专利名称：一种三氮唑类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明 涉及三氮唑类衍生物、制备方法与作为AI-2群体感应抑制剂的应用，属于抗AI-2型群体感应药物技术领域。
背景技术：
细菌的群体感应(Quorum Sensing)是近年来被重点关注的一种细菌群体行为的调控机制，即细菌可以分泌一种或多种称为自诱导剂(autoinducer)的信号分子，然后通过感应这些自诱导剂来判断菌群密度和周围环境变化，当菌群数达到一定的阈值(quorum， 菌落或集落数)后，启动相应一系列基因的调节表达以调节菌体的群体行为[Waters， C. Μ. ；Bassler, B.L. Quorum sensing :Cell-to-cell communication in bacteria. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2005，21，319-346]。目前根据细菌合成的信号分子和感应机制的差异，群体感应自诱导剂主要分为3类(1)革兰氏阴性菌常利用高丝氨酸内酯类物质 (acyl-homoserine lactones, AHL，也称AI-1)作为种内交流的自诱导剂；(2)革兰氏阳性菌则多利用自诱导肽(autoinducing peptides, AIP)作为种内交流的自诱导剂；(3)还有一种是革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂AI-2，其结构是呋喃酮酰硼酸二酯，被应用于细菌种间信息交流。群体感应系统与致病菌的致病机制有着重要关联，如果可以通过分子设计，化学合成一些特异性的群体感应抑制剂干扰群体感应系统，来抑制致病菌的生长代谢，从而达到治疗或预防细菌性疾病的目的。这种方法有别于传统的用抗生素来“杀死”细菌， 不会有耐药性产生等抗生素使用所带来的种种弊端。因此，针对群体感应机制的药物研发代表着目前抗菌药物研究的发展趋势[Rasmussen，Τ. B. ；Givskov, Μ. Quorum sensing inhibitors :a bargainof effects. Microbiology 2006，152，895-904.]。在诸多类型的细菌群体感应中，目前最有新药开发前途的是AI-2型。如上所述，AI-2是一种革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂，涉及的菌种广泛，现已证实，至少有40多种细菌能合成并识别AI-2。初步的研究结果显示，AI-2型群体感应系统对细菌的生存与致病性至关重要，目前认为AI-2与受体蛋白LuxPQ结合触发AI-2型群体感应后，能调控细菌的多种活动，比如生物发光、分泌毒力因子、形成生物膜、产生耐药性等。因此，通过对AI-2型群体感应调控方式的研究，可以为抗菌药物开发提供全新的作用靶标和作用机制，使得发现广谱和抗耐药性抗菌药的发现成为可能[Ni, N. ；Li, M. ；Wang，J. ；Wang，B. Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing. Med Res Rev 2009,29,65-124·]。虽然AI-2型群体感应受体蛋白LuxP和复合物LuxPQ晶体结构已被先后解析，但迄今为止针对该靶标进行药物设计的研究成果鲜有报道。值得关注的是，单体状态下的 LuxP在与LuxQ形成复合物LuxPQ后，其构象会发生改变，进而触发AI-2型群体感应，因此以LuxPQ为靶点进行AI-2型群体感应抑制剂的设计比以LuxP为靶点更为精确[Stock， Α. Μ. Transmembrane signaling by asymmetry. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006,13,862-863], 本专利选定AI-2型群体感应的受体蛋白LuxPQ为靶标，综合运用基于靶点结构和基于配体结构的药物分子设计方法，总结归纳具有LuxPQ抑制作用的化合物特征及其余LuxPQ的结合模式信息，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的AI-2型群体感应抑制剂一三氮唑类化合物，并对其生物活性进行系统评价，以期获得研究调控AI-2型群体感应系统的工具药分子，并获得高选择性、广谱和抗耐药的新型抗菌药物先导化合物，为进一步的抗菌药物研发奠定基础。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种三氮唑类化合物及其制备方法以及在制备AI-2型群体感应抑制剂的药物中的应用。本发明针对LuxPQ蛋白，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型三氮唑类及其盐酸盐，结构通式如下为实现上述目的，本发明采用下述技术方案一种三氮唑类化合物，具有结构通式(I)或结构通式(II)或其盐酸盐
权利要求
1.一种三氮唑类化合物，具有结构通式(I)，或结构通式(II)或其盐酸盐
2.据权利要求1所述的一种三氮唑类化合物，其特征在于，其中Ar1为苯基、4-甲基苯基或2-氟苯基；Ar2为2，4- 二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；Ar3 为吡啶、4-氯苯基或呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种三氮唑类化合物，其特征在于，是下述化合物 Ν-2,4- 二氯苯基-4- (N-苄基甲氨基)-1Η-1,2,3-三氮唑(5a)，N-2-甲氧基苯基_4-(^苄基甲氨基)-1!1-1，2，3-三氮唑(5b)，N-3-甲氧基苯基_4-(^苄基甲氨基)-1!1-1，2，3-三氮唑(5c)，N-4-甲氧基苯基_4-(^苄基甲氨基)-1!1-1，2，3-三氮唑(5d)，Ν-2,4- 