用于青光眼的神经保护疗法的系统及方法与流程
本发明大致上有关于青光眼的疗法。更明确而言，本发明有关于用于提供视网膜的无害次阈值光疗法或光刺激的系统及方法，其改善了眼睛视神经的功能或病况，且提供了青光眼的神经保护疗法。
背景技术
糖尿病性视网膜病变的并发症仍维持为六十岁龄以下人们视力丧失的主因。糖尿病性黄斑部水肿为此病人族群中最常见的法定目盲起因。糖尿病性视网膜病变及因而糖尿病性黄斑部水肿的起因，亦即糖尿病的全球发生率及盛行率渐增，不仅在已开发世界变成流行病，同时在开发中国家亦复如此。患有第i型(胰岛素依赖型)糖尿病病人在发病的三到五年内，可能开始出现糖尿病性视网膜病变。糖尿病性视网膜病变的盛行率随着病程时间而提高。达十年时，14％-25％病人将患有糖尿病性黄斑部水肿。达二十年时，近100％病人将患有某种程度的糖尿病性视网膜病变。若未经治疗，患有临床上显著糖尿病性黄斑部水肿的病人有32％三年潜在失能性中度视力丧失的风险。
直到发明热视网膜光凝固之前，大致上对糖尿病性视网膜病变并无有效的处理办法。运用光凝固来产生光热视网膜烧伤作为治疗手段，由下述观察所促成：带有因其它起因所致的现有视网膜瘢痕的眼睛中，糖尿病性视网膜病变的并发症时常较不严重。糖尿病性视网膜病变的早期处理研究验证，氩雷射黄斑部光凝固用于糖尿病性黄斑部水肿的处理功效。在视网膜的病变区生成全厚度视网膜雷射烧伤，在处理时目测可见为白色或灰色视网膜病灶(“超阈值”视网膜光凝固)。随时间的推移，这些病灶发展成脉络膜视网膜瘢痕及进行性萎缩的焦点区。
使用可见终点光凝固，雷射光吸收加热了在雷射部位的色素沉着组织。热传导将此温度升高从视网膜色素上皮及脉络膜展开到上方的未经色素沉着的组织及毗邻未经曝射的组织。当雷射光部位上方受损的神经视网膜丧失其透明度，且散射白色检眼镜光朝向观察者返回时，雷射病灶即刻变可见。
出血的、检眼镜显然易见的、或血管摄影可资验证的视网膜病灶有不同的曝射阈值。“阈值”病灶为在处理时几乎为检眼镜所不可见者，“次阈值”病灶为在处理时目测不可见者，及“超阈值”雷射疗法为进行到方便可见终点的视网膜光凝固。传统视网膜光凝固处理要求可见终点，以产生“阈值”病灶或“超阈值”病灶，因而方便目测可见与追踪。实际上，相信需要实际组织伤害及结痂，以便生成手术效果。灰色至白色视网膜烧伤证实了传统阈值光凝固及超阈值光凝固中特有的热视网膜破坏。业已发现光凝固为产生视网膜瘢痕的有效手段，且已变成用在糖尿病性黄斑部水肿的黄斑部光凝固的技术标准为时接近50年。
现在参考图1，显示眼球(大致以附图标记10标示)的图解视图。当运用光疗法时，雷射光通过病人的角膜12、瞳孔14、及水晶体16，及被导向至视网膜18上。视网膜18为薄的组织层，其捕集光线且将其变换成电气信号给脑部。视网膜有许多血管来营养的，诸如以附图标记20标示者。各种视网膜疾病及病症，及特别地，血管性视网膜疾病，诸如糖尿病性视网膜病变使用传统热视网膜光凝固处理(如前文讨论)。中央凹/黄斑部区，图1中以附图标记22标示，乃使用于彩色视力及精细细节视力的眼睛部分。中央凹在黄斑部中心，于该处，中心视力所需的细胞浓度为最高。虽然此区疾病(诸如年龄相关性黄斑部退化)如此具有伤害性，但传统光凝固光疗法无法用在此区，原因在于伤害中央凹区里的细胞可能显著地损坏病人的视力。因此，使用目前传统光凝固疗法，须避开中央凹区。
医源性视网膜损伤乃视网膜血管疾病的有效雷射处理所必需，已通用地接受几近五十年，而仍维持为普及的概念。虽然比较未经处理提供了显著优点，但目前视网膜光凝固处理，其产生目测可见的灰色至白色视网膜烧伤及结痂，有其缺点及缺陷。传统光凝固经常造成疼痛。可能需要局部麻醉剂，带有其本身伴随的风险。另外，历经一段长时间，处理可划分成多个阶段，以最小化处理疼痛及术后发炎。传统光凝固后常见视觉敏锐度的暂时性减低。
实际上，热组织伤害可以是可能导致即时及后期视力丧失的传统光凝固的许多潜在并发症的唯一来源。这些并发症包括：意外中央凹烧伤、视网膜前及视网膜下纤维化、脉络膜新生血管、及雷射瘢痕的进行性扩张。因组织破坏所致的发炎可能造成黄斑部水肿或使其恶化，带有视网膜剥离及玻璃体出血的诱生纤维小管增殖的突发收缩，及引发葡萄膜炎、浆液性脉络膜剥离、隅角闭锁或低眼压。这些并发症中的部分者为罕见，而其它并发症包括处理疼痛、进行性瘢痕扩张、视野丧失、暂时性视力丧失及夜间视力减低太常见，因而被接受为传统雷射视网膜光凝固的无法避免的副作用。实际上，因传统光凝固处理特有的视网膜损伤故，密度及与中央凹的接近程度受限制，大部分视觉失能性糖尿病性黄斑部水肿出现在中央凹。
尽管有风险及缺陷，典型地使用可见雷射光，视网膜光凝固处理乃用于增殖性糖尿病性视网膜病变、以及其它视网膜病变及视网膜疾病的目前照护标准，包括也对视网膜光凝固处理有良好反应的糖尿病性黄斑部水肿及视网膜静脉闭塞性疾病。实际上，视网膜光凝固为许多视网膜疾病包括糖尿病性视网膜病变的目前照护标准。
另一项问题是处理需要施用大量雷射剂量至视网膜，其既耗时又费事。典型地，这些处理要求历经预定量时间，从数百毫秒至数秒，施加呈雷射束点形式的各剂量施加至目标组织。典型地，雷射点一直径在50至500微米的范围。其雷射波长可以是绿、黄、红或甚至红外光。常见需要数百个或甚至超过一千点雷射点，以便完全处理视网膜。医师负责确保各个雷射束点妥适地定位，而远离可能导致永久性损伤的眼球的敏感区，诸如中央凹。铺设均一图案困难，图案典型地于分布上比较几何分布更为随机。大量位置的逐点处理倾向于为冗长手术，其经常导致医师疲惫与病人不适。
核发给bahmanyar的美国专利案第6,066,128号描述利用雷射辐照分布通过一阵列的多个分开光纤通道及微透镜，达成呈视网膜摧毁性雷射光凝固的多点雷射施用方法。虽然克服了逐点雷射点手术的缺点，但此种方法也有缺陷。bahmanyar方法的限制为，因将雷射光源分裂成多根光纤，造成光纤的微分降级或破损或损耗，其可能导致不均匀的、无效的及/或低于最适化的能源施用。另一个限制是微透镜系统中使用光传输纤维的光学系统，特有的个别雷射点的大小及密度上的限制。处理纤维束的机械限制也可能导致聚焦与瞄准多点阵列上的限制及困难。
核发给previn的美国专利公告案2010/0152716a1描述使用具有斑点图案的大型视网膜雷射点，以高频振荡来均化遍布该点的雷射辐照度，来施加摧毁性雷射辐照至视网膜的不同系统。然而，使用此方法的问题是热量积聚不均，较高组织温度可能朝向大点中心出现。此因热散逸不均而加剧，经由眼循环导致朝向大点边缘比朝向中心更有效冷却。换言之，以高频振荡的斑点图案可能造成雷射点彼此重叠或彼此太过接近，使得热量积聚，出现非期望的组织伤害。previn的斑点技术透过斑点图案的随机起伏波动而达成在较大型曝射内部的点雷射曝射的均化。然而，这些均化结果来自于某些点曝射比其它者更激烈，尽管曝射区内部的某些区可能以雷射曝射不足结束，但其它区将接收过量雷射曝射。实际上，previn特别注意到过度曝射，或使用本系统须避开的敏感区诸如中央凹的曝射风险。虽然这些过度曝射点可能导致视网膜损伤，但previn的发明明确地意图施用破坏性的视网膜光凝固至视网膜的敏感区诸如中央凹以外的部位。
如前文讨论，全部传统视网膜光凝固处理，包括由previn及bahmanyar描述者，呈灰至白视网膜烧伤及病灶形式，生成目测可见的终点雷射光凝固。
最近，发明人发现次阈值光凝固，于其中借任何已知手段(包括检眼镜术；呈标准模式或反向模式的红外光、彩色、无红光或自萤光眼底摄影术；静脉内眼底萤光素或靛青绿血管造影术，或频域光学同调断层摄影术)在处理时间或其后任何时间，皆无法侦测得任何目测可见的组织伤害或雷射病灶，已经产生了类似的有利效果及处理，而无来自传统目测可见阈值及超阈值光凝固处理造成的许多缺陷及并发症。业已判定利用适当操作参数，次阈值光凝固处理可以且理想上可以施用至整个视网膜，包括敏感区诸如中央凹，而无可见的组织伤害或结果导致传统可见视网膜光凝固处理的缺陷或并发症。实际上，发明人发现该处理不仅无害，而且独特地即刻改进宽广多种视网膜病变中视网膜及中央凹的功能，因而恢复视网膜的健康。另外，通过期望处理整个视网膜，或融合地处理部分视网膜，能避免费力耗时的逐点雷射点疗法。此外，也能避免不可见终点雷射处理所特有的无效率及不准确，结果导致次优化组织目标覆盖率。
青光眼为造成视神经伤害及视力丧失的一群眼病。最常见类型为隅角开放性青光眼，其随时间的推移缓慢地发展且无痛。侧边视力可能开始减低，接着为中心视力，若未经治疗则将导致眼盲。但若早期治疗，则可能减慢或中止疾病的进行。隅角开放性青光眼的潜在起因仍然未明，然而大部分青光眼的主要风险因子及处理焦点为眼内压(iop)增高。这些处理的目的为降低眼压。
虽然历史上于隅角开放性青光眼(oag)的发展中暗示升高的iop，尽管iop于正常范围，但仍有接近半数病人发病或疾病进行。又复，尽管降低iop，青光眼性视神经损伤及视力丧失仍然持续进行。尽管正常iop或甚至低于正常iop，许多病人呈现青光眼性视神经呈杯状及视力丧失。这些观察已导致下述理论，提示oag可能部分代表原发性视神经病变，或者或许以其它方式无法辨识的中枢神经系统疾病或其它疾病的眼部表症。这些疑虑及认知单独降低iop可能不足以预防视力丧失，已经导致对命名为“神经保护”措施的关注增加，以改良视神经的功能及健康，使得其更不易出现进行性萎缩。通过改良视神经功能，希望随着iop的减低，进行性退化可能减慢或中止，降低视力丧失的风险。虽然许多疗法保有神经保护的希望，但迄今为止并无任一者验证超越iop减低的明确临床功效。
因此，仍然持续需要有提供疗法的系统及方法，其对视神经提供神经保护，因而改善视神经功能或病况。也仍然持续需要有此种方法及系统，其可投予视网膜而不会造成可检测的视网膜烧伤或病灶，及因而不会永久性地伤害或破坏视网膜组织，同时改进视网膜神经节细胞及/或视神经的功能与健康。此种系统及方法须能够施用至整个视网膜，包括敏感区诸如中央凹，而没有可见的组织伤害或传统可见视网膜光凝固处理导致的缺点或并发症。额外需要有以较不耗时费力方式处理整个视网膜或至少部分视网膜的此种系统及方法。本发明满足此项需求及提供其它相关优点。
技术实现要素：
