专利名称：：氟苯尼考的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种氟苯尼考的合成方法。
背景技术：
：氟苯尼考是一种氯霉素类广谱抗菌素。氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，氯砜尼可。氟苯尼考1996年通过美国FDA注册登记，是专门开发用于动物保健市场的新型抗革兰氏阳性菌，为动物专用广谱抗菌药，其结构类似于甲砜霉素，但其抗菌能力可达甲砜霉素的10倍之多，故其被广泛应用。氟苯尼考一般从甲砜霉素的中间体D-(-)-2-氨基-1-[(对-甲砜基)苯基]-l，3-丙二醇合成而得(US4235892，US4311897，TetrahedronLett,1988.29(43).5561-5564)，反应路线如下CHCI.上述路线由于其结构上手性官能团的不对称性，需要进行手性拆分，造成合成过程中副产物多，转化率低，从而导致了合成成本的上升。随后美国Schering-Plough公司采用甲砜霉素中间体D-(_)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为原料合成氟苯尼考(J.Org.Chem.1990.55(18).5291-5294，)反应路线如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>之后Clark等人提出了新颖的合成工艺，不再需要进行拆分，而是通过用饱和氨的异丙醇溶液，高温反应来进行一个异构化转化，Giordano开发了一个直接转换构型为它的对映体来合成氟苯尼考的工艺，后来美国的Schering-Plough的Wu等提出了以甲砜基苯甲醛为原料，不对称合成氟苯尼考的工艺过程(W09207824.1992，EP423705.1991，W09414764.1994)。1995年，Clark申请了合成氟苯尼考专利，其合成过程如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>中国专利公告号CN1743308公开了一种甲砜霉素和氟苯尼考类化合物的合成方法，经水解脱脂保护，再经Pd/C氢化脱去氨基保护基，经乙酰化制得，其合成过程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明旨在提供一种采用不同保护基进行保护，以及具有一个构型转换的过程，提高反应转化率及收率，操作更加简单的合成方法。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种方法简便、成本低、收率高的氟苯尼考的合成方法。一种氟苯尼考的新合成方法，是以化合物hL-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯(甲砜霉素副产物)为原料，经保护基保护，构型转换，水解、乙酰化、再保护、还原、氟化、再水解的过程得到氟苯尼考，用反应式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>氟苯尼考R、R'为保护基，其中，保护基R为苯甲酰氯、苯酐、苯腈、烯丙基类化合物中的一种；保护基R'为苯酐、苯腈、烯丙基类化合物中的一种。化合物1是在制备甲砜霉素过程中的一种副产物，市场上非常易得，且便宜。化合物2，化学名L-苏式-5-[对-(甲砜基)苯基]-2-R-4，5-二氢-4-噁唑羧酸乙酯，由化合物1经保护基R保护得到化合物2，其中，保护基R为苯甲酰氯、苯酐、苯腈、烯丙类化合物(如2-甲氧基丙烯)中的一种，优选使用苯甲酰氯。在上述方案的基础上，所述化合物1与保护基R的反应摩尔比为1:13,在2080'C下反应110小时，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲垸、二氯乙烷中的一种或其组合。化合物1与保护基R的反应摩尔比可以为1:1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，优选使用1:1.52。化合物3，化学名D-苏式-5-[对-(甲砜基)苯基]-2-R-4，5-二氢-4-噁唑羧酸乙酯，化合物3的制备是一个构型转化的过程，化合物2在乙醇钠或甲醇钠的存在下，在室温下进行构型转化得到化合物3。优选使用乙醇钠，以甲醇作溶剂，在室温下进行构型转化。化合物4，化学名D-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯，化合物3经盐酸或硫酸进行水解开环得到化合物4。其中，采用盐酸水解开环，盐酸的摩尔浓度为110mol/L，盐酸的浓度具体可以为l，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10mol/L。或采用硫酸水解开环，硫酸的摩尔浓度为0.56mol/L，硫酸的摩尔浓度具体可以为O.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5,5，5.5，6mol/L;优选使用中等浓度，摩尔浓度为26mol/L的酸。化合物3与盐酸或硫酸的反应摩尔比为1:38，在2080。C下反应210小时。化合物3与盐酸或硫酸的反应摩尔比具体可以为1:3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2，7.5，7.8，8。也可采用无机碱，包括氢氧化钠、氢氧化钠、碳酸钠等进行水解开环，但无机碱水解制得的产品纯度及收率均低于采用酸进行水解制得的产品，具体的纯度、收率见表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所述化合物4粗品可经重结晶纯化，其中，重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、石油醚中的一种。化合物5，化学名D-苏式-2-(2，2-二氯)乙酰氨基-3-羟基-3-对-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯。