本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种用于HIV的免疫重建的药物组合物，并进一步公开其制备方法。
背景技术：
艾滋病，全称获得性免疫缺陷综合征(或称后天免疫缺乏综合征，Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是一种由人类免疫缺乏病毒(简称HIV)的反转录病毒感染后，因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，并促成多种临床症状。艾滋病是一种综合征，而非单纯的一种疾病，而这种综合征可通过直接接触黏膜组织(mucosa)的口腔、生殖器、肛门等或带有病毒的血液、精液、阴道分泌液、乳汁而传染。
高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)，俗称鸡尾酒疗法，是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病的方法，是艾滋病目前最有效的干预手段。随着抗病毒药物的普遍应用，艾滋病患者的发病率和病死率不断下降。但是，随着患者用药时间的递增，有关HAART不良反应的报道也日渐增多，艾滋病相关性疾病逐渐成为影响艾滋病患者生存质量甚至死亡的重要原因。例如，临床上有15％-20％的患者接受HAART治疗后，血浆病毒载量虽然检测不出，但其CD4细胞数未增长缓慢或者未增长，出现一种低载量、低CD4细胞状态，影响了HAART的治疗效果。在瑞士的一项队列研究中，2235名开始接受HAART治疗的病人中，只有39％的CD4+T淋巴细胞计数恢复到了500/mm3。研究者们将这类艾滋病患者定义为“免疫功能重建不全”或“免疫学无应答”，其机会性感染发生率、艾滋病相关疾病发病率及病死率等均高于“免疫学应答良好”的患者。
免疫功能重建是指HIV/AIDS患者经抗病毒治疗或其他治疗后，HIV感染引起的免疫异常得以恢复到正常水平或接近正常水平，使得各种艾滋病相关的机会性感染和肿瘤的发生率下降，艾滋病病人的死亡率和发病率相应减少。由于HIV储藏库的存在，使得HAART实现免疫重建和彻底将HIV清除变得不太可能。此外，即使长期HAART治疗也难以使免疫细胞数恢复到完全正常水平；且HAART治疗过程中HIV-1病毒可能通过某种方式继续损害NK细胞。目前，HAART后免疫重建不全状态是艾滋病治疗的热点和难点问题，对此西医尚无明确的治疗方法。
中医学认为人体得病不外乎正虚邪实两端，疾病的发生发展取决于正、邪双方的盛衰。《内经》有云：“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”，可见正气虚弱才是人体染病的主要原因。中医药治疗强调对机体的整体调节，调整阴阳虚实失衡的状态。对机体免疫系统的抑制与激活的状态进行适度调整，尽力使免疫病理性应答向生理性应答转化，是中医调和阴阳思想在机体免疫调节方面的重要体现。中医以整体、动态和辨证的思维模式治疗艾滋病，中药复方通过多种有效成分对人体进行多环节、多层次、多靶点的整合调节，作用持久，副作用小。近年来经过大量的临床和动物实验证明，中医药在艾滋病的免疫重建方面行之有效。
技术实现要素：
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于HIV的免疫重建的药物组合物，以解决现有技术中艾滋病治疗中HAART后免疫重建不全的问题。
为解决上述技术问题，本发明所述的用于HIV的免疫重建的药物组合物，所述药物组合物的原料药组成为：黄芪20-30重量份、党参15-20重量份、灵芝15-20重量份、枸杞子15-20重量份、淫羊藿5-15重量份、巴戟天15-20重量份、莪术15-20重量份。
优选的，所述药物组合物的原料药组成为：黄芪24重量份、党参18重量份、灵芝18重量份、枸杞子18重量份、淫羊藿10重量份、巴戟天18重量份、莪术18重量份。
优选的，所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的制剂。
本发明还公开了由所述的药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床上可接受的用于HIV的免疫重建的制剂。
所述制剂包括颗粒剂、片剂、合剂、滴丸剂、丸剂、胶囊剂。
本发明还公开了一种制备用于HIV的免疫重建制剂的方法，包括取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀的步骤，并添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的制剂。
优选的，所述的制备用于HIV的免疫重建制剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，加入水进行煎煮提取，收集煎煮液，并浓缩至清膏，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的制剂。
更优的，所述的制备用于HIV的免疫重建制剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，加入占药物总量2-4重量倍量的水进行煎煮提取，收集煎煮液，并浓缩至清膏，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的制剂。
最优的，所述步骤(1)中，所述煎煮步骤具体为每次加入药物总量1-2重量倍量的水进行煎煮2次。
本发明还公开了所述药物组合物用于制备用于HIV的免疫重建药物的用途。
