专利名称：1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及I-取代-3-苄基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物及制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些不例。文献“四面体”(TetrahedronVol. 42，No. 2, 1986:637-647)报道了含有 3，6_ 二氮杂双环[3. 3. I]壬烷结构片段的化合物I是一种吲哚类生物碱。我们知道生物碱是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机化合物，有显著的生物活性，如镇痛，抗菌等作用。生物碱也是中草药中重要的有效成分之一。
权利要求
1.一种I-取代-3-苄基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物，其特征是结构通式见下式
2.根据权利要求I所述的I-取代-3-苄基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物，其特征是当X为节氧擬基，Y为擬基时，为式I所不的I-取代擬基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物
3.根据权利要求I所述的I-取代-3-苄基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物，其特征是当X为节氧擬基，Y为亚径基时，为式II所不的1_取代亚甲基-3-节基-6-节氧羰基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物
4.根据权利要求I所述的I-取代-3-苄基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物，其特征是当Y为擬基，G为乙氧基时,为式III所不的I-乙氧擬基-3-节基-6-取代-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物
5.根据权利要求2所述的，I-取代羰基-3-节基-6-节氧羰基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬焼衍生物，其特征是所述的I-取代擬基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物为 I_a: I-乙氧擬基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼； I_b: I-羧基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼； I_c: I-氨擬基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼； I_d: I-甲胺擬基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼； I_e: I-节胺擬基-3-节基-6-节氧擬基_3，6_ 二氮杂双环[3，3，I]壬焼。
6.根据权利要求3所述的I-取代亚甲基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬焼衍生物，其特征是所述的I-取代亚甲基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物为 II_a: I-轻甲基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氣杂双环[3，3，I]壬焼； II_b: I-甲氧甲基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氣杂双环[3，3，I]壬焼； II-C:I-节氧甲基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氣杂双环[3，3，I]壬焼。
7.根据权利要求4所述的I-乙氧羰基-3-苄基-6-取代-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬焼衍生物，其特征是，所述的1_乙氧擬基_3_节基-6-取代-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物为 III_a: I-乙氧擬基-3-节基-3，6- 二氣杂双环[3，3，I]壬焼； III-b:I-乙氧擬基_3-节基-6_乙酸基_3，6- 一氣杂双环[3，3，I]壬焼。
8.—种制备权利要求2所述的I-取代羰基-3-节基-6-节氧羰基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下釆用I-苄基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶I为原料，经过氢化反应，得到3-羰基-4-乙氧羰基哌啶2，化合物2与氯甲酸苄酯反应，得到化合物I-苄氧羰基-3-羰基-4-乙氧羰基哌啶3 ；以化合物3为原料，经过两次曼尼希反应，得到1_乙氧擬基_3_节基-6-节氧擬基-9-擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼4，化合物4与对甲基苯横酉先餅反应，得到I-乙氧擬基_3_节基-6-节氧擬基-9-对甲苯磺腙-3，6-二氮杂双环[3，3，I]壬烷5 ;化合物5在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1_乙氧擬基_3_节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬焼I~a ;然后化合物I_a经氢氧化钠水解得到I-羧基-3-节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷I_b，再经酸氨缩合得到目标化合物I-C e，反应式如下
9.一种制备权利要求3所述的I-取代亚甲基-3-节基-6-节氧羰基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下采用I-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧擬基_3，6- 二氮杂双环[3，3, I]壬烧I-a为原料,经过还原反应得到I-轻甲基-3-节基-6-苄氧羰基_3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷II-a ;化合物II_a再经过烷基化反应得到1_甲氧甲基_3_节基-6-节氧擬基-3，6- 二氮杂双环[3，3, I]壬烧II_b或I-节氧甲基_3_节基-6-节氧擬基-3，6- 二氣杂双环[3，3, I]壬烧II_c,反应式如下
10.—种制备权利要求4所述的I-乙氧擬基-3-节基-6-取代-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷衍生物的方法，其特征是制备步骤如下采用I-乙氧羰基-3-苄基-6-苄氧羰基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷I-a为原料，经过氢化脱保护基得到I-乙氧羰基-3-苄基_3，6_ 二氣杂双环[3，3，I]壬烧III_a,再酸化得到I-乙氧擬基_3_节基-6-乙酸基-3，6- 二氮杂双环[3，3，I]壬烷III-b，反应式如下
全文摘要
本发明涉及1-取代-3-苄基-3,6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法，主要解决目前3，6-二氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的合成方法没有文献报道以及对其药物活性构效关系进行筛选的技术问题。结构通式见下式；其中X为取代官能团或氨基的保护基,选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、烷氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；Y为亚烃基或羰基中的一种；当Y为羰基时，G为羟基、氨基、烷氧基或烷胺基中的一种；当Z为亚烃基时，G为羟基或烷氧基。
文档编号C07D471/08GK102746302SQ20111010041
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月21日 优先权日2011年4月21日
发明者刘君, 吴颢, 张海洋, 彭宣嘉, 沈余红, 胡利红, 董径超, 董飞, 蔡亚仙, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司