本发明有关于一种利用无害的恢复性次阈值光凝固光疗法来处理视网膜疾病及病症，及于青光眼提供神经保护处理的方法及系统。具有预定操作参数及特性的雷射光束施加到患有青光眼或有青光眼风险的眼睛的视网膜组织及/或中央凹组织，以对曝射于雷射光束的视网膜组织及/或中央凹组织产生治疗性效果，而不会摧毁或永久性损伤视网膜组织及/或中央凹组织，同时改善眼睛的视神经或视网膜神经节细胞的功能或病况。
依据本发明，一种用于提供青光眼神经保护处理的系统，其包含：雷射机台产生一微脉冲雷射光束。该雷射光束通过光学透镜或光罩来以光学方式成形该雷射光束。同轴广视野非接触式数位光学观看相机投射该雷射光束至眼睛的视网膜及/或中央凹的期望部位的一区，用以执行视网膜光疗法或光刺激。光学扫描机构可控制地导引该光束至该视网膜及/或中央凹上，以提供疗效给该视网膜组织及/或中央凹组织，及改善视神经或视网膜神经节细胞的功能或病况。
雷射光束具有提供疗效给视网膜组织及/或中央凹组织，而不会摧毁或永久性损伤视网膜组织或中央凹组织的特性。雷射光束典型地具有大于532纳米(nm)的波长。雷射光辐射束可具有红外光波长，诸如750nm-1300nm，及优选约810纳米。雷射具有小于10％的工作周期，及优选5％或更少的工作周期。雷射的曝射封包通常为500毫秒或更少，及微脉冲频率优选为500hz。光束可具有100-590瓦特/平方厘米的强度，及优选约350瓦特/平方厘米。雷射机台可生成复数个微脉冲光束，至少复数个光束具有不同波长。
光学透镜或光罩可将来自雷射机台的光束光学成形为几何物体或图案。此点可借绕射光学装置完成，以从雷射光束同时生成复数个治疗束或点，其中复数个点从同轴广视野非接触式数位光学观看相机投射至该视网膜及/或中央凹的该期望处理区的至少一部分。
雷射光束受控地移动，诸如使用光学扫描机构，以达成用于执行视网膜光疗法或光刺激的期望部位的完全覆盖率。光学扫描机构可受控地移动光束直到实质上全部视网膜及中央凹已曝射于光束为止。雷射光束可选择性地施加至用于执行视网膜光疗法或光刺激的期望部位上的疾病标记。雷射光束可投射到用于执行视网膜光疗法或光刺激的期望部位中心的至少一部分。用于执行视网膜光疗法或光刺激的期望部位的眼底影像，可平行于或重叠于得自视网膜诊断模块的结果所得影像上方显示。
雷射光束或几何物体或图案借光学扫描机构受控地移动。在距前次施用雷射光至该区的少于一秒钟以内，雷射光束受控地返回前次处理区或曝射区。更典型地，雷射光束在1毫秒至3毫秒以内返回前次处理区或曝射区。
依据本发明，一种执行视网膜光疗法或光刺激的方法包含下列步骤：生成雷射光束以对视网膜组织及/或中央凹组织产生治疗性效果，而不会摧毁或永久性损伤视网膜组织或中央凹组织。所生成的雷射光束的参数，包括脉冲长度、功率、及工作周期经选择以生成疗效，而于处理之后，并无检眼镜术或血管造影术或借任何目前已知手段所可侦测的目测可见雷射病灶或组织伤害。雷射光束具有波长大于532纳米及小于10％的工作周期。雷射光束可具有750纳米至1300纳米的波长。雷射光束可具有约5％以下的工作周期。雷射光束可具有100-590瓦特/平方厘米的强度，及500毫秒以下的脉冲长度。
该雷射光束施加到患有青光眼或有青光眼风险的眼睛的视网膜组织及/或中央凹组织，以对曝射于雷射光束的视网膜组织及/或中央凹组织产生治疗性效果，而不会摧毁或永久性损伤视网膜组织及/或中央凹组织，及改善眼睛的视神经或视网膜神经节细胞的功能或病况。雷射光束可施加到眼睛的视网膜组织及中央凹组织两者，及整个视网膜，包括中央凹可接受处理而不会伤害视网膜组织或中央凹组织，同时仍然提供本发明的效果。
来自具有不同波长的复数个微脉冲雷射的复数个雷射光束可施用至眼睛的视网膜组织及/或中央凹组织上。
复数个间隔开的处理雷射点可经形成且同时施用至眼睛的视网膜组织及/或中央凹组织。复数个雷射光点可受控式地移动来处理毗邻视网膜组织。雷射光的单一微脉冲时间少于一毫秒，及时间可以是50微秒至100微秒。
依据本发明，经一预定时间区间之后，于单一处理工作阶段以内，再度施加雷射光点至视网膜及/或中央凹的一第一处理区。于雷射光施加至该第一处理区的时间区间期间，施加该雷射光至与该第一处理区分开的欲被处理的视网膜及/或中央凹的至少另一区。毗邻区分开达至少预定最小距离以防止热组织伤害。雷射光施用至一处理区间的时间区间为少于一秒，及更典型地1至3毫秒。重复地施加该雷射光点至欲被处理的该区中的各者，直到已达成预定次数的雷射光施加至欲被处理的各个区为止。雷射光施加至各个处理区的该预定次数为50至200，及更典型地75至150。典型地，雷射光循序再度施加至先前处理区。
本发明的其它特征及优点从后文实施方式的详细说明部分，结合附图将更为彰显，附图借举例而例示说明本发明的原理。
附图说明
附图例示说明本发明。于附图中：
图1为人眼的剖面的图解视图；
图2a至2d为依据先前技术视网膜雷射处理的各种模式的有效处理区的代表图；
图3a及3b为依据本发明视网膜雷射处理的有效处理区的代表图；
图4为在以本发明处理之前，患病人类视网膜的剖面图的例示；
图5为类似图10的剖面图，例示在使用本发明处理之后的该视网膜部分；
图6为示意图，其例示依据本发明用来处理视网膜疾病或病症的系统；
图7为依据本发明用以生成几何图案的光学透镜或光罩实例的示意图；
图8为示意图，其例示依据本发明用来处理视网膜疾病或病症的系统的替代具体例；
图9为示意图，其例示依据本发明用来处理视网膜疾病或病症的系统的又另一替代具体例；
图10为依据本发明使用的光学扫描机构的顶视平面图；
图11为图10的光学扫描机构的部分分解视图，例示其各个组成部件；
图12例示雷射点的几何图案栅格实例用于处理视网膜的曝射的受控的偏移；
图13为示意图，其例示呈线状的几何物体单元经受控式地扫描来处理视网膜的一区；
图14为类似图13的示意图，但例示经旋转以处理视网膜的一区的几何线或几何条；
图15a-图15d为示意图，其例示依据本发明，在单一处理工作阶段以内，于一预定时间区间期间，施用雷射光至不同的处理区，及再度施加雷射光至先前已处理区；
图16-图18为线图，其描绘依据本发明的具体例处理功率与时间间的关；
图19为本发明的包括虹膜孔径的相机之前视图；
图20为本发明的包括lcd孔径的相机之前视图；
图21及图22为线图，其描绘针对隅角开放性青光眼，于本发明的处理前与后的视觉引出电位(vep)幅值；
图23及图24为针对隅角开放性青光眼，于本发明的处理前与后的图案电气视网膜摄影术(perg)幅值；及
图25及图26为线图，其描绘针对隅角开放性青光眼，于本发明的处理前与后的全视野解析度视野检查法视觉区。
具体实施方式
本发明有关于一种用于治疗青光眼的系统及方法。更明确而言，本发明有关于一种利用预定参数产生无害的但又具有治疗作用的真正次阈值光凝固，来提供用于青光眼的神经保护疗法的系统及方法。
发明人发现视网膜雷射处理不会造成任何雷射诱生的视网膜损伤，但至少能如同传统视网膜光凝固般有效，与传统认知想法及实务相反。传统想法假设医师必须蓄意地产生视网膜损伤作为治疗上有效处理的先决条件。
参考图2，图2a-图2d为用于视网膜血管疾病的各种模式视网膜雷射处理的有效表面积的图解代表图。灰色背景表示不受雷射处理影响的视网膜18。黑色区24为被传统雷射技术破坏的视网膜区。较浅的灰色或白色区26表示续发性地受雷射影响但不被摧毁的视网膜区。
图2a例示说明传统氩雷射视网膜光凝固的治疗功效。归因于雷射诱生热视网膜破坏的治疗功效包括：代谢需求减低；患病视网膜减积；眼内氧压增高；及超额产生血管活性细胞激素，包括血管内皮生长因子(vegf)。
参考图2b，显示传统雷射烧伤的烧伤强度增高。可见被烧伤的受损的组织区24较大，已导致被加热的但未受损的周围组织26较大的“光晕效应”。实验室研究已经显示：烧伤强度增加与疗效提升相关联，但受到功能性视网膜耗损的增加及发炎所阻碍。然而，参考图2c，当传统氩雷射光凝固的强度减低时，受雷射影响的但未被摧毁的视网膜区26也减少，如于图2b中例示说明，其可以解释：比较较高强度/较高密度治疗，来自较低强度/较低密度的或“温和”氩雷射栅格光凝固的临床结果较差。
参考图2d，业已发现具有短脉冲连续波雷射光凝固的低积分通量的光凝固-又称作选择性视网膜疗法-产生了雷射光热组织效应的最小光学与侧向扩展，直到受雷射影响的但不被破坏的视网膜区为最小化至不存在为止。如此，尽管接受直接治疗的视网膜18损坏或完全烧蚀，但受治疗影响的幸存组织边框为极小或不存在。如此解释了最近报告发现：传统氩雷射光凝固优于用于糖尿病性视网膜病变的pascal。
然而，发明人已显示此种视网膜热损伤为不必要，且质疑其是否证明传统雷射处理的效益。取而代之，发明人已推测由传统光凝固提引出的在视网膜色素上皮(rpe)细胞激素生产中的治疗性替代方案，来自于在传统雷射烧伤边缘的，受影响的但未被雷射曝射杀死的细胞，于图2中以附图标记26表示。
图3a表示依据本发明使用低强度及低密度雷射，诸如微脉冲二极体雷射，于本文中偶尔称作为次阈值二极体微脉冲雷射处理(sdm)。如此产生了“真正”次阈值或不可见的视网膜光凝固，为了举例说明目的以附图标记28图解显示，没有任何目测可见的烧伤区32。曝射于雷射照射的视网膜色素上皮18的全部区皆被保留，且可供用于治疗贡献。
本发明的次阈值视网膜光凝固，偶尔称作为“真正次阈值”，被定义为在处理时生物显微镜术上不可见的视网膜雷射应用。不幸地，术语“次阈值”在业界常被用来描述数种不同的临床景况，宽广地反映出各种不同的雷射诱生视网膜热损伤程度。术语“次阈值”的使用落入于三个类别，反映出本发明具体体现的用于视网膜血管疾病的减低强度的光凝固，对真正不可见光疗法或真正次阈值光凝固的常见用途及历史演进及形态学演进。
光凝固的“典型次阈值”描述早期试图使用传统连续式氩、氪、及二极体雷射来减低雷射强度。虽然视网膜烧伤比较传统“阈值”(光凝固局限在外部视网膜，因而在处理时较为不可见)或甚至更温和的“次阈值”(在处理时通常易见全厚度的视网膜光凝固)显著地更不明显，但在处理时及其后，“典型”次阈值光凝固的病灶于临床上及借眼底萤光素血管造影术(ffa)两者皆一致地目测可见。