本发明通过研究探知，艾滋病治疗HAART后免疫重建不全主要是由于中气不足，气属阳，致其卫外功能下降，致免疫功能低下。本发明所述用于HIV的免疫重建的药物组合物，以黄芪、党参为君药，以灵芝、枸杞子为臣药，以淫羊藿、巴戟天、莪术为佐使药，利用药物之间的君臣佐使的严格配伍关系，通过补中益气，补肾填髓来提高机体免疫功能，具有增强人体免疫力的作用。
本发明所述药物组合物中：
黄芪，味甘、性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有补中益气、助运升阳之功效；
党参，味甘、性平，归脾、肺经，具有补中益气、和胃生津之功效，用于脾虚食少便溏、四肢无力、心悸、气短、口干、自汗等症；
灵芝，性平、味甘，入肾、肝、心、肺经，具有补气安神、止咳平喘、提高免疫力的功效，用于眩晕不眠、心悸气短、神经衰弱、虚劳咳喘等症；
枸杞子，味甘、性平，归肝经、肾经、肺经，有增强非特异性免疫的作用；
淫羊藿，味辛、甘，性温，入肝、肾二经，具有能益精气之功效；
巴戟天，味辛、甘，性温，入肝、肾二经，具有补肾壮阳、补益精气之功效；
莪术，味辛、苦，性温，归肝、脾经，具有行气破血、消积止痛之功效。
本发明所述药物组合物治疗HIV/AIDS疗程72周显示，能增加CD4+淋巴细胞数量，提高CD4纯真细胞亚群数量，提高免疫力，稳定病情，阻止疾病进展，所述药物组合物具有扶正固本、益气养阴之功效，有助于身体机能的免疫重建，使得HIV感染引起的免疫异常得以恢复到正常水平或接近正常水平，有助于降低各种艾滋病相关的机会性感染和肿瘤的发生率，具有较好的效果。
具体实施方式
实施例1颗粒剂
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物颗粒剂的原料药组成为：黄芪20g、党参20g、灵芝15g、枸杞子20g、淫羊藿5g、巴戟天20g、莪术15g。
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物颗粒剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，加入占药物总量2重量倍量的水进行煎煮提取1次，收集煎煮液，并浓缩至清膏(20℃，相对密度1.21-1.25)，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂。
实施例2片剂
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物片剂的原料药组成为：黄芪30g、党参15g、灵芝20g、枸杞子15g、淫羊藿15g、巴戟天15g、莪术20g。
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物片剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，加入占药物总量4重量倍量的水进行煎煮提取，收集煎煮液，并浓缩至清膏(20℃，相对密度1.21-1.25)，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成片剂。
实施例3颗粒剂
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物颗粒剂的原料药组成为：黄芪24g、党参18g、灵芝18g、枸杞子18g、淫羊藿10g、巴戟天18g、莪术18g。
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物颗粒剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，每次加入占药物总量2重量倍量的水进行煎煮提取2次，收集2次的煎煮液混匀，并浓缩至清膏(20℃，相对密度1.21-1.25)，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂。
实施例4丸剂
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物丸剂的原料药组成为：黄芪22g、党参19g、灵芝16g、枸杞子19g、淫羊藿8g、巴戟天19g、莪术16g。
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物丸剂的方法，包括如下步骤：取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，并添加常规辅料，按照常规工艺制成临床上可接受的制剂。
实施例5合剂
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物合剂的原料药组成为：黄芪27g、党参16g、灵芝19g、枸杞子16g、淫羊藿12g、巴戟天16g、莪术19g。
本实施例所述用于HIV的免疫重建的药物合剂的方法，包括如下步骤：
(1)取选定量的黄芪、党参、灵芝、枸杞子、淫羊藿、巴戟天、莪术混匀，加入占药物总量3重量倍量的水进行煎煮提取，收集煎煮液，并浓缩至清膏(20℃，相对密度1.21-1.25)，备用；
(2)取所得清膏添加常规辅料，按照常规工艺制成合剂。
实验例
1、临床资料
1.1纳入标准
诊断标准按照卫生部《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》(WS293-2008)《艾滋病诊疗指南(2011版)》的诊断标准。
接受HAART治疗大于12个月且小于24个月的患者CD4+绝对计数＜200cells/ul，接受HAART治疗大于24个月的患者CD4++绝对计数＜350cells/ul，HIV RNA低于检测值；入组时CD4+绝对计数≥50cells/ul；年龄18岁-70岁。
