细菌群体感应的抗体介导性破坏的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种免疫原性分子实体、超分子组合体和抗体，其可用于抑制革兰氏阳性（Gram-positive)细菌群体感应（quorumsensing)、预防与革兰氏阳性细菌感染相关的疾病病状的感染或发展。本发明还提供一种抑制革兰氏阳性细菌群体感应的方法，和预防与革兰氏阳性细菌感染相关的疾病病状的感染或发展的方法。
【专利说明】细菌群体感应的抗体介导性破坏
[0001] 本申请是申请日为2008年10月24日、申请号为200880113179. 4、发明名称为"细 菌群体感应的抗体介导性破坏"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 政府咨助
[0003] 在美国政府支持下，以国家健康研究所（National Institutes of Health)授权 编号AI055778进行本文所述之本发明。美国政府（United States Government)对本发明 具有某些权利。
【技术领域】
[0004] 本申请涉及细菌群体感应的抗体介导性破坏。
【背景技术】
[0005] 细菌感染变得越来越具有致命性，因为许多引起疾病的菌株对用于控制其的大批 抗生素产生耐药性。举例来说，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)是一种医院获 得性感染的常见原因，其导致从皮肤感染和食物中毒到危急生命的医院感染的各种疾病或 病状。金黄色葡萄球菌分离株对糖肽抗生素（最显著的是万古霉素（vancomycin))的耐药 性逐渐增加是现今重病监护室主要关心的事。因此，亟需抵抗细菌感染的替代性策略。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及减弱群体感应的免疫药物治疗方法的发现。具体来说，本发明涉及针 对合理设计的半抗原所引发的单克隆抗体的发现，所述单克隆抗体可抑制群体感应，在活 体内脓肿形成小鼠模型中抑制细菌致病性且提供保护以免受致命细菌攻毒。
[0007] 在一实施例中，本发明提供一种包含至少一种半抗原的免疫原性分子实体，所述 半抗原任选地通过连接子部分与大分子载体共价连接，所述半抗原包含环肽或其类似物， 所述环肽或其类似物包含大环，其中环肽或其类似物包含约4个到约19个氨基酸残基，环 肽或其类似物具有由式I表示的结构：
[0008]
【权利要求】
1. 一种免疫原性分子实体，其包含至少一种半抗原，所述半抗原任选地通过连接子部 分与大分子载体共价连接，所述半抗原包含环肽或其类似物，所述环肽或其类似物包含大 环，其中所述环肽或其类似物包含约4个到约19个氨基酸残基，所述环肽或其类似物具有 由式I表示的结构： 其中
各X独立地为任何氨基酸残基； X1为通过相应羰基与R共价键结的氨基酸残基； Xa+2为内部氨基酸，其相应碳原子与R共价键结； R为共价连接X1和Xa+2从而形成所述大环的大环化部分，其中R包含酯、硫酯、酰胺、尿 素、氨基脲或其它酰胺替代基团或其任何组合； a为1到约9 ; b为1到约8 ;且 由波形线横切的键指示所述环肽或其类似物的N端氨基酸残基任选地通过所述连接 子部分与所述大分子载体的连接点。
2. 根据权利要求1所述的免疫原性分子实体,其中 a 为 2-8， R包含烷氧基或烷芳氧基、烷硫基或烷氨基，其使Xa+2与X1羰基共价键结，从而分别提 供酯、硫酯或酰胺键，以致分别形成内酯、硫内酯或内酰胺大环。
3. 根据权利要求1或2所述的免疫原性分子实体，其中R包 含-CH2〇-、-CH2CH 2〇-、-CH2CH (CH3) 0-、-CH2-苯基-0-、-CH2S-、-CH2CH2S-或-(CH 2) nNH-，其中 η为1到约4。
4. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的免疫原性分子实体，其中a为2-4。
5. 根据权利要求1所述的免疫原性分子实体,其中 a为2-8,且R包含至少一个酰胺、尿素或氨基脲基团或至少一个酰胺替代键。
6. 根据权利要求1或5所述的免疫原性分子实体，其中R由式（IIa)或式（IIb)表示：
其中η为1到约4，#为天然存在的氨基酸或其类似物的侧链，由波形线横切的键指示 连接点，其中称为（i)的连接点是与X1的羰基键结且称为（ii)的连接点是与Xa+2的α-碳 键结。
7. 根据权利要求6所述的免疫原性分子实体，其中式（IIa)是：
8. 根据权利要求6所述的免疫原性分子实体，其中式（IIb)是：
9. 根据权利要求5到8中任一权利要求所述的免疫原性分子实体，其中a为2-4。
10. 根据权利要求1到9中任一权利要求所述的分子实体，其中X1和X2为疏水性氨基 酸残基。
【文档编号】C07K7/06GK104211775SQ201410258364
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2008年10月24日 优先权日:2007年10月25日
【发明者】金·D·扬达, 贡纳尔·F·考夫曼, 荣古克·帕克 申请人:斯克利普斯研究院