辅利粉混合，通过喷雾干燥制粒制得颗粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒得 到。
[0113] 测试方法 对上述实施例1~18以及对比例1~5得到的氟苯尼考颗粒进行测试，测试方法如下： 溶解性试验:分别称取上述样品5 g、10 g、20 g、50 g置于烧杯中，加入水500 ml，在25 °C下搅拌溶解15分钟，静置30分钟;观察各溶液的溶解情况。
[0114]临床疗效试验:将健康无病的2月龄异育银鲫饲养在水温为25°C的水池中，期间投 喂基础饲料。暂养7天后，将鱼进行分组，每组10尾。分别在基础饲料中按10 g/kg饲料的量 添加上述实施例和对比例的氟苯尼考颗粒，以鱼体重的5%的日饲量对每组进行投喂，两个 空白组投喂基础饲料。15天后，对全部实验组以及空白一组的鱼进行人工感染嗜水气单胞 菌实验，空白二组注射无菌生理盐水。以基础饲料继续投喂，连续10天观察鱼的死亡情况。
[0115] 上述测试结果见如下表。
[0116] 表1样品溶解性试验
以上数据可以看出，与不使用超支化分聚酯-环糊精复合物、只使用超支化分聚酯或环 糊精中的一种以及已有技术相比，本发明制备的氟苯尼考颗粒不仅具有良好的水溶性，还 兼具高抗菌的效果，因此提供了本发明的有益技术效果。
[0117]前述的实例仅是说明性的，用于解释本公开的特征的一些特征。所附的权利要求 旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例 的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明 的特征的示例的选择限制。而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未 被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的 权利要求覆盖。
【主权项】
1. 一种可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于包括以下组分，以重量百分比计： 氟苯尼考5~20%; 超支化聚酯-环糊精复合物5~10%; 泊洛沙姆2.5~5%; 聚乙烯吡咯烷酮2.5~5%; 余量为填充剂； 其中，所述超支化聚酯-环糊精复合物通过用环糊精对超支化聚酯进行化学改性得到。2. 权利要求1的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述超支化聚酯由多羟基化合物与 二羟基羧酸按摩尔比1:30~200反应得到。3. 权利要求2的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述多羟基化合物选自季戊四醇、 丙三醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基乙烷、2-羟甲基-1，3-丙二醇、乙二醇、1，3_丙二醇、1，3_ 丁 二醇、1，4-丁二醇、己二醇、辛二醇、三乙二醇、二丙二醇中的任意一种或多种。4. 权利要求2的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述二羟基羧酸选自二羟基脂肪 酸、二羟基芳香族羧酸中的一种或混合使用。5. 权利要求4的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述二羟基脂肪酸选自2,2_羟甲基 丁酸、2,2_羟甲基丙酸的一种或两种，所述二羟基芳香族羧酸为邻苯二甲酸酐与二醇胺反 应制得;所述二羟基脂肪酸与二羟基芳香族羧酸的摩尔比为0.1~20:1。6. 权利要求1所述的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述环糊精为羧甲基环糊精。7. 权利要求1所述的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮为 PVPK30。8. 权利要求1所述的可溶性氟苯尼考颗粒，其特征在于，所述填充剂为辅利粉、可溶性 淀粉、糊精、无水葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。9. 一种可溶性氟苯尼考颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 按配方重量比称取超支化聚酯-环糊精复合物、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮，加水 搅拌使其溶解，得到混合物a; (2) 按配方重量比称取氟苯尼考，加入甲醇，搅拌使其溶解，制成溶液b; (3) 将溶液b滴入混合物a中，搅拌至形成均匀的无色溶液，得到混合物c; (4) 将混合物c进行喷雾干燥，得到氟苯尼考成品； (5) 将氟苯尼考成品与纯化水、填充剂混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考颗 粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到可溶性氟苯尼考颗粒成品。10. 权利要求9所述的可溶性氟苯尼考颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中滴 加的速度为5~10 ml/min。
【专利摘要】本发明公开了一种可溶性氟苯尼考颗粒，其制备原料包含：氟苯尼考、超支化聚酯-环糊精复合物、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和余量填充剂；其中所述超支化聚酯-环糊精复合物通过用环糊精对超支化聚酯进行化学改性得到。本发明还公开了制备所述可溶性氟苯尼考颗粒的方法。
【IPC分类】A61K9/16, A61K47/34, A61K31/165, A61P31/04, A61K47/40
【公开号】CN105687144
【申请号】CN201610189442
【发明人】郭瑞忠
【申请人】宁波科瑞特动物药业有限公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年3月28日