“临床次阈值”光凝固描述雷射诱生视网膜损伤减少演进的下次出现，描述使用微脉冲雷射或短脉冲连续波雷射-其更佳地局限损伤至外视网膜及视网膜色素上皮-的较低强度但持久性造成损伤的视网膜光凝固。于“临床”次阈值光凝固中，在处理时雷射病灶可能实际上为检眼镜所不可见，但随着雷射诱生视网膜损伤留在预期的治疗点，产生了雷射病灶，随时间的推移其通常变得临床上更加可见，及在处理时及其后，许多的即便并非全部的雷射病灶借ffa、眼底自发萤光摄影术(faf)、及/或频域(sd)光学同调断层摄影术(oct)为可见。
因本发明的结果所得“真正”次阈值光凝固为目测不可见，及包括借任何其它已知手段诸如ffa、faf、或甚至sd-oct所不可辨识的雷射处理。因此，“真正次阈值”光凝固被定义为绝对不会产生，在处理时借任何手段或在其后任何时间借已知的检测手段，所能检测的视网膜损伤的雷射处理。因此，不存在有病灶及其它组织损伤及破坏，图3a及图3b以图解方式表示“真正”不可见的次阈值光凝固的结果。
已经判定达成“真正”次阈值或“低强度”有效光凝固的各项参数。这些参数包括提供足够功率以产生有效治疗视网膜雷射曝射，但功率不会过高而造成组织损伤或破坏。真正次阈值雷射施加可单次施用，可被施用以生成任何大小及构型的几何物件或图案，以最小化热量的积聚，但确保热量的均匀分布，以及诸如借使用低工作周期而最大化热散逸。发明人业已发现如何达成治疗上有效的且无害的真正次阈值视网膜雷射处理。发明人也已发现将真正次阈值雷射应用汇流地及连续地置于视网膜表面，改进且最大化了处理的疗效而没有伤害或视网膜损伤。
美国标准协会(ansi)已经基于理论资料与实验资料的组合，发展出安全工作场所雷射曝射量标准。“最大容许曝射量”(mpe)为设定在预期产生生物效应的雷射曝射水平的约1/10的安全性水平。在1倍mpe的雷射曝射水平，将预期绝对安全，视网膜曝射于此种水平的雷射辐射将预期不具有生物效应。基于ansi资料，针对传统连续波雷射曝射，在10倍mpe，通常遭遇50％风险有几乎不可见的(阈值的)视网膜烧伤。针对具有相同功率的低工作周期微脉冲雷射曝射，阈值视网膜烧伤的风险为约100倍mpe。如此，针对低工作周期微脉冲雷射照射的治疗范围-丝毫也无影响至50％产生阈值视网膜烧伤机率间的区间-比具有相同能量的连续波雷射照射更宽十倍。业已判定使用低工作周期微脉冲二极体雷射的安全有效的次阈值光凝固为18倍mpe至55倍mpe，诸如针对近红外光810纳米(nm)二极体雷射，以47倍mpe的较佳雷射曝射于视网膜。在此水平，发明人已观察到具有治疗功效而无任何视网膜损伤。
业已发现100瓦至590瓦/平方厘米(w/cm2)的低工作周期810纳米雷射束的强度或功率乃有效但又安全。针对810纳米微脉冲二极体雷射而言，雷射光束的特优选强度或功率为约250-350瓦/平方厘米。
目前微脉冲二极体雷射的功率限制，要求相当长的曝射时间。雷射曝射时间愈长，则中心点朝向在雷射点边缘的未经曝射组织、及朝向下方脉络膜毛细血管的热散逸能力益发要紧。因此，810纳米二极体雷射的辐射束须具有500毫秒或更少的，及优选约100-300毫秒的曝射封包时间。当然，若微脉冲二极体雷射变成更具威力，则曝射时间将据此而缩短。须了解曝射封包时间为微脉冲雷射束将曝射于视网膜的相同点或相同位置的时间，但组织实际曝射于雷射的时间为更短，原因在于雷射光脉冲的时间少于1毫秒，典型地为50微秒至100微秒时间。
依据本发明的目测不可见的光疗法或真正次阈值光凝固可在各种雷射光波长进行，诸如532纳米至1300纳米的范围。不同波长的使用可能影响雷射光束的较佳强度或功率、及曝射封包时间，以便视网膜组织不受损但又达成疗效。
本发明的另一参数为工作周期(微脉冲的串列的频率，或在连续脉冲间的热松弛时间的长度)。业已发现，使用10％工作周期或更高经调整以递送在相似的mpe水平、在相似的辐照度的微脉冲雷射，显著地提高了致命的细胞伤害风险，特别在较深色的眼底尤为如此。然而，低于10％的工作周期，及优选约5％工作周期或更少，业已验证足够的热升高，及在rpe细胞层级处理以刺激生物反应，但仍维持低于预期会产生致命细胞伤害的程度，即便在深色色素沉着的眼底亦复如此。另外，若工作周期少于5％，则于某些情况下，曝射封包时间可超过500毫秒。
于特优选具体例中，采用小型视网膜雷射点。原因在于较大型的点可能促成在大型视网膜雷射点内部不均匀的热分布及热散逸不足，可能造成朝向大型雷射点中心的组织伤害或甚至组织破坏。于此用途中，“小型”通常施加至直径小于3毫米的视网膜点。然而，视网膜点愈小，则热散逸及均匀能量施用变得更理想。如此，在前述功率强度及曝射时间，小型点诸如直径25-300微米的点，或小型几何线条或其它物体为较佳，以便最大化均匀的热分布及热散逸来避免组织伤害。
如此，发现下列关键性参数，以便生成依据本发明的无害的“真正”次阈值光凝固：a)具有至少532纳米波长，及优选，532纳米至1300纳米波长的光束；b)低工作周期，诸如少于10％(及优选5％或更少)；c)小型的点大小，以最小化热积聚，及确保在指定雷射点内部的均匀热分布，因而最大化热散逸；d)足够功率以产生7℃-14℃的rpe温度升高；及100-590瓦/平方厘米的视网膜辐照度的18倍-55倍mpe的视网膜雷射曝射。
利用前述参数，能够达成无害的但又治疗上有效的“真正”次阈值或不可见光凝固光疗法处理，业已发现其能产生传统光凝固光疗法的效益，但避开传统光疗法的缺点及并发症。实际上，依据本发明的“真正”次阈值光凝固光疗法使得医师能施加“低强度/高密度”光疗法处理(诸如于图3b中例示说明)，且治疗整个视网膜，包括敏感区诸如黄斑部及甚至中央凹，而不会生成视力丧失或其它损害。如前文指示，使用传统光疗法，整个视网膜及特别是中央凹无法被处理，原因在于其将在敏感区造成组织伤害而生成视力丧失。
传统会损伤视网膜的雷射处理的治疗密度受限制，要求视网膜的次全部处理，包括视网膜异常的特定区域的次全部处理。然而，最近研究验证糖尿病人的眼睛可能具有弥漫性视网膜异常，但却无临床上可见的糖尿病性视网膜病变；及具有临床上可识别的异常，诸如糖尿病性黄斑部水肿或中心浆液性脉络膜视网膜病变的局部区域的眼部经常具有只有借视网膜功能测试才能检测的全部视网膜功能障碍。如此，本发明能够无害地治疗整个视网膜，首度允许完全地预防性及治疗性地处理患有视网膜疾病的眼睛，而非局部地或次全部地处理；及在临床视网膜疾病及视力丧失显现之前早期处理。
如前文讨论，传统想法认为必须生成组织伤害及病灶才能具有疗效。然而，发明人发现根本不是此种情况。于无雷射诱生视网膜损伤的存在下，并无功能性视网膜组织的丧失，对处理也无发炎反应。如此，不良处理效应完全被消除，及功能性视网膜被保留而非被牺牲。比较传统光凝固处理，如此可获得优异的视觉敏锐度结果。
本发明免除神经感觉视网膜，而被rpe所选择性吸收。目前视网膜血管疾病的病因理论特别暗示细胞激素，此乃由rpe产生的强力额外细胞血管活性因子，作为视网膜血管疾病的重要媒介物质。本发明选择性地靶定于且同时避免了rpe内部的致命性堆积两者。如此，由于传统光凝固疗法摧毁rpe的结果，通过本发明，保留了已接受处理的rpe参与治疗反应的能力，且甚至增强而非消除。
已注意到细胞激素的临床效应可能遵循“u字形曲线”，其中细胞激素产量的小量生理学变化-由曲线左端标示-可能具有可媲美高剂量(药理学)疗法(由曲线右端标示)的大量临床效应。使用依据本发明的次致命雷射曝射，可在曲线左端发挥作用，于该处，治疗反应可能较为近似“开/关”现象，而非近似剂量-反应。如此可解释在报告的低辐照度时观察到的本发明的临床功效。此点也与雷射-组织交互作用的临床经验及活体外研究符合一致，于其中，增加的辐照度可能单纯提高视网膜热损伤的风险，而不会改善疗效。
sdm可能发挥功效的另一机制为热休克蛋白(hsp)的激活。尽管有接近无限多种可能的细胞异常，但全部类型的细胞共享共通且高度保守性的修复机制：热休克蛋白(hsp)。hsp由接近任何类型的细胞压力或伤害几乎即刻地-在数秒至数分钟内-提引出。在无致命性细胞伤害的存在下，hsp极端有效地用在修复，且将可存活细胞朝向更正常的功能状态回复。虽然hsp为一过性，一般而言，持续数小时或数日，但其效应可能长期持续。hsp减低发炎，此乃许多视网膜病症的共通因子，包括糖尿病性视网膜病变(dr)及amd。
雷射处理诱生hsp激活，以视网膜处理为例，如此变更了且正常化了视网膜细胞激素表达。愈突发的且愈严重的非致命性细胞压力(诸如雷射照射)，则愈快速的且愈稳健的hsp产生。如此，由各个sdm曝射产生的于极陡峭的变化率(各个100微秒(μs)微脉冲升高约20℃，或20,000℃/秒)丛发重复性低温热波尖，用在刺激hsp的产生特别有效，特别与使用连续波雷射的非致命性曝射于次阈值处理作比较时尤为如此，后者只能复制低平均组织温度升高。
低于532纳米的雷射波长产生了递增胞毒性的光化效应。于532nm-1300nm，sdm产生光热细胞压力，而非光化学细胞压力。如此，sdm能影响组织，包括rpe，而非损害组织。与hsp激活符合一致地，sdm产生快速临床效应，诸如视网膜电气生理学的快速且显著的改善、视觉敏锐度、对比的视觉敏锐度、及借微视野检查测量得黄斑部敏感度改良、以及长期效应，诸如dme的减少及视网膜新生血管的退化。
如此，在视网膜中，sdm的临床效益由次病态的光热rpehsp激活所产生。于功能失调的rpe细胞中，hsp受sdm刺激，导致正常化的细胞激素表达，及结果导致改良的视网膜结构及功能。然后，此种“低强度”雷射/组织交互作用的疗效被“高密度”雷射施加所放大，招募在标靶区的全部功能失调的rpe，由此最大化疗效。这些原理界定了本文中描述的sdm的治疗策略。sdm有能力产生类似药物及光凝固两者的疗效，指示雷射诱生视网膜损伤(针对烧灼术以外的效应)乃非必要的且非治疗性的；及实际上，由于视网膜功能丧失及鼓动发炎之故而为有害的。
因功能正常的细胞无需修复，故在正常细胞中的hsp刺激倾向于不具有显著临床效应。在各种细胞类型上，近红外光雷射效应的“病理选择性”，诸如sdm，影响生病细胞，但不影响正常细胞，与sdm的临床观察符合一致。此设施乃sdm适合用于患有慢性进行性疾病的眼睛及患有最少视网膜异常及最少功能失调的眼睛的早期预防性处理的关键。最后，业已报告sdm具有在视网膜雷射模块中独特的临床上宽广治疗范围，其与美国标准协会“最大容许曝射量”的预测符合一致。虽然sdm可能造成直接光热效应，诸如熵蛋白质展开与解聚合，但sdm对hsp媒介的视网膜修复的临床上安全有效的刺激，显然为最适化。
