专利名称：氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及兽药氟苯尼考重要中间体(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯 基)-1，3-丙二醇的合成方法，属于有机化工技术领域，也属于兽药和医药的中间体合成技 术领域。
背景技术：
(1民2幻-2-氨基-1- (4_(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的化学式为 氟苯尼考(Florfenicol)，也称为D (+)-苏-1_对甲砜基苯基-2- 二氯乙酰 氨基-3-氟丙醇，是由美国先灵一保雅(Schering- Plough)公司Nagab- hushan等在 20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素；其化学式为氟苯尼考对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，但对耐氯霉素及甲砜霉 素的细菌仍敏感，如大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、胸膜肺炎 放线杆菌及伤寒沙门氏菌等，适用于鱼、猪、牛及其他家畜、家禽。由于氯霉素有严重的致再 生障碍性贫血的不良反应，在多个国家已禁止用于食品动物。因此，在动物(尤其是食品动 物)疾病防治上，氟苯尼考具有广阔的应用前景。目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要有两种1、(1R，2R)_2-氨基-1-(4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇(I)与苄腈反应生成噁唑啉，噁唑啉与Ishikawa试剂 (FPA)反应生成噁唑啉氟化物，再经水解、二氯乙酰化反应制得；2、(lR，2R)-2-氨基-1 -(4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇与二氯乙腈反应生成噁唑啉，噁唑啉与Ishikawa试剂 (FPA)反应后直接水解制得(US5382673)。无论哪种方法，都用到手性中间体(1R，2R)_2_氨 基-1 _ (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇(I)。在合成氟苯尼考中间体(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇 (I)时，目前工业上主要采用的方法是对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应制备铜盐后 经酯化反应得到外消旋的对甲砜基苯丝氨酸乙酯，酒石酸拆分后得到D—对甲砜基苯丝氨 酸乙酯，还原即得(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇。该方法的不足 之处在于1、制备铜盐时会产生大量的硫酸铜废水，废水处理成本非常高；2、手性拆分虽然可以得到高e.e.值的(1民2幻-2-氨基-1- (4_(甲砜基)苯基)_1，3_丙二醇，但从原 子经济上来说，浪费了 50%的原料，这对于控制成本上来说是不利的。Giordano，C.等人于 1988年研究表明了(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的异构体可以 通过差向异构/水解化学手段来得到(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙 二醇。虽然避免了原料的浪费，但是增加了反应步骤和操作，相应成本也增加了。当合成中 引入了手性催化后，各种催化剂也开始应用于合成这种单一构型的中间体。美国的Jon E. Clark等人在1991年采用酶催化的方法进行了该类反应的研究(W09014434)，后来美国的 Wu GZ等人提出以对甲砜基苯甲醛为原料，不对称合成氟苯尼考的工艺过程(W09414764)， 但这两种方法都存在收率较低、流程较长的缺点，很难应用于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供氟苯尼考中间体(1R，2R)_2-氨基-1 - (4_(甲砜 基)苯基)-1，3_丙二醇的合成方法，该方法可以得到较高e.e.值的化合物(lR，2R)-2-氨 基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二醇，而且反应原料易于制备，价格便宜；得到的化合 物(1R，2R)-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇可用于制备氟苯尼考。为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是一种氟苯尼考中间体的合成方 法在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0-40 ！反应得到(lR，2R)-2-硝 基-1 - (4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-硝基-1 - (4_(甲砜基)苯 基)-1，3-丙二醇经氢气还原得到(1民2幻-2-氨基-1- (4-(甲砜基)苯基)-1，3_丙二上述手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在无水乙醇中于室温下制备。将手性催化剂配体溶解于无水乙醇中，然后加入铜盐，混合液搅拌0.5-2小时，得 到手性催化剂，其中性催化剂配体与铜盐的物质的量比为1 :0. 5-1 1. 2。上述手性催化剂配体选自酮基菔酸吡啶亚胺(配体1)、樟脑吡啶亚胺(配体2)、 樟脑吡啶二胺(配体3)、环己基二胺(配体4)、salen 二胺配体(配体5)，优先选择salen 二胺配体(配体5)。
权利要求
一种氟苯尼考中间体的合成方法，其特征在于在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0 40 ℃反应得到(1R,2R) 2 硝基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇，(1R,2R) 2 硝基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇经氢气还原得到 (1R,2R) 2 氨基 1–(4 (甲砜基)苯基) 1,3 丙二醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于手性催化剂由铜盐与手性催化剂配 体在无水乙醇中于室温下制备。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于将手性催化剂配体溶解于无水乙醇 中，然后加入铜盐，混合液搅拌0. 5-2小时，得到手性催化剂，其中性催化剂配体与铜盐的 物质的量比为1 0. 5-1 :1.2。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于手性催化剂配体选自酮基菔酸 吡啶亚胺、樟脑吡啶亚胺、樟脑吡啶二胺、环己基二胺、salen 二胺配体。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于铜盐选自乙酸铜、三氟甲基磺酸铜。
6.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于对甲砜基苯甲醛与硝基乙 醇的反应温度为0-8 °C。
7.根据权利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于在对甲砜基苯甲醛与硝基 乙醇的反应中加入辅助催化剂N，N- 二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于所述对甲砜基苯甲醛与硝 基乙醇的反应溶剂为乙醇。
9.根据权利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于(1R,2R) -2-硝基-1- (4-(甲 砜基)苯基)-1，3-丙二醇的氢气还原反应在催化剂钯碳作用下进行。
10.根据权利要求1或2或3所述的合成方法其特征在于(1R,2R)-2-硝 基-1-(4-(甲砜基)苯基)_1，3-丙二醇的氢气还原的反应溶剂为甲醇-冰乙酸混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及到一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素氟苯尼考的重要中间体(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法，在手性催化剂存在下，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在0-40℃反应得到(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，(1R,2R)-2-硝基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇经氢气还原得到上述中间体。本发明采用手性催化剂催化得到高e.e.值的化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇，反应选择性强、产率高、工艺简单、成本低，反应原料易于制备，价格便宜，适于工业化生产；避免了目前工业上常用的手性拆分，节约了原料和成本。本发明所得化合物(1R,2R)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇用于制备氟苯尼考，可降低其制备成本。
文档编号C07C317/32GK101941927SQ20101029491
公开日2011年1月12日 申请日期2010年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者孙智英, 彭要武, 田文敬 申请人:湖北美天生物科技有限公司