专利名称：一种呋喃类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及呋喃类衍生物、制备方法与作为AI-2群体感应抑制剂的应用，属于抗 AI-2型群体感应药物技术领域。
背景技术：
细菌的群体感应(Quorum Sensing)是细菌通过分泌的可溶性信号分子 (autoinducer,Al)来检测群体密度,进而协调细菌生物功能的一种信息交流机制。当种群密度达到一定阈值时，细菌通过细胞内受体感知Al的存在，随着种群密度的增加，环境中积累的Al信号分子的浓度也相应的升高，当达到一定阈值时细菌做出反应，因此对这些信号分子进行检测，在群体范围内就可调控一些相关基因的表达。[Waters, C.M. ；Bassler,
B.L. Quorum sensing Cell-to-cell communication in bacteria. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2005，21，319-346]。目前根据细菌合成的信号分子和感应机制的差异，群体感应自诱导剂主要分为3类(1)革兰氏阴性菌常利用高丝氨酸内酯类物质(acyl-homoserine lactones，AHL，也称AI-1)作为种内交流的自诱导剂；(2)革兰氏阳性菌则多利用自诱导肽 (autoinducing peptides, AIP)作为种内交流的自诱导剂；(3)还有一种是革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂AI-2，其结构是呋喃酮酰硼酸二酯，被应用于细菌种间信息交流，另外还存在AI-3、PQS、DSF、PAME等自诱导剂。群体感应系统与致病菌的致病机制有着重要关联，比如分泌毒力因子、形成生物膜、产生耐药性等。如果可以通过分子设计，化学合成一些特异性的群体感应抑制剂干扰群体感应系统，来抑制致病菌的生长代谢，从而达到治疗或预防细菌性疾病的目的。这种方法有别于传统的用抗生素来“杀死”细菌，不会有耐药性产生等抗生素使用所带来的种种弊端。因此，针对群体感应机制的药物研发代表着目前抗菌药物研究的发展趋势[Rasmussen, T. B. ；Givskov, M. Quorum sensing inhibitors a bargain of effects. Microbiology 2006，152,895-904.]。在诸多类型的细菌群体感应中，目前最有新药开发前途的是AI-2 型。如上所述，AI-2是一种革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌均存在的自诱导剂，涉及的菌种广泛，现已证实，至少有40多种细菌能合成并识别AI-2。因此，通过对AI-2型群体感应调控方式的研究，可以为抗菌药物开发提供全新的作用靶标和作用机制，使得发现广谱和抗耐药性抗菌药的发现成为可能[Ni, N. ；Li,M. ；ffang, J. ；ffang, B. Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing. Med Res Rev 2009,29,65-124·]。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种呋喃类化合物及其制备方法以及在制备AI-2型群体感应抑制剂的药物中的应用。本专利选定AI-2型群体感应的受体蛋白LuxPQ为靶标，综合运用计算机辅助设计和电子等排体原理，同时结合药物的类药性原则和ADMET性质等原则，设计、合成具有全新结构类型的呋喃类AI-2型群体感应抑制剂，并对其生物活性进行系统评价，以获得研究调控AI-2型群体感应系统的工具药分子，并获得高选择性、广谱和抗耐药的新型抗菌药物先 导化合物，为进一步的抗菌药物研发奠定基础。本发明针对LuxPQ蛋白，利用计算机辅助药物设计原理设计合成出一系列新型呋 喃类及其盐酸盐，结构通式如下为实现上述目的，本发明采用下述技术方案一种呋喃类化合物，具有结构通式(I)或结构通式(II)或其盐酸盐
权利要求
1.一种呋喃类化合物，具有结构通式(I)，或结构通式(II)或其盐酸盐
2.根据权利要求I所述的一种呋喃类化合物，其特征在于，其中Ar1为2，4-二氯苯基、 4-氯苯基或4-溴苯基;Ar2为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基;Ar3 为吡啶、4-氯苯基或呋喃。
3.根据权利要求I所述的一种呋喃类化合物，其特征在于，是下述化合物N- (5- (2，4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (2，4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-烟酰胺，N-苄基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-苄基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氟苄基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氟苄基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氟苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-2-氣节基-5- (2,4- 二氣苯基)-2-咲喃甲胺盐酸盐，N-2-氯苄基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-2-氯苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氯苄基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氯苄基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-4-氯苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-3-甲氧基苄基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-3-甲氧基苄基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐，N-3-甲氧基苄基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺盐酸盐。