自愿参加本研究，签署知情同意书。
1.2排除标准
入组前严重的机会性感染未得到控制者；入组前1月内或正在参加其他药物临床试验的患者；入组前1个月内接受免疫调节治疗者；有自身免疫性疾病患者；妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；任何有肾功能不全症状患者；存在智力或语言障碍，不能充分理解试验内容或给予良好合作的患者。
1.3一般资料
病例来源于自2013年9月份开始到2016年1月份期间首都医科大学附属北京地坛医院、广西中医药大学附属瑞康医院、广州市第八人民医院、云南省中医中药研究院、沈阳市第六人民医院。
本研究筛选病例1156例，符合入组条件并签署知情同意书的396例患者参加中心化随机分组。其中治疗组199例，对照组197例。治疗组年龄(43.64±11.2)岁，身高(165.87±7.52)CM，体重(58.56±8.41)kg；对照组年龄(43.92±10.54)岁，身高(166.77±7.12)CM，体重(59.89±9.35)kg。免疫指标、体温、心率、呼吸、血压，症状体征等指标，两组基线比较差异无统计学意义。
2、方法
2.1治疗方法
采用多中心、随机、双盲、对照的研究方法，在中国临床试验注册中心进行注册，注册号ChiCTR-TRC-13003716，聘请第三方监理机构全程监理。
随机化方案：统计学专业人员采用SAS软件产生随机数字表，由中国中医科学院临床评价中心实现随机过程，各研究者在确定受试者符合纳入及排除标准后，通过中央随机系统获得“受试者编号”和“药物编号”。治疗组采用HAART+免疫颗粒(实施例3制得颗粒剂)，规格：5.5g/袋，由江阴天江制药有限公司提供，批号：1311327(第一批)、1409358(第二批)。对照组采用HAART+免疫颗粒模拟剂，模拟剂由上述厂家自行设计生产最终由非试验参与人员统一包装，模拟剂在外形、包装、颜色、气味上与原药一致。
本实验遵照赫尔辛基宣言，经中国中医科学院伦理委员会批准，所有患者进入试验前均签署知情同意书，并全面了解参加本研究的目的、程序及可能的风险与受益。
2.2观察指标及方法
观察基线、12周、24周、36周、48周、60周、72周的CD4、CD8、CD45RA、CD45RO绝对数等指标。方法采用淋巴细胞采用流式细胞术进行检测，具体方法及操作步骤严格按照说明书进行。
仪器：Calibur流式细胞仪及MultiTEST软件自动分析数据(美国BD公司)。
主要试剂：CD3/CD8/CD45/CD4，CD45RA/CD45RO/CD3/CD4，CD8/CD38/CD3/四色荧光抗体(美国BD公司)。FACS Lysing Solution(溶血素)(美国BD公司)。
2.3疗效判定标准
根据国家中医药管理局办公室、国家卫生计生委办公厅印发的《艾滋病(成人)中医诊疗方案》：外周血CD4计数在治疗前后的变化，免疫功能重建的有效率。
有效：CD4计数上升≥50/μL；无效：CD4计数上升＜50/μL：其他免疫细胞的变化。
2.4统计学方法
采用SAS 9.1统计软件进行统计学分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计意义。计量资料采用x±s进行描述。与治疗前基础值进行比较，采用配对T检验比较组内前后差异。
2组治疗前后的变化采用t检验或非参数检验进行比较；对每次访视时免疫重建有效率采用等级资料的CMH检验对2组进行比较；对症状体征总积分，采用成组T检验进行比较。
3、结果
3.1CD4细胞计数绝对值比较
治疗72周后，两组CD4计数均呈上升趋势，但是试验组上升更明显，从基线193.07±71.4上升至288.04±131.32，对照组从200.26±75.19上升至263.78±124.15。72周时两组之间比较有统计学差异(P＝0.045)。A、B两组各时点与基线的差值逐渐增大，试验组明显好于对照组，具体结果见表1-2。
表1 两组CD4绝对值情况
注：与对照组比较，*P<0.05
表2 CD4细胞计数与基线差值比较
注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
2.2CD4细胞上升有效率比较
两组各访视点CD4细胞计数与基线比较上升大于50以上：试验组上升的例数逐渐增多，对照组变化不明显。访视8试验组上升47.4％，对照组上升31.3％，按照CD4细胞计数大于50以上为效的标准，试验组有效率高于对照组16.1％，具体检测结果见下表3。
表3 CD4上升>＝50或下降>＝50(与基线比较)
两组各访视点CD4细胞计数与基线比较上升大于100以上：试验组上升的例数逐渐增多，特别是第6、7、8访视上升明显，而对照组变化不明显。访视8试验组上升20.3％，对照组上升9.9％，按照CD4细胞计数大于100以上为效的标准，试验组有效率高于对照组10.4％。具体实验结果见下表4。
表4 CD4上升>＝100或下降>＝100(与基线比较)
治疗72周后，两组CD45RA计数均呈上升趋势，但是试验组上升更明显，从基线33.87±32.15上升至50.73±60.73，对照组从36.75±32.94上升至48.27±36.91，A、B两组各时点与基线的差值逐渐增大，试验组明显好于对照组。治疗72周后，CD45RO绝对值的两组均呈上升趋势，比较没有统计学意义，具体实验数据见下表5、6。
表5 CD45RA绝对值的两组比较
表6 CD45RO绝对值的两组比较
从上述数据可见，本发明所述免疫重建颗粒治疗HIV/AIDS疗程72周显示，能增加CD4+淋巴细胞数量，提高免疫力，稳定病情，阻止疾病进展。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。