所述化合物4经乙酰化反应即可得到5，反应条件见文献US4235892，J.Org.Chem.1990.55(18).5291-5294。化合物6，化学名D-苏式-5-[对-(甲砜基)苯基]-2-R'-3-二氯乙酰基-4，5-二氢-4-噁唑羧酸乙酯。化合物6的制备也是一个保护基保护的反应，步骤与化合物2的合成一致，但是保护基R'的选择范围要小于第一步反应，应该选择一些阻力小的保护基。所述化合物5经保护基R'再保护得到化合物6，其中，保护基R'为苯酐、苯腈、烯丙基类化合物(如2-甲氧基丙烯)中的一种，优选使用2-甲氧基丙烯。在上述方案的基础上，所述化合物5与保护基R'的反应摩尔比为1:13，在2080'C下反应110小时，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲垸、二氯乙垸中的一种。化合物5与保护基R'的反应摩尔比可以为1:1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，优选使用1:1.5。对化合物l保护，对化合物5的再保护，两者所述的保护基R、R'可以为同一种保护基，也可以为不同种保护基。化合物7，化学名D-苏式-5-[对-(甲砜基)苯基]-2-R'-3-二氯乙酰基-4,5-二氢-4-噁唑甲醇。所述化合物6经过还原得到化合物7，其中，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，化合物6与还原剂的反应摩尔比为l:15，在2060。C下反应38小时。化合物6与还原剂的反应摩尔比具体可以为1:1，1.2，1.5，1.8，2，2.2，2.5，2.8，3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5。优选推荐3(TC下反应5小时为佳。化合物7粗品可经重结晶纯化，其中，重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、石油醚中的一种。化合物8，化学名D-苏式-5-[对-(甲砜基)苯基]-2-R，-3-二氯乙酰基-4，5-二氢-4-噁唑甲醇。化合物7经Ishikawa试剂氟化即可得到化合物8，详细反应条件见文献US4235892，J.Org.Chem.1990.55(18).5291-5294。氟苯尼考，化学名D-苏式-2，2-二氯-N-[1-氟甲基-2-羟基-2-(对甲砜基苯基)乙基]乙酰胺，氟苯尼考是在化合物8的基础上再水解而得，水解方法同于化合物4的制备。化合物8经再水解得到氟苯尼考，此处的氟苯尼考为粗品，其中，所述的再水解采用盐酸或硫酸进行水解开环。其中，采用盐酸水解开环，盐酸的摩尔浓度为110mol/L，盐酸的摩尔浓度具体可以为1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，8.5，9，9.5，10mol/L。或采用硫酸水解开环，硫酸的摩尔浓度为0.56mol/L，硫酸的浓度具体可以为O.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6mol/L。.5优选使用中等浓度，摩尔浓度为26mol/L的酸。化合物8与盐酸或硫酸的反应摩尔比为1:38，在208(TC下反应210小时。化合物8与盐酸或硫酸的反应摩尔比具体可以为h3，3.2，3.5，3.8，4，4.2，4.5，4.8，5，5.2，5.5，5.8，6，6.2，6.5，6.8，7，7.2，7.5，7.8，8。制得的氟苯尼考粗品可经重结晶纯化，其中，重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、石油醚中的一种，具体重结晶数据如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>氟苯尼考粗品的纯化尤以乙醇作为重结晶溶剂制得的产品最佳。本发明的优异效果是本发明氟苯尼考的合成方法利用便宜易得的L-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为原料，经过保护基保护，构型转化，水解开环，乙酰化，再保护，脱羟基氟化，再水解开环获得的氟苯尼考，所用原料是在制备甲砜霉素过程中的一种副产物，市场上非常易得、价廉，且工艺操作简单、不具有危险性、成本低、收率高、具有工业化价值。具体实施方式下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的，以下实施例有助于理解本发明，但不限于本
发明内容。(A)化合物1经保护基保护制备化合物2将5gL-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯溶解在10ml甲醇和30ml的二氯甲烷中，冰浴冷却至l(TC。将苯甲酰氯与2.2ml二氯甲垸混合然后滴加至反应瓶中，控制温度不高于20°C，室温搅拌2小时，加入2.7g氯化亚砜，将化合物l与苯甲酰氯以反应摩尔比l:1.5进行反应，反应体系加热到5(TC并在该温度下保持2小时，自然降至室温，加入30g冰水，搅拌30分钟，静置分层。有机相用30ml水，30ml饱和碳酸钠溶液，30ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮得化合物2，反应步骤如下(B)化合物2经构型转换成化合物3，再经水解制得化合物4将上步得到的化合物2溶解在50ml甲醇中，加入自制乙醇钠(0.2g钠加到10ml乙醇中)，室温下搅拌2小时，加入lml冰醋酸。浓縮回收溶剂，加入20ml摩尔浓度6mol/L的盐酸，加热至回流，保持回流3小时，自然冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值在1011，有机相用二氯甲烷(40mlX2)萃取后，无水硫酸钠干燥，浓縮得到化合物4的粗品，反应步骤如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>水解化合物4粗品经异丙醇重结晶纯化，最终得到3.5g(纯度98%)的化合物4。