4.权利要求I所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其中通式I的制备方法包括以下步骤(1)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在氯化亚铜作用下与糠醛发生偶联反应生成苯基呋喃甲醛；(2)苯基呋喃甲醛与芳环取代的苄胺发生亲核加成反应得希弗碱，经硼氢化钠还原生成目标化合物或继续使之成盐酸盐；通式II的制备方法包括以下步骤(1)以取代苯胺为原料，在酸性条件和NaNO2作用下生成重氮盐，然后在氯化亚铜作用下与糠胺发生偶联反应生成苯基呋喃甲胺盐酸盐；(2)将芳香甲酰氯溶于四氢呋喃中，再缓慢滴加于苯基呋喃甲胺盐酸盐和三乙胺的二氯甲烷溶液中，搅拌反应，再经常规手段分离纯化得到目标化合物。
5.如权利要求4所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其中通式I的制备方法具体为(1)将10.Ommol取代苯胺加入25. OmL浓度为4. 8mol/L的盐酸中，并加热搅拌至溶解， 溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，有白色固体析出；向反应瓶中逐渐滴加10.Oml lmol/L亚硝酸钠溶液，溶液逐渐澄清，加毕继续搅拌10分钟，得取代苯胺重氮盐； 向上述溶液中滴加15. Ommol糠醛及10mL，0. 2mol/L氯化亚铜水溶液，历时O. 5小时；滴加完毕后，自然升至室温；反应10小时至不再有氮气放出后停止反应，过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到苯基呋喃甲醛；(2)将I.Ommol苯基呋喃甲醛加入到20mL甲醇中，超声助溶，室温条件下，向反应瓶中缓慢滴加I. 4mmol芳环取代的苄胺，滴毕，移至40°C油浴中继续反应，反应历时3小时；然后，移出油浴自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0°C以下，分次加入I. 5mmol硼氢化钠，加毕，保持0°C以下继续搅拌10分钟，再移至室温，继续反应10个小时，反应完全，停止反应；真空抽干，得黄色固体，柱层析得淡黄色油状物，柱层析的固定相为硅胶，流动相为石油醚乙酸乙酯=20 I 2 I;向上述油状物加入饱和氯化氢-乙醇溶液，析出白色固体；滤饼用乙酸乙酯洗涤得到通式I所示的目标化合物；通式II的制备方法具体为(1)将10.Ommol取代苯胺加入25. OmL, 4. 8mol/L盐酸中，并加热搅拌至溶解，溶解后待反应液自然降温至室温后，置于冰盐浴中，冷却至0°C以下，有白色固体析出；向反应瓶中逐渐滴加10. 0ml, lmol/L亚硝酸钠溶液，溶液逐渐澄清，加毕，保持0°C以下继续搅拌10 分钟，得重氮盐；向上述溶液中滴加13. Ommol糠胺,及IOmL, O. 2mol/L氯化亚铜水溶液,历时O. 5小时；滴加完毕后，自然升至室温；反应过程中不断有氮气产生，有棕色物质生成，反应30小时至不再有氮气产生，反应完全，停止反应；过滤，滤饼用饱和碳酸钾溶液、石油醚洗涤，最后用甲醇重结晶，即得到苯基呋喃甲胺盐酸盐；(2)将O.66mmol苯基呋喃甲胺盐酸盐加入到20mL无水四氢呋喃中，置于冰浴中使其温度低于(TC，搅拌溶解，向反应瓶中滴加ImL三乙胺，溶液呈白色混浊状；向上述溶液缓慢滴加O. 91mmol芳香甲酰氯，滴毕，保持0°C以下继续搅拌10分钟，再移至室温，反应10小时， 反应完全，停止反应；加入50mL水，溶液由混浊变澄清，随后又变混浊，过滤得黄色固体，用甲醇重结晶，即为通式II所示的目标化合物。
6.根据权利要求4或5所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代苯胺选自2,4-二氯苯胺、4-氯苯胺或4-溴苯胺。
7.根据权利要求4或5所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述芳环取代的苄胺选自苄胺、4-氟苄胺、2-氯苄胺、4-氯苄胺或3-甲氧基苄胺。
8.根据权利要求4或5所述的一种呋喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述芳香甲酰氯选自对氯苯甲酰氯、糠酰氯或烟酰氯。
9.权利要求1-3任一项所述的一种呋喃类化合物在制备抗AI-2群体感应的药物中的应用。
10.一种抗AI-2群体感应药物组合物，包括如权利要求1-3任一项所述的呋喃类化合物，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明公开了一种呋喃类化合物及其制备方法与应用。该化合物通式(I)和(II)所述化合物或其药用盐，式中，Ar1为各种取代的芳环，优先为2，4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar2为各种取代的芳环取代基，优先为苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基。Ar3为各种取代的芳环，优先为吡啶，4-氯苯基和呋喃。该化合物可用于抗AI-2群体感应的药物，该化合物制备方法反应条件温和，原料便宜易得，操作及后处理简单。
文档编号A61P31/04GK102603683SQ20121003068
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月10日 优先权日2012年2月10日
发明者朱鹏, 李敏勇 申请人:山东大学