再度参考图3，目测不可见的真正次阈值光凝固光疗法，通过“最大化受影响表面积”的构想，而最大化了rpe的治疗招募，在于曝射于雷射照射的rpe全部区域皆被保留，及可供利用于治疗贡献。如前文就图2的讨论，相信传统疗法环绕被烧伤的或受损的组织区生成治疗环，而本发明生成治疗区，不含任何烧伤的或以其它方式受破坏的组织。
现在参考图4及图5，频域oct成像显示于图4的使用本发明处理前的视网膜的黄斑部及中央凹区。图5为在使用本发明处理之后，相同黄斑部及中央凹的光学同调断层摄影术(oct)影像，其使用131微米视网膜点，5％工作周期，0.3秒脉冲时间，0.9瓦尖峰功率，置于遍布黄斑部的增厚区，包括中央凹。须注意中央窝凹陷的左侧(表示糖尿病性黄斑部水肿的病理性视网膜增厚)为不存在，以及下述事实：任何雷射诱生视网膜损伤为不存在。使用传统技术，此种处理单纯无法达成。
于另一项背离传统视网膜光凝固中，使用低红光至红外光雷射光束，诸如810纳米微脉冲二极体雷射来替代氩雷射。发现810纳米二极体雷射极少被视网膜内血液、白内障、玻璃体出血、及甚至严重水肿的神经感觉视网膜所吸收，及被散射至可忽略的程度。眼底着色的差异主要来自于脉络膜色素沉着的差异，及较少具有目标rpe的变化。如此，依据本发明的处理被简化，无需针对黄斑部增厚、视网膜内出血、及媒体透明度诸如白内障或眼底色素沉着的变化来调整雷射参数，减低了错误风险。
然而，本发明预期涵盖可运用其它波长的微脉冲发射，诸如最近可用的577纳米黄光雷射及532纳米绿光雷射，及其它。较短波长雷射的能量愈高及不同的组织吸收特性，可能提高视网膜烧伤风险，有效地窄化了治疗窗。此外，较短的波长更易被不透明的眼球媒体、视网膜出血、及黄斑部水肿所散射，潜在地限制了用途，且提高视网膜损伤于某些临床设定的风险。如此，仍以低红光至红外光雷射光束为较佳。
实际上，已知低红光至红外光雷射曝射，经由多种胞内光接受器，正面地影响许多细胞类型，特别正常化细胞的行为及病理环境(诸如糖尿病)。于细胞激素表达中，细胞功能被正常化，及发炎减少。通过正常化存活rpe细胞的功能，本发明可诱生多项因子生理上表达的变化，而与药物疗法其典型地只狭窄地药理上靶定于少数后细胞因子相反。雷射诱生rpe细胞激素表达的生理变化，可解释使用本发明效益开始得较慢，但效益长期持续。又复，使用生理上不可见的红外光至近红外光雷射波长，诸如750nm-1300nm，由病人觉察为舒适，且不会造成反应性瞳孔缩小，允许眼底变目测可见及进行视网膜的处理，而无需药理扩张病人瞳孔。如此也免除了针对使用传统雷射光凝固疗法目前要求药理瞳孔扩张之后，典型地持续许多小时的暂时性视觉障碍。目前，病人的眼睛移动乃一项担忧，不仅生成治疗期望区的雷射点样式，同时也可能导致传统疗法暴露至眼睛的敏感区诸如中央凹，导致视力丧失或其它并发症。
现在参考图6，显示用于实现本发明的方法的系统的示意图。系统通常以附图标记30标示，包括雷射机台32，诸如于较佳具体例中的810纳米近红外光微脉冲二极体雷射。雷射生成雷射光束，其通过光学装置，诸如光学透镜或光罩，或视需要复数个光学透镜及/或光罩34。雷射投影机光学装置34让成形光束通过到同轴广视野非接触式数位光学观看系统/相机36，用以将雷射光束投射至病人眼38。须了解标示为36的方框可表示雷射束投影机以及观看系统/相机两者，其实际上可能包含使用两个不同组件。观看系统/相机36给显示监视器40提供回授，其也可包括用于操控雷射32、光学装置34、及/或投影/观看组件36的必需电脑化硬体、资料输入、及控制电路等。
如前文讨论，目前处理要求单一地施加大量个别雷射束点到欲治疗的标靶组织。针对期望的治疗区其为数可达数百个或甚至数千个。如此极为耗时费事。
现在参考图7，于一个具体例中，雷射光束42通过准直透镜44，及然后通过光罩46。于特优选具体例中，光罩46包含绕射光栅。光罩/绕射光栅46产生了几何物体，或更典型地，同时产生多个雷射点或其它几何物体的几何图案。此借多道雷射光束表示，以附图标记48标示。另外，多个雷射点可由复数条光纤导线生成。任一种生成雷射点的方法允许同时在极为宽广的处理视野(诸如包含整个视网膜)，生成极其大量的雷射点。实际上，极其大量的雷射点，或许为数达数百或数千或更大，可涵盖整个眼底及整个视网膜，包括黄斑部及中央凹、视网膜血管、及视神经。本发明的方法预期可更佳地确保借雷射完全及全部的覆盖率及处理，不放过任何视网膜，因而改进视力。
使用具有与所采用的雷射波长不相上下的特征结构大小的光学结构，例如使用绕射光栅，可能利用量子机械效应，其允许针对极大的目标区，同时施用极其大量的雷射点。由这些绕射光栅所产生的个别点全部皆具有与输入束相似的光学几何，各个点极少有功率变化。结果为复数个雷射点具有充分辐照度，来在大型目标区上，产生无害的但又有效的治疗施加。本发明也预期涵盖使用其它几何物体及由其它绕射光学元件生成的图案。
通过光罩46的雷射光绕射，产生远离光罩46的周期性图案，由图7中标示以48的雷射束显示。如此，单一雷射束42被成形为多个(高达数百个或甚至数千个)个别雷射束48，因而生成点或其它几何物体的期望图案。这些雷射束48可透过额外透镜、准直仪等50及52，以便传输雷射束，及在病人的视网膜上形成期望的图案。视需要，这些额外透镜、准直仪等50及52可进一步变形及重新导向雷射束48。
通过控制光罩46的形状、间隔及图样，可组成任意图案。视需要，根据施加需求，图案及曝射点可由光学工程领域的专家任意地生成及修改。微影技术，特别于半导体制造业界发展的微影技术，可被使用来同时生成点或其它物体的几何图案。
虽然数百个或甚至数千个同时雷射点可被生成及成形为欲施加至眼组织的图案，但因要求不会过热眼组织，及特别眼睛水晶体故，依据本发明对可同时使用的治疗点或治疗束的数目有限制。各个个别雷射束或雷射点要求在一串列时间的最小平均功率为有效。然而，同时，眼睛组织无法承受超过某个温度升高而不受损。举例而言，眼睛水晶体的温度升高限制为4℃，其将设定能被发送通过水晶体的平均功率上限，使便不致于过热及损害眼睛水晶体。举例而言，使用810纳米波长雷射，当0.04(4％)工作周期及0.3秒(300毫秒)的总串列时间被使用于泛视网膜覆盖率时，生成的及使用的同时点的数目可少至1，及多达约100。随着波长的增加，水吸收也增加，结果导致通过视网膜前方的玻璃体玻璃液的长路径距离的加热。针对较短的波长，例如577nm，在rpe的黑色素的吸收系数可以较高，因而雷射功率可较低。举例而言，于577nm，针对本发明的功率可降低达4的因数而仍有效。据此，当使用577nm波长雷射光时，可能少至单一雷射点或高达约400个雷射点，而仍不会伤害或损害眼睛。
本发明可使用多个同时产生的治疗光束或光点，诸如为数数十个或数百个，原因在于本发明的参数及方法生成治疗上有效的但又不具破坏性且非永久伤害性的治疗，允许雷射光点施加至视网膜的任何部分，包括中央凹，而传统技术无法使用大量同时雷射点，且经常限于只有一个处理雷射束，以便避免视网膜的敏感区诸如中央凹的意外暴露，原因在于这些敏感区将因曝射于传统雷射束方法而受损，其可能造成视力丧失及其它并发症。
图8以图解方式例示一系统，其将多个光源耦合入前文描述的图案产生性光学次总成。特定而言，此统30’类似更大于图6中描述的系统30。替代系统30’与前述系统30间的主要差异为涵括多个雷射机台32，其输出各自馈进光纤耦合器54。光纤耦合器产生单一输出，其传送入如于早期系统中描述的雷射投影机光学装置34。如业界已知，复数个雷射机台32耦合成单一光纤使用光纤耦合器54达成。有其它已知机构可资运用于组合多个光源，且可用来置换本文中描述的光纤耦合器。
于此系统30’中，多个光源32遵循如上于早先系统30中描述的相似路径，亦即，经准直、绕射、再度准直、及使用操纵机构导向入视网膜。于此替代系统30’中，取决于通过其中的光波长，绕射元件的功能须与前文描述者不同，其导致略为改变的图样。变化与被绕射的光源的波长呈线性关。一般而言，绕射角的差异够小，使得不同的重叠图案可沿相同光路径，被导向通过操纵机构36，至视网膜38用于治疗。绕射角的些微差异将影响操纵图案如何达成视网膜的覆盖率。
因针对各个波长所得图案将略为改变，故达成完全覆盖率的连续偏移值针对各个波长将为不同。此连续偏移值可以两个模式达成。于第一模式中，全部光波长皆被同时施加而无相同的覆盖率。使用针对多个波长中之一者达成完全覆盖率的偏移值操纵图案。如此，虽然经择定波长的光达成了视网膜的完全覆盖率，但施加其它波长可能达成不完全的或重复的视网膜覆盖率。第二模式以适当操纵图案，循序地施加具有各异的或不同的波长的各个光源，以达成针对该特定波长视网膜的完全覆盖率。此模式排除了使用多个波长同时处理的可能，但允许该光学方法针对各个波长达成相同的覆盖率。如此避免了针对任何光波长不完全的或重叠的覆盖率。
这些模式也可被混合及匹配。举例而言，两个波长可同时施加，一个波长达成完全覆盖率，及另一者达成不完全的或重叠的覆盖率，接着循序地施加第三波长，及达成完全的覆盖率。
图9示意地例示说明本发明系统30”的又另一替代具体例。此系统30”系经建置成大致与图6中描绘的系统30相同。主要差异在于涵括被调谐至光源的特定波长的多个图案生成性次总成通道。多个雷射机台32彼此并联排列，各一者直接导向其本身的雷射投影机光学装置34。各个通道58a、58b、58c的雷射投影机光学装置包含准直仪44、光罩或绕射光栅48、及再度准直仪50、52-如前文关联图7的描述-整组光学装置针对由对应雷射机台32所产生的特定波长调谐。然后，来自各组光学装置34的输出被导向至分束器56用来与其它波长组合。熟谙技艺人士已知逆向使用分束器，可用来将多个光束组合成单一输出。
然后，来自最末分束器56c的组合通道输出被导向通过相机36，其施加操纵机制以允许完全涵盖视网膜38。
于此系统30”中，针对各个通道的光学元件系经调谐，以产生针对该通道的波长的确切特化图案。结果，当全部通道皆经组合且经适当排齐时，可使用单一操纵图案来针对全部波长达成视网膜的完全覆盖率。