(C)化合物4经乙酰化得化合物5，再经保护基再保护制得化合物6250ml三口瓶中依次加入55ml甲醇、5.5g化合物4、3.0ml三乙胺以及llml二氯乙酸甲酯，35°。反应20小时，然后减压浓縮回收甲醇，向浓縮液中加入50ml甲苯，50ml水，搅拌30分钟，过滤，制得化合物5。将化合物5溶解在60ml二氯甲烷中，加入2-甲氧基丙烯以及催化量的对甲苯磺酸，化合物5与2-甲氧基丙烯以反应摩尔比1:1.5进行反应，40'C下搅拌3小时，室温下加入50ml碳酸氢钠饱和溶液，搅拌30分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓縮得7g化合物6，反应步骤如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>、保护基再保护(D)化合物6经还原制得化合物7化合物6溶解在20ml甲醇中，2.5gKBH4溶解在10ml水中，然后将KBH4溶液滴加到反应体系中，控制滴加速度，保持温度在5(TC以下，滴加完毕后室温下搅拌5小时，过滤得化合物7粗品，粗品可用异丙醇重结晶纯化，最后得到3.2g化合物7，反应步骤如下(E)化合物7经氟化制得化合物8，经再水解制得化合物氟苯尼考将3.0g化合物7与30ml二氯甲烷混合，搅拌，氮气保护，室温下加入2.lmllshikawa试剂(石川试剂)，然后，将体系转入高压釜，100'C下反应2小时，自然冷却至室温，将反应体系转入250ml三口瓶中进行再水解。水解过程是加入20ml浓度为6mol/L的盐酸，加热至回流，保持回流4小时，自然冷却至室温，加入30ml浓度2mol/L的氢氧化钠溶液调pH值，用二氯甲烷(40mlX3)萃取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得氟苯尼考粗品，粗品用乙醇重结晶得0.8g，纯度99%的白色固体氟苯尼考，反应步骤如下-氟苯尼考权利要求1、一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于以化合物1为原料，经保护基保护、构型转换、水解、乙酰化、再保护、还原、氟化、再水解的过程得到氟苯尼考，用反应式表示如下id="icf0001"file="S200810036942XC00011.gif"wi="175"he="93"top="62"left="20"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R、R’为保护基，其中，保护基R为苯甲酰氯、苯酐、苯腈、烯丙基类化合物中的一种；保护基R’为苯酐、苯腈、烯丙基类化合物中的一种。2、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述的保护基R和R'相同或不同。3、根据权利要求1或2所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于:所述化合物1经保护基保护得到化合物2，其中，保护基为R;所述化合物5经保护基再保护得到化合物6，其中，保护基为R'。4、根据权利要求3所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述化合物1与保护基R、化合物5与保护基R'的摩尔比均为1:l3，在208(TC下反应110小时，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲垸、二氯乙烷中的一种或其组合。5、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述的构型转换为化合物2在乙醇钠或甲醇钠的存在下，在室温下进行构型转化得到化合物3。6、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述的化合物3经水解开环得到化合物4，其中，使用盐酸水解开环，盐酸的摩尔浓度为110mol/L，或使用硫酸水解开环，硫酸的摩尔浓度为0.56mol/L，化合物3与盐酸或硫酸的摩尔比为1:38，在2080'C下反应210小时。7、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述化合物6经过还原得到化合物7，其中，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，化合物6与还原剂的摩尔比为1:15，在206(TC下反应38小时。8、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于所述的化合物8经再水解开环得到氟苯尼考，其中，使用盐酸水解开环，盐酸的摩尔浓度为110mol/L，或使用硫酸水解开环，硫酸的摩尔浓度为0.56mol/L，化合物8与盐酸或硫酸的摩尔比为1:38，在2080'C下反应210小时。9、根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于-所述化合物4、化合物7及氟苯尼考粗品需要进行重结晶纯化，使用的重结晶溶剂为异丙醇、乙醇、石油醚中的一种。全文摘要本发明公开了一种合成氟苯尼考的合成方法。包括如下步骤以L-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为原料经保护基保护，构型转换，水解、乙酰化、再保护、还原、氟化、再水解的过程得到氟苯尼考，其中，所述的保护基R为苯甲酰氯、苯酐、苯腈、烯丙类化合物中的一种；在乙醇钠或甲醇钠的存在下进行构型转换。本发明所用原料是在制备甲砜霉素过程中的一种副产物，市场上非常易得，且便宜，工艺操作简单、成本低、收率高、具有工业化价值。文档编号C07C317/00GK101265220SQ20081003694公开日2008年9月17日申请日期2008年4月30日优先权日2008年4月30日发明者张芳江申请人:上海立科药物化学有限公司