一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟苯尼考（Florfenicol)属于氯霉素类动物专用抗生素。在结构上，氟苯尼考以 F原子和甲砜基团（CH3S02_)分别取代了氯霉素的羟基（-0H)和硝基（_N02)。相对于氯霉 素而言，氟苯尼考结构发生了变化，药理活性变得更强。它对于耐氯霉素的鼠沙门氏菌属、 普通变形杆菌属、埃希杆菌属、克雷伯氏菌属和金色葡萄球菌属等均有效。除此之外，氟苯 尼考不会引起剂量依赖性的、可逆性的骨髓生长抑制作用或不可逆性的再生性障碍贫血， 因此氟苯尼考在兽医临床使用广泛。
[0003]但是，氟苯尼考水溶性差，常影响药物的生物利用度。开发水溶性优良的氟苯尼考 在兽药领域一直是研究的热点。研究人员从溶剂入手推出了很多氟苯尼考注射剂及口服专 用制剂，这虽在一定程度上改善了其溶解性，但在使用中仍存在生物利用度和顺应性差的 问题。
[0004] 目前，提高氟苯尼考在水中溶解性能的方法大致分为两大类：一是物理方法，利用 固体分散体技术、微粉化技术、分子包合物技术、微乳技术等。此类方法助溶效果普遍不理 想，溶解度提高倍数小，溶解速度慢，溶出度小，而且成本较高，难以满足工业生产制剂的需 求。另一种是化学方法，在氟苯尼考结构中引进亲水基团，制成前体药物，进入动物体经体 内在体液或者酶作用下代谢成氟苯尼考原药而发挥疗效。化学方法所得前体药物的水溶性 远高于物理方法所得产物的水溶性。
[0005]前体药物是指在给药后经体内化学或酶代谢而释放出有药效的代谢物或原药的 化合物。前体药物是将原药和载体通过化学键或其他方式连接起来形成酯、盐、醚或酞胺等 来合成的，是从结构上修饰改变了原药的理化性质，在体内释放出原药而发挥药效，其疗效 比现有的同类药物优或相接近。设计前药的目的在于改善原药的不良药剂学性质，或者改 善其在药物动力学上影响药效发挥的因素，或者改善药效学的不足之处等。
[0006]磷酸基团作为核酸的组成部分大量存在于机体内，是对动物机体无害的内源性物 质，能帮助药物提高水溶性并向细胞内转运。这个特点对一些水溶性较差但又必须经血液 途径给药的药物极有效果。目前已经研究出了很多种水溶性好、生物利用度高的含有磷酸 基团的磷酸酯前药。如地塞米松磷酸钠、克林霉素磷酸酯、甲硝唑磷酸酯钠，跟原药相比，溶 解度和生物利用度均有提高。
[0007] 为改善氟苯尼考的水溶性，氟苯尼考的前药研究近年来也受到了广泛重视。氟苯 尼考分子中具有一个仲羟基，可与多种活性基团反应而得到性能优异的前药。其中氟苯尼 考磷酸酯前药受到了人们的关注。如美国先灵普劳有限公司申请的专利（中国专利申请号 200480038867. 0)就报道了具有优良水溶性的氟苯尼考磷酸酯及其合成方法，该专利选择 二叔丁基亚磷酰胺作为反应试剂合成氟苯尼考磷酸酯，合成和纯化处理工艺较为复杂。彭 学东等申请的专利（中国申请号201410135637. 1)报道了一种水溶性氟苯尼考衍生物即氟 苯尼考磷酸二钠的制备方法，以非质子溶剂溶解氟苯尼考，以二烃氧基磷酰卤为磷酰化试 剂，在除酸剂和4-二甲氨基吡啶的催化作用下酰化，得到氟苯尼考-烃氧基-磷酸酯；再经 水解、成盐，结晶得到氟苯尼考磷酸二钠。这两种方法反应试剂昂贵，合成工艺复杂，后期纯 化麻烦，因此寻找更为方便快捷的氟苯尼考磷酸酯的合成方法便显得十分必要。
【发明内容】
[0008] 针对上述现有技术，本发明提供了一种氟苯尼考磷酸酯的合成方法。