系统30”可使用许多通道58a、58b、58c等及分束器56a、56b、56c等，原因在于许多光波长被用在处理。
系统30”的实践可利用不同的对称性，来减少对齐限制的数目。举例而言，提示的栅格图案于二维为周期性，及以二维操纵来达成完全覆盖率。结果，若如同载明者，针对各个通道的图案为相同，则各个通道的实际图案将无需针对相同操纵图案排齐，以针对全部波长达成完全覆盖率。各个通道将只需光学排齐来达成有效组合。
于系统30”中，各个通道始于光源32，如同于图案生成性次总成的其它具体例中，其可来自于光纤。此光源32被导向至光学总成34，用于准直、绕射、再度准直、及导向入分束器，其将该通道与主要输出组合。
光生物学领域泄示，借将目标组织曝射于不同波长的雷射，可达成不同的生物效应。相同效果也可通过循序地连续施加具有可变的分开时间周期及/或具有不同辐照能的不同波长或相同波长的多个雷射达成。本发明预期使用同时施加或循序地施加多个雷射、光、或辐射波长(或模式)，以最大化或客制化期望的治疗效果。此方法也最小化了潜在有害效应。前文例示说明及描述的光学方法及系统提供了同时施加或循序地施加多个波长。
典型地，本发明的结合导向系统，以确保使用视网膜光刺激完全的及全部的视网膜处理。此导向系统与传统视网膜雷射导向系统有别，后者采用来直接处理特定视网膜位置；及导向处理远离将受传统雷射处理损害的敏感位置(诸如中央凹)两者，原因在于本发明的处理方法为无害，整个视网膜包括中央凹及甚至视神经皆可接受处理。另外，并不挂虑需要防止不因病人意外移动造成意外的视力丧失。取而代之，病人移动主要影响追踪雷射光的施加导向，以确保足够的覆盖率。由固定目标、追踪机构组成的及连结至系统操作的固定/追踪/注册系统，于许多眼科诊断系统为常见，可结合入本发明中。
于特优选具体例中，同时雷射点的几何图案被循序地偏移，因而达成视网膜表面的融合完全处理。虽然视网膜的一节段可依据本发明处理，但更理想地整个视网膜将在一个处理工作阶段以内处理。此点借将复数个点一次置于整个眼底上方而以省时方式达成。此种同时点样式循序地作为一整个阵列而被扫描、移位、或转向，因而于单一处理工作阶段涵盖整个视网膜。
此点可使用光学扫描机构60而以受控方式达成。图10及图11例示说明可以mems镜形式使用的光学扫描机构60，具有基座62，其带有电子式致动的控制器64及66，当电力施加其上及自其中移开时，其用来倾斜及全景摇摄该镜68。施加电力至控制器64及66，造成镜68移动，及因此，同时雷射点图案或其它反射在其上的几何物体随的在病人的视网膜上移动。举例而言，此点可使用电子软体程式以自动化方式完成，用以调整光学扫描机构60直到视网膜的完全覆盖率为止，或至少需要治疗的视网膜该部分曝射于光疗法为止。光学扫描机构也可以是小型射束直径扫描电流计镜系统，或类似的系统，诸如由索尔实验室(thorlabs)分销者。此种系统可以期望的偏移样式扫描雷射。
因本发明的参数决定施加的辐射能或雷射光为非破坏性或损害性，例如，雷射点的几何图案可重叠，而不会摧毁组织或生成任何永久性损害。然而，于特优选具体例中，如于图12中例示说明，各次曝射时的点图案偏移，因而在即刻前次曝射间生成空间，以使得热能够散逸及及防止热损坏或组织破坏的可能。如此，如于图12中例示说明，用于举例说明目的例示为16点栅格的图案，其于各次曝射时偏移，使得雷射点占有与前次曝射不同的空间。须了解依据本发明，图解使用圆圈或空心点以及实心点，为了图表目的，只是为了例示说明点图案之前次及下次曝射于该区。雷射点的间隔防止组织过热与受损。须了解如此出现直到整个视网膜，较佳方法已经接受光疗法，或直至达到期望功效为止。如于图10及图11中的例示说明，此点可借例如扫描机构达成，诸如借施加静电扭矩至微机械镜达成。通过组合由曝射自由区(其防止热积聚)所隔开的小型视网膜雷射点，与每边有大量点的栅格的使用，可能比较使用目前技术可能地，以远更快速的短曝射时间，来无创伤地且目测不可见地治疗大型目标区。借此方式，诸如图3a中例示说明的低密度处理，可变成如于图3b中的例示说明的高密度处理。
通过快速地循序地重复转向或偏移整个同时施加的点栅格阵列或几何物体，可快速而无热组织伤害地达成目标(诸如人视网膜)的完全覆盖率。取决于雷射参数及期望应用，此种偏移可经演算法决定，以确保最快速处理时间及因热组织所致的最小损害风险。更少已经使用弗朗霍夫近似估算法(fraunhofferapproximation)加以模型化。一光罩具有9x9平方格子，具有9微米的孔隙半径，600微米的孔隙间隔，使用890纳米波长雷射，具有75毫米的光罩-水晶体分开间隔，及2.5mmx2.5mm的二次光罩大小，下列参数将获得每边有19点，分开达133微米，具有6微米的点大小半径的栅格。指定期望的区域边长“a”，指定每平方边方的输出图案点数“n”，点间隔“r”，点半径“r”，及欲处理区的期望平方边长“a”，处理要求的曝射次数“m”(覆盖与小点施用融合)可借下式求出：
使用前述设定值，能计算处理不同的曝射视野区需要的操作次数m。举例而言，处理上有用的3mmx3mm区将要求98偏移操作，要求约30秒的处理时间。另一个实例是表示整个人视网膜表面的3cmx3cm区。针对如此大的处理区，可使用远更大的25mmx25mm的二次光罩大小，获得每边190个点，隔开133微米，具有6微米的点大小半径的处理栅格。因二次光罩大小已增加与期望处理区相同的因数，故98的偏移操作次数，及因而约30秒处理时间皆为常数。这些处理时间表示，比较目前循序个别雷射点施用方法，处理时间至少缩短十倍至三十倍。例如，3毫米的视野大小将允许以单一曝射治疗整个人黄斑部，用于治疗常见目盲病况诸如糖尿病性黄斑部水肿及年龄相关性黄斑部退化为有用。执行整个98次循序偏移，将确保黄斑部的整个覆盖率。
当然，于同时图案阵列中产生的视网膜点的数目及大小可容易地高度地改变，使得完成处理要求的循序偏移操作次数，可根据指定应用的治疗要求而容易地调整。
另外，由于绕射光栅或光罩采用小型孔隙故，可观察到量子机械表现，其允许雷射输入能的任意分布。如此将允许生成任何任意的几何形状或图案，诸如呈栅格图案的复数个点、线、或任何其它期望的图案。生成几何形状或图案的其它方法，诸如使用多个光纤或微透镜，也可用于本发明。使用同时投影几何形状或图案获得的省时，允许使用新颖大小的处理视野，诸如1.2cm^2面积，以于单一临床设定值或处理工作阶段完成整个视网膜处理。
现在参考图13及图14，替代小型雷射点的几何图案，本发明预期涵盖其它几何物体或图案的使用。举例而言，连续生成或利用一串列间隔紧密点，可生成雷射光的单一线条70。偏移光扫描机构可用来在一区循序地扫描线条，如于图13中由向下箭头的例示说明。现在参考图14，如由箭头的例示说明，线条70的相同几何物体可被旋转，因而生成光疗法的圆形视野。但此种办法的潜在负面效应为中心区将被重复地曝射，且可能达到无法接受的高温。但此点通过延长两次曝射间的时间，或在线条中生成间隙，使得中心区不被曝射可予克服。
目前微脉冲二极体雷射的功率限制要求相当长的曝射时间。曝射时间愈长，则如同于视网膜，中心点朝向在雷射点边缘的未经曝射组织，及朝向下方脉络膜毛细血管的热散逸能力变得益发要紧。如此，810纳米二极体雷射的微脉冲雷射光束须具有500毫秒或更少，及优选约300毫秒的曝射封包时间。当然，若微脉冲二极体雷射变得更具威力，则曝射时间须据此而缩短。
除了功率限制之外，本发明的另一个参数是工作周期，或串列微脉冲的频率，或连续脉冲间的热松弛时间的长度。业已发现使用10％工作周期或更大，其经调整以在相似的mpe水准，在相似的辐照度递送微脉冲雷射，显著地提高了致命性细胞伤害的风险，特别在较深色的眼底尤为如此。然而，低于10％及优选5％或更少的工作周期验证了在mpe细胞水准适当的温度升高及热处理以刺激生物反应，但仍维持低于产生致命性细胞伤害的水平，即便于较深色色素沉着的眼底亦复如此。然而，工作周期愈低，则曝射封包时间增加，及于某些情况下，可能超过500毫秒。
各个微脉冲持续一毫秒的分量，典型地50微秒至100微秒时间。如此，针对300-500毫秒的曝射封包时间，及在少于5％的工作周期，于微脉冲间有显著量的时间浪费，使允许在连续脉冲间有热松弛时间。典型地，在连续脉冲间需1至3毫秒，及优选约2毫秒的热松弛时间延迟。为了获得充分处理，在各个部位，视网膜细胞典型地曝射于或被雷射光命中50-200次，及优选75-150次。使用1-3毫秒的松弛时间或间隔时间，依据前述具体例，处理一指定区，或更明确而言，处理视网膜上曝射于雷射点的部位的总时间为平均200毫秒至500毫秒。要求热松弛时间，以免过热该部位或该点内部的细胞，及因而防止该细胞受损或受破坏。虽然200-500毫秒的时间似乎并不长，但因雷射点的尺寸小及需处理视网膜相对大的面积，故处理整个黄斑部或整个视网膜可能耗用相当长时间，特别从接受处理的病人观点视的尤为如此。
据此，于特优选具体例中，本发明运用施加至相同部位的雷射光间的间隔(典型地为1至3毫秒)，以施加雷射光至视网膜及/或中央凹的与第一处理区分开的第二处理区或其它区。雷射束在该预定时间区间以内，返回第一处理部位或先前处理部位，以便在接续脉冲间提供足够的热松弛时间，但又通过重复地施加雷射光至该部位，随时间的推移充分地提高该细胞的温度，充分地适切处理在该部位或区的细胞，以达成本发明的期望疗效。
要紧地须在1至3毫秒，及优选约2毫秒以内返回先前处理部位，以让该区在该时间充分冷却，但又在需要的时间窗以内处理的。举例而言，不可等候一秒或两秒，及然后返回尚未接受需要完全处理的先前处理区，原因在于处理可能较不有效，或许丝毫也无效。然而，在该时间区间期间，典型地约2毫秒，至少另一区，及典型地多个区可以雷射光施用处理，原因在于雷射光脉冲的持续时间典型地为50秒至100微秒。能被处理的额外区域的数目只受微脉冲时间及受控式移动雷射光束从一区到另一区的能力所限。目前，彼此充分分开的约四个额外区可在始于第一处理区的热松弛区间时间接受处理。如此，在针对第一区的200-500毫秒曝射封包时间期间，多个区可被处理，至少被部分处理。如此，于单一时间区间，替代只有100同时光点施加至一处理区，在该时间区间期间约有500光点施加至不同处理区。针对具有810纳米波长的雷射光束，情况将如此。至于更短波长，诸如570纳米，甚至更大数目的个别部位可曝射于雷射束以生成光点。如此，替代至多约400个同时光点，在微脉冲处理间的区间期间，约2,000个光点可覆盖至一指定区或指定部位。
