本发明涉及一种合成丹酚酸A的重要中间体，即天然药物丹酚酸F的制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术：
丹酚酸F(Salvianolic acid F，CAS:158732-59-3)，化学名为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸。在抗氧化、抗血栓、抗肝纤维化和防止糖尿病及其并发症等方面具有显著的效果(CN107266304A)。丹酚酸F是中国传统草本中药丹参中水溶性提取物中的一种。丹参中丹酚酸F的含量较低，通过提取的方法来获得大量的丹酚酸F是比较困难的；同时，丹酚酸F是合成天然药物丹酚酸A的重要中间体。因此，实现丹酚酸F的人工合成并实现工业化具有重要的现实意义。
目前，文献报道的有关丹酚酸F或其中间体的合成方法仅有三篇。1996年，黎莲娘(Chin.Chem.Lett.,1996,7,427–430)以异香兰素为起始原料经过Claisen重排，硼氢化钠还原，乙酰化，Lemieux-Rudolff氧化及水解反应得到重要中间体苯并吡喃酮；苯并吡喃酮再经过Aldol缩合，甲醇钠开环，铜/喹啉脱羧，氧化和缩合反应得到顺式四甲基取代的烯烃中间体，最后，在5％KOH/MeOH的条件下得到四取代丹酚酸F的顺反混合物(Z:E＝3:1)。反应步骤较为冗长，其中有些反应条件比较苛刻，得到顺反混合物的分离比较麻烦。近期，专利CN107266304A以邻香草醛为原料经过乙酰化、溴代、分步脱乙酰基和甲基、上TBS保护基、维蒂希反应和HWE反应得到合成丹酚酸F的重要中间体。该反应Witting反应需要在-78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。
1999年，Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)以3,4-二甲氧基苄醇为起始原料经过溴代反应，Witting和Heck反应得到四取代丹酚酸F；最后，经过脱甲酯的甲基和在三溴化硼的条件下脱除芳基甲醚的甲基，得到最终产物丹酚酸F。该反应路线设计比较合理，路线简短，前几步的反应收率比较理想。遗憾的是，最后一步脱甲基的反应仅有26％收率(如图1所示)，主要原因是因为在酸性条件下，反应形成大量的各类关环产物，同时，该反应需要在在–78℃温度下进行，反应条件极为苛刻，不适合工业化生产。
综上所述，现有的丹酚酸F的制备方法存在着起始原料成本高，反应条件苛刻、操作复杂等缺点，并且用到大量有毒有害、价格昂贵的试剂，成本高，总产率低，不利于环保和大规模工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺合理、操作简单、成本低廉的合成丹酚酸A的中间体丹酚酸F的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种丹酚酸F的制备方法，包括以下步骤：
将反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯在铝盐和碱的作用下、在溶剂中进行反应，即得丹酚酸F；
所述丹酚酸F(化学名称为：反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸)的结构如式I所示：
优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的结构如式II所示：
其中，R1为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R2为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R3为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R4为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；R5为-H或不超过十二个碳原子的含碳取代基；所述含碳取代基为烷基、烯基、环烷基或芳基。
优选地，所述烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种；所述烯基为烯丙基；所述芳基包括苄基、对甲氧基苄基、对三氟甲基苄基中的至少一种。
优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与铝盐的摩尔比为1:(1～20)。更优选摩尔比为1:8。
优选地，所述铝盐为三氟化铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、硫酸铝盐中的至少一种。而若采用其他金属盐或非卤素铝盐，则反应情况差。
优选地，所述反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯与碱的摩尔比为1:(1～40)。更优选摩尔比为1:8。
优选地，所述碱为有机胺。本发明若采用无机胺，则反应效果不好，而有机胺可以很好地溶解在溶剂中，有利于反应的进行。
优选地，所述有机胺选自二甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-丙二胺、己二胺中的至少一种。更优选有机胺为N,N-二甲基苯胺。
优选地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、乙腈、甲苯、苯、均二甲苯、氯苯、六氟苯、乙醇、甲醇中的至少一种。更优选溶剂为甲苯。
优选地，所述溶剂的用量为5～100mL/mol。
优选地，所述反应温度为0～120℃，反应时间为2-24h。更优选温度为80℃，反应4h。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、在碱性条件下，脱除反式-3-(2-(反式-3,4-二取代苯乙烯基)-3,4-二取代苯基)丙烯酸酯的保护基，一步就可以得到目标产物。同时，反应没有三溴化硼作用下分子内关环的副产物生成Cotelle(Tetrahedron,1999,55,6923-6930)，只得到单一的脱保护基产物，大大的提高了反应的收率。
2、本发明制备方法路线短，制备方法工艺合理，采用的试剂安全、成本低廉，同时具有操作简单、容易分离等优点，得到的产品收率高。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为现有技术制备丹酚酸F的工艺路线；
图2为本发明制备丹酚酸F的工艺路线；
图3为本发明制备丹酚酸F的核磁氢谱；
图4为本发明制备丹酚酸F的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中，搅拌均匀后加入二甲胺(18.0g,400mmol)，将反应温度升至20℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，反应于30℃下继续反应24h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率80％)。所得产物的核磁氢谱和核磁碳谱如图3和4所示。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例2
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氯乙烷(20mL)中，搅拌均匀后加入二乙胺(14.6g,200mmol)，将反应温度升至30℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氯乙烷(40mL)溶液，反应于30℃下继续反应2h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(1.9g,收率60％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found315.0866.