[0009] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0010] -种氟苯尼考磷酸酯的合成方法，包括以下步骤：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加 入氟苯尼考和三氯氧磷（二者的比例为：氟苯尼考3g:三氯氧磷3~10ml)，然后将反应瓶 放在25~35°C恒温水浴中，在搅拌下，加入适量水（按照30秒一滴的速度）至反应液刚好 澄清透明，然后用薄层色谱跟踪至氟苯尼考消失后再反应30min(或继续反应1~5小时）； 再将反应液冰盐浴降温至-20~-15°C，向反应瓶缓缓滴加水进行水解（控制反应瓶温度小 于-15°C)(此处水的用量为：每3g氟苯尼考用水20~60ml)，立即放入冰箱，4°C静置过夜 (8~12小时），以充分析出晶体，所得晶体即为氟苯尼考磷酸酯。
[0011] 进一步地，还包括以下步骤：上述析出晶体后，用循环水真空栗抽滤，用95% (体 积百分数）的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放在40°C的电热鼓风干燥箱中，恒温 干燥，得粗产品；将粗产品用90%的丙酮水溶液（体积百分数）在40°C溶解，趁热过滤（除 去未溶的杂质，以及避免产品析出），加入等体积的二氯甲烷（可事先过滤），将混合液于 4°C冰箱放置过夜（8~12小时），收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
[0012] 优选的，所述氟苯尼考和三氯氧磷的用量关系为：3g氟苯尼考：10ml三氯氧磷。
[0013] 优选的，所述搅拌为磁力搅拌。
[0014] 优选的，所述水为蒸馏水。
[0015] 优选的，所述第一次加入水的速度为滴/30秒。
[0016] 优选的，通过漏斗加入水。
[0017] 最优选的，步骤如下：在冰浴条件下，向反应烧瓶内加入3g氟苯尼考和10ml三氯 氧磷，升温至25°C，恒温磁力搅拌，通过漏斗加入适量蒸馏水（30秒一滴）至反应液刚好澄 清透明，在室温下继续反应lh后，将反应液冰盐浴降温至-20~-15°C，通过漏斗缓缓向反 应瓶滴加20ml蒸馏水水解，立即放入4°C冰箱，于冰箱静置过夜（12小时），充分析出晶体； 将析出的晶体用循环水真空栗抽滤，用95%的丙酮水溶液冲洗晶体三次，然后将固体放 在40°C的电热鼓风干燥箱中，恒温干燥，得粗产品；将粗产品用90%的丙酮水溶液在40°C 溶解，趁热过滤，加入等体积的已经过滤的二氯甲烷，将混合液于4°C冰箱放置过夜（12小 时），收集晶体，即为氟苯尼考磷酸酯。
[0018] 本发明的氟苯尼考磷酸酯的合成方法，具有所用反应原料价格低廉、合成工艺简 单、后期纯化简单等优点。
【附图说明】
[0019] 图1 :氟苯尼考3D图与预计产物3D图，其中，A:氟苯尼考球状图；a:氟苯尼考棒 状图；B:产物球状图；b:产物棒状图。
[0020] 图2 :氟苯尼考磷酸酯合成原理示意图。
[0021] 图3 :反应装置示意图。
[0022] 图4 :氟苯尼考磷酸酯的合成过程示意图。
[0023] 图5:产物晶体形状，其中，a图为自然光下，产物晶体；b图为经分散后的产物在显 微镜下的形状。
[0024] 图6:薄层色谱图（TLC)，其中，a:氟苯尼考；b:产物。
[0025] 图7 :氟苯尼考磷酸酯紫外扫描图谱。
[0026] 图8:氟苯尼考紫外扫描图。
[0027] 图9 :氟苯尼考红外图谱（IR)。
[0028] 图10:产物红外图谱（IR)。
[0029] 图11:氟苯尼考质谱图（MS)。
[0030] 图12:产物质谱图（MS)。
[0031] 图13:氟苯尼考质谱裂解碎片。
[0032] 图14:产物质谱裂解碎片。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0034]