如前述，在曝射封包时间过程中(典型地200至500毫秒)，典型地各个部位有50-200，及更典型地75-150次光施加其上以达成期望的处理。依据本发明的具体例，针对各个区或各个部位，于松弛时间区间期间，雷射光将循序重新施加至先前处理区。此种情况将重复发生直到已达成雷射光施加至各个欲处理区的预定次数为止。
此点图解例示说明于图15a-15d。图15a以实线圆例示：雷射光施加其上作为第一施用的第一区。雷射束偏移或微移位至第二曝射区，接着为第三曝射区及第四曝射区，如于图15b中的例示说明，直到在热松弛时间区间以内，第一曝射区中的部位需要借雷射光再度施加其上重新处理为止。如于图15c中的例示说明，然后，第一曝射区以内的部位有雷射光重新施加其上。如于图15d中借递增影线点或圆例示说明，二度或接续曝射将出现在各个曝射区，直到期望数目的曝射或命中或光施用已经达成至治疗性处理这些区为止，如于图15d中于曝射区1中借黑色圆图解例示。当第一曝射区或前一曝射区已经完成处理时，如此使得系统能增加一额外曝射区，该处理程序重复直到欲处理的整个视网膜区皆已完全处理为止。须了解实线圆、虚线圆、部分影线圆、及完全影线圆的使用仅为了解释目的，原因在于实际上，针对人肉眼以及已知的侦测装置及技术两者而言，依据本发明的雷射光的曝射为目测不可见且无法检测。
毗邻曝射区须分开至少预定最小距离，以避免热组织伤害。此种距离距紧接前次处理部位或处理区至少0.5倍直径，及更佳地距离1-2倍直径。此种间隔距离与前次曝射区中的实际处理部位有关。本发明预期涵盖相当大区，可于其中实际上包括多个曝射区，其以与如于图15中例示说明的不同方式偏移。举例而言，曝射区可包含于图13及图14中例示说明的细线，其可循序地重复曝射，直到全部需要区皆已完全曝射与处理为止。依据本发明，此可包含视网膜的有限区、整个黄斑部或泛黄斑部处理、或整个视网膜，包括中央凹。然而，因本发明的方法故，处理欲被处理的视网膜该区或整个视网膜所需时间显著地缩短，诸如缩短达4倍或5倍因数，使得对医疗提供者单次处理工作阶段耗用远较少时间，病人无需不舒适达如此长时间。
依据本发明的此具体例，一次施加一个或多个处理束至视网膜，及移动处理束至一系列新的部位，然后将处理束调整回重复地再处理相同部位或区，比起于整个曝射封包时间期间，维持雷射束于相同部位或区的方法，发现也需要较少功率。参考图16-图18，脉冲长度与需要功率间有线性关，但与生成的热间有对数关。
参考图16，提供线图于其中x轴表示平均功率的log(以瓦表示)及y轴表示处理时间(以秒表示)。下曲线用于泛黄斑部处理，及上曲线用于泛视网膜处理。此点将针对具有50微秒的微脉冲时间，脉冲间2毫秒的时间周期，及300毫秒点上的串列时间的雷射光束。各个视网膜点的区为100微米，这些100微米视网膜点的雷射功率为0.74瓦。泛黄斑部面积为0.55平方厘米(cm2)，共需7,000个泛黄斑部点；及泛视网膜面积为3.30cm2，要求42,000个雷射点用于完全覆盖率。依据本发明，各个rpe点要求最小能量以便充分地激活其复置机制，亦即，38.85焦耳用于泛黄斑部，及233.1焦耳用于泛视网膜。如所预期，处理时间愈短，则要求的平均功率愈大。然而，可容许平均功率有上限，其限制了处理时间缩短的程度。
如前述，就可利用的及使用的雷射光而言，不仅有功率限制，同时就可施加至眼睛不会损害眼组织的功率量而言也有限制。举例而言，眼睛水晶体的温度升高有限，诸如4℃间，使便不致于过热及损害水晶体，诸如造成白内障。如此，7.52瓦的平均功率可升高水晶体的温度至约4℃。此种功率限制增加了最短处理时间。
然而，参考图17，以重复地循序地移动雷射点及返回先前处理部位的微移位为例，每个脉冲要求的总功率为较少，使得在处理时间期间递送的总能源及总平均功率为相同。图17及图18显示总功率如何取决于处理时间。针对泛黄斑部处理显示于图17，及针对泛视网膜处理显示于图18。上实线或曲线表示并无微移位利用热松弛时间区间，诸如于图12中描述与例示；而下虚线表示这些微移位的情况，如于图15中描述与例示。图17及图18显示针对一指定处理时间，有微移位比没有微移位的峰值总功率更小。如此表示针对一指定处理时间，使用本发明的微移位具体例需要的功率更少。另外，可优异地使用可容许峰值功率，缩短总处理时间。
因此，如于本文中描述，依据图16-图18，使用本发明的微移位具体例，1.0的对数功率(10瓦)将要求20秒的总处理时间。若无微移位则将耗时多于2分钟时间，及取而代之，在整个处理封包时间期间留下微脉冲光束在相同部位或区。根据瓦特数，有最短处理时间。然而，具有微移位的此种处理时间比较无微移位者更短。因具有微移位要求的雷射功率更少故，于某些情况下，可能提高功率以便针对指定期望的视网膜处理区缩短处理时间。针对指定处理区，处理时间与平均功率的乘积为固定，以便达成依据本发明的治疗性处理。例如，此点可借同时以减低的功率，施加较高数目的治疗性雷射光束或点予以实现。当然，因雷射光的参数经选择为治疗上有效，但又不会摧毁或永久性伤害细胞，故无需导引束或追踪束，只需处理束，原因在于依据本发明，视网膜全区包括中央凹皆可被处理。实际上，于特优选具体例中，整个视网膜包括中央凹依据本发明处理，此点使用传统技术单纯为不可能。
虽然本发明连结使用微脉冲雷射加以描述，但理论上，潜在地可能使用连续波雷射来替代微脉冲雷射。然而，使用连续波雷射，当雷射从一个位置移动到另一个位置时有过热的疑虑，原因在于雷射不停止，在处理区的间可能有热泄漏与过热。如此，虽然理论上可能使用连续波雷射，但实际上不理想，而以微脉冲雷射为佳。
因本发明的独特特性之故，允许单一优化雷射参数集合，优化雷射参数不受媒体不透明度、视网膜增厚、或眼底色素沉着所显著影响，允许简化的用户介面。虽然操作控制可以许多方式呈现与发挥功能，但系统允许极为简化的用户介面，其可能只采用两个控制功能。亦即，“激活”钮，其中当在“待机”时单次按压此钮，将激活并起始处理。处理期间按下此钮，将允许提前中止处理，及返回“待机”模式。机器的活动可经识别与显示，诸如借按钮毗邻的或按钮内部的led显示。第二受控功能可以是“视野大小”旋钮。单次按压此钮可程式规划该单元来产生，例如，3mm焦点或“黄斑部”视野点。第二次按压此钮可程式规划该单元来产生6mm或“后极”点。第三次按压此钮可程式规划该单元来产生“泛视网膜”或约160度-220度全景视网膜点或覆盖率区。手动旋转此旋钮可产生介于其间的各种点视野大小。在各个视野大小以内，处理的密度及强度可相同。视野大小的变化将借光学或机械遮罩或孔径产生，诸如后文描述的虹膜孔径或lcd孔径。
固定软体可监视显示的眼底影像。开始处理眼底地标之前，诸如视神经、或病人任一眼的任何部分或特征(假设正位眼)可由操作员在显示幕上标示。可开始处理，软体可监视眼底影像、或与病人任一眼的任何部分(假设正位眼)对齐的任何其它影像，以确保适当固定。固定的断裂将自动中断处理。固定的中断可借光学检测；或通过瞳孔缘中断平行于处理束及在处理束外缘投影的低能源红外光束检测。一旦固定已被确立，处理将朝向完成自动恢复。处理结束时(由期望雷射能的汇流输送至目标完成加以测定)，该单元将自动结束曝射，及内设进入“开机”或“待机”模式。因此项处理的独特性质故，固定中断将不会造成危害病人或病人伤害的风险，只是延长处理工作阶段。
雷射可透过广视野非接触式透镜投影至眼底。雷射视野的客制化方向，或除了中心区以外的眼底特定目标或特定区可借操作员摇杆或偏心病人凝视达成。雷射输送光学元件可同轴耦合至广视野非接触式数位眼底观看系统。产生的眼底影像可在为雷射操作员所目测可见的视讯监视器上显示。通过操作员手动导向的相机总成上的摇杆，可辅助维持清晰的聚焦的眼底影像。另外，增加目标对齐与追踪系统至相机软体，可导致完全自动化的处理系统。
固定影像可同轴显示给病人以辅助眼部对齐。此影像可改变形状与大小、色彩、强度、眨眼速率或振荡速率或于处理期间的其它常规或连续修饰可改变，以避免光感受器精疲力尽，病人疲惫，及辅助良好的固定。
此外，得自其它视网膜诊断模块，诸如oct、视网膜血管造影术、或自萤光摄影术的结果或影像，可能借平行或借重叠显示在病人眼底的显示影像上，以指引、辅助或以其它方式方便处理。此种影像的平行或重叠可有助于视网膜上疾病、受伤或瘢痕组织的识别。
本文中描述的本发明对泛视网膜处理及/或穿中央凹处理而言大致为安全。然而，用户亦即，手术医师可能准备将处理限制至视网膜的特定区(疾病标记因子位在该处)，或防止处理具有较深色色素沉着的特定区，诸如避开瘢痕组织。于此种情况下，相机36可装配有虹膜孔径72，其经建置以选择性地加宽或缩窄光被导引入病人眼睛38的开口。图19例示在装配有此种虹膜孔径72的相机36上的开口74。另外，虹膜孔径72可由液晶显示器(lcd)76置换或补充。lcd76通过允许显示器中的各个像素发射或阻挡通过其中的光，而作为动态孔径。此种lcd76描绘于图20。
优选，本发明系统30、30’、30”中的任一者包括在用户介面上的显示器，具有通过相机36为可见的视网膜的即时影像。用户介面可包括覆盖至择定区的此种视网膜的即时影像的覆盖层，于该择定区，处理光将被虹膜孔径72及/或lcd76所限制或排他。如同在触控萤幕上般，用户可在该即时影像上画出轮廓线，及然后，选定该轮廓线的内侧或外侧具有受限的或排他的覆盖率。
举例而言，若用户辨识视网膜上的瘢痕组织须被排除不被处理，则用户可环绕该瘢痕组织画一条轮廓线，及然后，标示该轮廓线的内部被排除，不接受雷射处理。然后，控制系统及用户介面发送适当的控制信号给lcd76，以阻挡投射的处理光通过该经择定的瘢痕组织上方的像素。lcd76提供额外效果，可使用于衰减投射图案区。此项特征可被使用来限制图案内部某些点的峰值功率输出。限制图案内部具有最高功率输出的某些点的峰值功率，可被使用来让跨视网膜的处理功率更均匀。