实施例3
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水三氯甲烷(20mL)中，搅拌均匀后加入三乙胺(15.2g,150mmol)，将反应温度升至50℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的三氯甲烷(40mL)溶液，反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.2g,收率70％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例4
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，搅拌均匀后加入三丙胺(2.8g,20mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，反应于110℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.0g,收率65％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例5
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氟化铝(6.7g,80mmol)加入到无水二氧六环(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二异丙基乙胺(5.2g,40mmol)，将反应温度升至90℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的二氧六环(40mL)溶液，反应于120℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(1.9g,收率62％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例6
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(1.3g,10mmol)加入到无乙醚(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(7.4g,20mmol)，将反应温度升至30℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙醚(40mL)溶液，反应于30℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率81％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例7
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将硫酸铝(27.3g,80mmol)加入到无水乙腈(20mL)中，搅拌均匀后加入二乙醇胺(5.4g,20mmol)，将反应温度升至50℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙腈(40mL)溶液，反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.6g,收率84％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例8
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(26.6g,200mmol)加入到无水甲苯(20mL)中，搅拌均匀后加入三乙醇胺(3.0g,20mmol)，将反应温度升至40℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.7g,收率85％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例9
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例10
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水均二甲苯(40mL)中，搅拌均匀后加入己二胺(2.3g,20mmol)，将反应温度升至50℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的均二甲苯(40mL)溶液，反应于40℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.7g,收率87％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例11
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水氯苯(40mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(7.4g,20mmol)，将反应温度升至60℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的氯苯(80mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.6g,收率82％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例12
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三溴化铝(21.3g,80mmol)加入到无水六氟苯(80mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(3.8g,10mmol)，将反应温度升至30℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的六氟苯(160mL)溶液，反应于90℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.5g,收率79％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例13
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三碘化铝(32.6g,80mmol)加入到无水乙醇(100mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.3g,25mmol)，将反应温度升至70℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的乙醇(200mL)溶液，反应于70℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.4g,收率77％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例14
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水苯(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(80mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例15
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水氯苯(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的氯苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(40mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例16
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲醇(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲基苯乙烯基)-3,4-二甲基苯基)丙烯酸甲酯(3.8g,10mmol)的甲醇(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(60mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率89％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例17
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(2-(反式-3,4-二甲氧基苯乙烯基)-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(3.7g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
实施例18
反式-3-(2-(反式-3,4-二羟基苯乙烯基)-3,4-二羟基苯基)丙烯酸的合成
氮气保护下，将三氯化铝(10.7g,80mmol)加入到无水甲苯(20mL)中，搅拌均匀后加入N,N-二甲基苯胺(9.7g,80mmol)，将反应温度升至80℃，并在该温度下反应30min；向反应体系中缓慢滴加反式-3-(3,4-双(烯丙氧基)-2-(反式-3,4-双(烯丙氧基)苯乙烯基)苯基)丙烯酸烯丙酯(5.1g,10mmol)的甲苯(40mL)溶液，反应于80℃下继续反应4h。待原料反应完全后，将反应温度降至室温，加入4N NaOH溶液(20mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)洗，分离水相，用1N HCl将水相pH调至2；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，分离合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，将产物重结晶后得黄色固体(2.8g,收率90％)。Mp:184-185℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),9.85(s,1H),9.01(s,2H),8.62(s,1H),7.78(d,J＝15.6Hz,1H),7.09-6.93(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,3H),6.46(d,J＝16.4Hz,1H),6.17(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.4,163.5,147.1,146.1,145.9,144.1,143.5,135.9,129.3,127.0,124.4,119.5,119.0,116.7,116.2,114.5,113.3；HRMS(ESI):calcd for C17H15O6[M+H]+315.0869,found 315.0866.
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。