二氯苯基-4-(Ν-2-氟苄基甲氨基)-1Η-1,2,3-三氮唑(5e)，N-2-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5f)，N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5g)，N-4-甲氧基苯基-4-(N-2-氟苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5h)，N-2，4-二氯苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5i)，N-2-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5j)，N-3-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(5k)，N-4-甲氧基苯基-4-(N-2-甲基苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑(51)，^[(1-(2，4-二氯苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9a),N-[(l-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(％)，N-[(l-(3-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9c),N-[(l-(4-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]对氯苯甲酰胺(9d)，^[(1-(2，4-二氯苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9e),N-[(l-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9f),N-[(l-(3-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9g)，N-[(l-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]糠酰胺(9h)，^[(1-(2，4-二氯苯基)-1!1-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9i)，N-[(l-(2-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9j)，N-[(l-(3-甲氧基苯基)-1Η-1，2，生物活性测定3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(9k)，N-[(l-(4-甲氧基苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]烟酰胺(91)。
4.如权利要求1所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式I的制备方法包括以下步骤(1)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在叠氮化钠作用下发生取代反应生成叠氮苯；(2)以取代溴苄为原料，与丙炔胺反应生成N-取代苄基丙炔胺，然后冰浴下滴加HCl/ EtOH溶液，得到N-取代苄基丙炔胺盐酸盐；(3)将叠氮苯和N-取代苄基丙炔胺盐酸盐溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-取代苯基-4- (N-取代苄基甲氨基)-1Η-1，2，3-三氮唑类衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代苯胺选自2，4_ 二氯苯胺、2-甲氧基苯胺、3-甲氧基苯胺或对甲氧基苯胺。
6.根据权利要求4所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代溴苄选自溴苄、2-氟溴苄或2-甲基溴苄。
7.如权利要求1所述的一种三氮唑类化合物的制备方法，其中通式II的制备方法包括以下步骤(1)以芳香酸为原料，在氯化亚砜作用下，加热持续搅拌反应，得中间体芳酰氯；(2)将芳酰氯溶于CH2Cl2中，再缓慢滴加于丙炔胺和三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌反应得到中间体N-丙炔胺基芳酰胺；(3)将叠氮苯和中间体N-丙炔胺基芳酰胺溶于叔丁醇和水混合液中，在抗坏血酸钠和硫酸铜作用下，避光搅拌后，经常规手段分离纯化得到目标化合物N-[ (1-取代苯基)-1Η-1，2，3-三氮唑-4-甲基]芳香酰胺。
8.如权利要求1所述的一种三氮唑类化合物在制备抗AI-2群体感应的药物中的应用。
9.一种抗AI-2群体感应药物组合物，包括如权利要求1所述的三氮唑类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
发明公开了一种三氮唑类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物通式(I)和(II)所述化合物或其药用盐，式中，Ar1为各种取代的芳环，优先为苯基，4-甲基苯基，2-氟苯基；Ar2为各种取代的芳环取代基，优先为2，4-二氯苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基。Ar3为各种取代的芳环，优先为吡啶，4-氯苯基和呋喃。该化合物可用于抗AI-2群体感应的药物，该化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
文档编号C07D249/06GK102219753SQ201110100999
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月21日 优先权日2011年4月21日
发明者朱鹏, 李敏勇, 杜吕佩 申请人:山东大学