另外，手术医师可使用眼底监视器来画出欲被处理的或欲被避开的视网膜区的轮廓线；及然后，借软体导向处理束处理该区或避开该区，标定区接受处理或被避开，而无需使用阻挡作用的lcd76隔板。
发明人业已发现依据本发明处理患有年龄相关性黄斑部退化(amd)的病人，可减慢amd的进行或甚至中止amd的进行。此种恢复性处理效果的进一步证据为发明人发现：处理可独特地减低amd因脉络膜新生血管导致的视力丧失风险达80％。在依据本发明的处理之后，大部分病人可见动态功能性logmar视觉敏锐度及反差视觉敏锐度的显著改良，有些人经验更佳的视力。相信此点借靶定、保有、与“正常化”(朝向正常移动)视网膜色素上皮(rpe)的功能而发挥效果。
也已显示依据本发明的处理停止或逆转糖尿病性视网膜病变疾病状态的表征，而无处理相关联的伤害或不良效应，尽管系统性糖尿病持续存在亦复如此。由发明人公开的研究已显示，处理的恢复效果可独特地减低糖尿病性视网膜病变的进行风险达85％。基于此点，建立假说：类似揿压电子装置的“复置”钮以回复工厂内设设定值，本发明通过诱导受糖尿病影响的rpe细胞回复至更正常的细胞功能及细胞激素表达可发挥功效。
基于前述资讯及研究，sdm处理可直接影响目标组织中的细胞激素表达及热休克蛋白(hsp)活化，特别视网膜色素上皮(rpe)层尤为如此。发明人已注意到泛视网膜及泛黄斑部sdm，减低许多视网膜疾病的进行速率，包括重度非增殖性及增殖性糖尿病性视网膜病变、amd、dme等。患有这些视网膜疾病的个体的已知治疗性处理效益，加上不存在有已知的不良处理效应，允许视需要地考虑早期处理及预防性处理、自由施加及再处理。复置理论也提示本发明可应用至许多不同类型的rpe媒介的视网膜病症。实际上，发明人最近已显示泛黄斑部处理能够显著地改善视网膜功能与健康、视网膜敏感度、及干性年龄相关性黄斑部退化的动态logmar视觉敏锐度及反差视觉敏锐度、色素性视网膜炎、锥-杆型视网膜退化、及史塔加疾病(stargardt’sdisease)，于其中，先前未曾发现其它处理可达成此项效果。
目前，视网膜成像及视觉敏锐度测试指导慢性进行性视网膜疾病的管理。因组织及/或器官结构损伤与视力丧失乃最近疾病的表征，此时，起始的处理须为密集的，经常是长期且价昂的，且经常未能改良视觉敏锐度，及罕见恢复正常视力。因业已显示本发明针对多种视网膜病症的有效处理而无不良处理效应，及因其安全有效，故其也能使用来治疗眼部以预防性地中止或延迟视网膜疾病的起始或症状，或作为这些视网膜疾病的预防性处理。改善视网膜功能，及因而改善健康的任何处理也须减轻疾病严重度、非期望的效应、及视力丧失。在病理结构改变之前，通过早期开始治疗，及借常见的功能性导向再度处理来维持处理功效，如此可能延迟结构退化与视力丧失，即便无法预防亦复如此。疾病进展速率即便中度早期减低，也可能导致显著的长期视力丧失的减少及并发症。通过缓和主要缺损的后果，病程可减轻，进行可减慢，及并发症与视力丧失可减少。此点反映在发明人的研究中，发现处理可减低糖尿病性视网膜病变的进行与视力丧失风险达85％，及减低amd风险达80％。
依据本发明的具体例，判定病人及更特别地，病人眼睛有视网膜疾病的风险。如此可出现在视网膜成像异常可被检测之前。通过确定病人是否有慢性进行性视网膜病变包括糖尿病风险、年龄相关性黄斑部退化或色素性视网膜炎风险，可完成此项判定。另外或此外，病人的视网膜检查或视网膜试验结果可能异常。可进行特定试验，诸如视网膜生理学试验或遗传学试验，以确定病人有视网膜疾病的风险。
产生低于致命性的且生成真正次阈值光凝固及视网膜组织的雷射光束，及至少部分视网膜组织被曝射于所生成的雷射光束，而不损害受曝射的视网膜或中央凹组织，以便提供眼睛视网膜组织的预防性及保护性处理。接受处理的视网膜可包含中央凹、中央小凹、视网膜色素上皮(rpe)、脉络膜、脉络膜新生血管膜、视网膜下积液、黄斑部、黄斑部水肿、泛中央凹、及/或中央凹周围。雷射光束可只曝射于视网膜的一部分，或实质上整个视网膜及中央凹。
虽然大半疗效显然为长期，即便并非永久性，但临床观察提示疗效偶尔显然可能逐渐消失。据此，视网膜接受周期性再度处理。此点可根据设定时程进行，或当判定病人的视网膜须重新处理时进行，诸如通过周期性监视病人的视觉及/或视网膜功能或情况判定。
虽然本发明特别适合用于视网膜疾病的处理，诸如糖尿病性视网膜病变及黄斑部水肿，但业已发现本发明也可使用于其它疾病。本发明的系统及方法可靶定于小梁网，作为青光眼的处理，借另一客制化处理视野样板达成。另外，于患有恶化的隅角开放性青光眼，使用sdm(如前文解说)处理视网膜组织，已显示视神经及神经节细胞功能的改进的关键度量，指示此处理的显著神经保护效果。视野也获得改善，且无不良处理效应。因此，依据本发明，与眼内压(iop)的降低独立无关地，相信sdm通过降低视力丧失的风险而有助于青光眼的临床处置。
如前文详加说明，低强度/高密度次阈值(次致命性)二极体微脉冲雷射处理(sdm)业已显示可有效地处理传统视网膜雷射并发症，诸如糖尿病性黄斑部水肿、增殖性糖尿病性视网膜病变、中心浆液性脉络膜视网膜病变、及分支视网膜静脉阻塞，而无不良处理效应。如前文描述，视网膜雷射处理的机制偶尔于本文中称作为“复置至内设”理论，其推论视网膜雷射作用的主要模式为视网膜色素上皮(rpe)热休克蛋白的次致命性激活。最近进行的研究也显示sdm于隅角开放性青光眼应具有神经保护作用。
在依据本发明的sdm处理之前，22位病人(共43只眼睛)被识别为合格用于研究，患有青光眼视神经呈杯状及/或视野丧失。在最小隙灯照明之下，由主要血管拱廊环绕起的整个后视网膜包括中央凹被“涂刷”以1500-2000雷射光同时点施用，其具有参数如下：810纳米波长，200um空中点大小，5％工作周期，1.4瓦功率，及0.15秒持续时间。于0至3(平均1.3)主题医疗上的iop范围是6至23mmhg(平均13)。并无任何病人使用系统性青光眼医疗。术前史奈棱(snellen)视觉敏锐度(va)范围20/15以计数手指具有20/52的中位数。
未观察得不良处理效应。史奈棱va及iop在处理后未改变。除了在sdm处理之前及之后的视觉引出电位(vep)测试之外，在处理之前，眼睛借下列进行评估：临床检查、眼底摄影术、静脉眼底萤光素血管造影术、频域光学同调断层摄影术(oct)、图案电气视网膜摄影术(perg)、及全视野解析度视野检查法(orp)。perg、vep、及orp在sdm处理之前一周，及在sdm处理之后的一个月以内进行。
vep使用由fda核准用于研究与临床使用的门诊(office-based)市售系统(迪奥普西斯(diopsys)tmnova-tr，迪奥普西斯公司，美国纽泽西州松溪)进行。根据制造商指南(www.diopsys.com)进行。使用作用态接地的金参考电极(1厘米杯)纪录vep。经皮肤清洁与磨蚀后，使用导电胶来将电极粘着至头皮。全部物体在测试之前经过验光，及使用试验框针对1米测试距离作校正。在确证适当测试阻抗之后，使用根据制造商推荐安置的一个格拉斯(grass)金主动通道电极、一个参考电极、及一个接地电极，测量来自主视觉皮质的vep振幅、延迟、及α波活性(8至13hz)。使用弹性头带来维持头皮上的电极位置。然后个体将其头部置于下巴托/头靠内，及接受指示凝视在眼球高度的监视器中央，及沿中线取中。vep度量值在暗室内瞳孔未经放大作双眼纪录。
perg根据国际临床视力电气生理学指南学会，使用商用系统的标准协定(
采用针对分析周边视网膜敏感度优化的perg“同心环”(cr)视觉刺激，以一圈为一种亮度及外圈为反差亮度呈现。同心环刺激使用两组刺激亚类，内圈分别占用16度及24度的视野。同心环刺激使用具有100％反差的117.6cd/m2平均亮度。
根据迪奥普西斯tm指南进行病人与设备准备。信号的获得与分析遵照标准青光眼筛检协定。分析有用的试验指数包括“振幅d”、“振幅(μv)”、及“magd(μv)/mag(μv)”比。“振幅d”、“magd(μv)”为时域平均信号的频率响应，以微伏(μv)表示。视网膜及/或神经节细胞内功能失调引发信号延迟，导致振幅及相位变化，其借相位抵消而减低magd(μv)。振幅(μv)[mag(μv)]测量总信号的频率响应，以微伏(μv)表示。mag(μv)反映个别试验阶段的信号强度及电极阻抗，及视网膜及神经节功能的大体度量值。因此，magd(μv)/mag(μv)比提供针对该特定试验的电气品质标准化的病人响应度量值，及因而最小化试验间的变异度。于健康眼中，magd(μv)须约略等于mag(μv)。如此，magd(μv)/mag(μv)愈接近1，则视网膜功能愈正常。
全视野解析度视野检查法(orp)(辛克莱尔技术公司(sinclairtechnologies,inc)，美国宾州米廸尔)为中心20度直径视野的低照明视力(mesoptic)阈值试验，通过定位在各个交叉点的朗朵特(landolt)”c”的正确辨识而测量logmar视觉敏锐度，而非如同以韩福瑞(humphrey)视野测试达成的光源对白昼视力(photopic)背景的检测。全视野意图模拟实际生活视力工作的低照明视力环境。在各个呈现交叉点，朗朵特c闪现在监视器上四个位置之一，历时250毫秒。病人借转向反应板上的摇杆而发信号通知其认知正确位置。互动式演算法调整朗朵特c的大小，以判定字母大小的阈值，低于阈值，病人不再能正确地回应。测试固定时及在17至24交叉点以10度偏心度进行。得自视野测试的结果包括：固定时敏锐度；在6度固定以内在任何交叉点的最佳敏锐度(ba6°)；全体黄斑部敏锐度(gma，自固定反向加权得自全部交叉点的平均敏锐度)；及视觉面积(va)-阈值敏锐度相比于交叉区作图的曲线下方面积-可度量的视觉敏锐度的面积度量值。
参考图21及图22，受试的42只眼睛的高反差视觉引出电位(vep)幅值，针对2.1uv或19％的平均改良，在处理前4.4-25.8微米(平均10.9)至处理后4.7-26.7微米(平均13.0)的范围。低反差幅值及延迟也改良，但于此小样本中为不具视觉意义。
下表1为vep度量值的计算得的差值(减法后前处理(post-minuspre-treatment))的摘要。
表1.
表1显示针对关注的协变量的平均差及中位数差。各列显示在两个反差选项的差值(减法后前处理)amp或lat。为了测试平均差值是否与零有别，使用时间指标作为协变量，也针对左眼或右眼作调整，及包括随机病人交叉点，跑线性混合模型预测度量值。p值为与时间(前-相比于后-)回归系数相关联者。显著p值指示平均差值与零显著有别。前处理相比于后处理，只有amp，高反差为显著有别。此方法考虑两眼间的交互关。
下表2显示vep结果的线性回归分析。
表2.
表2显示得自六个单变量线性混合模型的系数及p值，具有随机病人交叉点，使用前处理值作为协变量，预测差值(减法后前处理)。这些模型显示前处理值与前处理值与后处理值间的差值间的关联性。全部模型中及于负向中存在有显著关联。如此指示随着前处理值增加，平均差值减少。n＝数目。sd＝标准偏差。vep＝视觉引出电位。
参考图23及图24，针对0.10uv(9％)(p＝0.04)的平均改良，perg24度同心扫描mag(uv)幅值(42只眼睛)在处理前0.51-1.64uv(平均1.15)至处理后0.7-1.93uv(平均1.25)的范围。全部其它perg度量值于处理之后也改进，但于此小样本不具显著意义。
下表3为同心环perg眼的计算得的差值(减法后前处理)的摘要。
表3.
表3显示针对关注的协变量的平均差及中位数差(减法后前处理)。为了测试平均差值是否与零有别，使用时间指标作为协变量，也针对左眼或右眼作调整，及包括随机病人交叉点，进行线性混合模型预测度量值。p值为与时间(前-相比于后-)回归系数相关联者。显著p值指示平均差值与零显著有别。此方法考虑两眼间交互关。注意在sdmnpt之后只有24度m(uv)显著改良。m(d)＝时域平均信号的频率响应，以微伏(μv)表示。m(uv)＝反映个别试验阶段的信号强度及电极阻抗。16度＝16度视网膜刺激区。24度＝24度视网膜刺激区。iqr＝四分位范围。sd＝标准偏差。
下表4为同心环perg测试的计算得的差值(减法后前处理)(perg)的摘要。
表4.
表4显示得自单变量线性混合模型的系数及p值，具有随机病人交叉点，使用前处理值作为协变量，预测差值(减法后前处理)。这些模型显示前处理值与前处理值与后处理值的差间的关联性。注意存在有显著关联及于负向中存在有显著关联。如此指示随着前处理值增加，平均差值减少。m(d)＝时域平均信号的频率响应，以微伏(μv)表示。m(uv)＝反映个别试验阶段的信号强度及电极阻抗。16度＝16度视网膜刺激区。24度＝24度视网膜刺激区。sd＝标准偏差。
参考图25及图26，在sdm处理之前及之后，于38/43眼中进行orp视野测试。于这些眼中的6眼(5位病人)中，于处理前，术前20度直径视野为完整且正常(400度可纪录视角)。针对40.7度(17％)(p＝0.05)的平均改良，于99％低照明视力(mesoptic)反差借orp的视觉区在处理前51-400度(平均240度)，至处理后23-400度(平均280.7度)的范围。ba6°及gma未见显著改良。
参考下表5，显示于99％反差，借全视野解析度视野检查法评估的sdmnpt结果。
表5.
表5显示针对关注的协变量的平均差及中位数差(减法后前处理)。为了测试平均差值是否与零有别，使用时间指标作为协变量，也针对左眼或右眼作调整，及包括随机病人交叉点，进行线性混合模型预测度量值。p值为与时间(前-相比于后-)回归系数相关联者。显著p值指示平均差值与零显著有别。此方法考虑两眼间交互关。注意视觉区(va)(以度表示)于sdmnpt之后显著地改良。omni＝全视野解析度视野检查法。ba6＝在固定6度以内的最佳logmar视觉敏锐度。gma＝全体黄斑部敏锐度。iqr＝四分位范围。sd＝标准偏差。
参考下表6，显示于99％反差，借全视野解析度视野检查法评估的眼的计算得的差值(减法后前处理)的摘要。
表6.
表6显示得自单变量线性混合模型的系数及p值，具有随机病人交叉点，使用前处理值作为协变量，预测差值(减法后前处理)。这些模型显示前处理值与前处理值与后处理值的差间的关联性。注意全部模型中存在有显著关联及于负向中存在有显著关联。如此指示随着前处理值增加，平均差值减少。
如上显示，线性回归分析验证针对几乎全部度量，在sdmnpt之前的最异常值，在处理之后改进最大，如于以上各表中显示。依据本发明，于患有恶化oag的眼部，泛黄斑部sdm处理改良视神经与神经节功能的关键度量，指示显著神经保护的有效处理。视野也改进，且无不良处理效应。因此，生成具有如上讨论的特性及参数的微脉冲雷射光束，且将该雷射光束施加到患有青光眼或有青光眼风险的眼睛的视网膜组织及/或中央凹组织，以对曝射于雷射光束的视网膜组织及/或中央凹组织产生治疗性效果，而不会摧毁或永久性损伤视网膜组织及/或中央凹组织，及也改善眼睛的视神经及/或视网膜神经节细胞的功能或病况。
因组成视神经的神经节细胞轴突的集合位在内视网膜，故使用其它视网膜元件及最终来自外视网膜的光感受器的复杂输入，对其它视网膜元件的伤害或功能失调，可能导致逆行性视神经功能失调及萎缩。依据本发明，根据此理论给视网膜提供疗效，可给视神经及神经节细胞提供神经保护效果或甚至治疗效果。
视网膜神经节细胞及视神经受视网膜色素上皮(rpe)的健康及功能影响。视网膜体内恒定主要借rpe，透过尚未明确了解但由rpe分泌入胞间空间称作“细胞激素”的小蛋白的精巧复杂的交互作用而予维持。有些rpe衍生的细胞激素，诸如色素上皮衍生因子(pedf)为神经保护作用。视网膜雷射处理可改变rpe细胞激素表达，包括，但非限制性，增加pedf的表达。依据本发明，不存在有视网膜损伤，sdm的效果为“趋垂直配向性”(homeotrophic)，将视网膜功能朝向正常移动。借将rpe功能正常化，接着为视网膜自动调节及细胞激素表达也正常化。如此提示视网膜细胞激素表达的正常化，可以是oag中来自sdm的神经保护功效的来源。
因依据本发明的sdm对视网膜的即刻效果为生理性的，无法在短期内借解剖成像评估，故要求与形态学独立无关的视网膜功能及视觉功能的度量，诸如perg。因perg改良业已显示先前于患有oag的眼中对iop降低的回应报告者的相似性，该相似性进一步提示依据本发明的sdm可能用于oag具有神经保护作用。
一般考虑vep为视神经功能的最佳度量，因此，于处理后借vep的视神经功能的改良将成的神经保护功效的强力指标。虽然在oag中于iop降低后，perg反应业已显示改良，但vep反应则否。然后，注意到如上指示，于依据本发明的处理(sdm)之后，vep幅值改良。另外，视网膜后20度的可纪录视觉区也显著地改良，这些orp改良可转译成借依据本发明的处理及疗法改善日常视觉功能。
借rpe的选择性次致命性雷射处理，改良视神经功能支持下述构想：oag至少部分可以是原发性视网膜病变。rep衍生的神经节细胞神经营养的丧失，可解释iop与oag进行间的连接中断。依据本发明，借正常化rpe功能，雷射诱生的rpehsp激活也可能使得rep衍生的神经营养正常化，与改良神经节细胞及视神经功能。原发性视网膜病变可以是某些oag病例的潜在原因，解释尽管正常的iop或已正常化的iop但疾病仍然进行。依据本发明，借rpe的选择性次致命性sdm处理，显然提引出神经保护功效。
虽然为了例示说明目的已经描述若干具体例，但未背离本发明的范围及精髓可作出各种修改。因此，除了受随附的申请专利范围界定之外，本发明并无任何限制。
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