植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制作方法

本发明属于医疗器械领域，涉及一种植入装置，特别是涉及一种植入动脉管壁的异常膨出部位的装置。

背景技术：

临床上常见的动脉管壁上的异常膨出包括：颅内动脉瘤、内脏动脉瘤、假性动脉瘤、主动脉瘤、动脉夹层、主动脉夹层等。

颅内动脉瘤（又称“脑动脉瘤”）是由于局部血管异常扩张产生的脑血管瘤样突起。临床上，颅内动脉瘤按其大小可分为：小型（直径≤10mm）、大型（直径11-24mm）、巨大型（直径≥25mm）；按形态一般又可分为：囊状动脉瘤、夹层动脉瘤和梭状动脉瘤。通常，直径＜10mm的小型动脉瘤，破裂概率极低，约为0.05%，直径在10-25mm者每年破裂概率平均<1%，但巨型动脉瘤（直径>25mm）第一年破裂率就可达6%。

对于颅内动脉瘤，目前主要采用手术治疗方式，分为传统的颅内动脉瘤夹闭术和介入手术。传统颅内动脉瘤夹闭术需要开颅和显微技术，手术创伤相对较大。介入手术主要包括球囊栓塞、单纯弹簧圈栓塞和支架结合弹簧圈栓塞等，球囊栓塞最早报道于1974年，由于可脱卸球囊自身的限制，无法完全填塞动脉瘤，其结果并不能令人满意。单纯弹簧圈栓塞因为既往有弹簧圈从瘤体脱出进入载瘤动脉，导致动脉栓塞等的报道，所以衍生出支架结合弹簧圈栓塞的治疗方法。支架结合弹簧圈栓塞治疗的方法，可以在一定程度上解决弹簧圈脱出的问题，其疗效也逐步得到了肯定，但因为颅内血管及组织的特殊性，颅内支架需要具备更好的柔韧性、支撑性及更轻的组织反应性，临床中存在支架内狭窄、支架移位、解脱困难、弹簧圈外逸等问题。

内脏动脉瘤是指内脏重要动脉的局部血管扩张瘤样病变，以脾动脉最常见，其次是肝动脉和肠系膜上动脉，由于累及病变部分位于内脏动脉，其治疗方式主要有开放手术及介入手术方式。根据内脏动脉瘤的部分、手术创伤、围手术期并发症发生率等，开放手术方式不尽相同，如肠系膜上动脉动脉瘤，开放手术治疗可能会引起小肠缺血性坏死等严重并发症。介入手术方式则与脑动脉瘤相类似，其术后常常引起载瘤动脉发生血栓栓塞等并发症，需要再次介入干预甚至多次介入干预等。

假性动脉瘤是指动脉管壁撕裂或被破坏，血液自此破裂口流出而被主动脉邻近的组织包裹而形成有血流的囊腔。治疗方法类似动脉瘤。

主动脉瘤按部位分为胸主动脉瘤、腹主动脉瘤，胸腹主动脉瘤。主动脉瘤是指主动脉扩张，直径增大50%以上或为原动脉直径1.5倍以上，是血管外科中极为凶险的疾病之一，胸、腹主动脉瘤一旦破裂，综合死亡率高达80%。

主动脉瘤的主要治疗方式分为传统开放手术（主动脉瘤切除人工血管置换术）和介入微创手术（主动脉腔内隔绝术）。传统开放手术切除扩张的血管壁，以人工血管置换连接，能够切除动脉瘤，虽然理论上可以杜绝瘤体破裂的严重并发症，但是创伤大，合适病患人群相对较窄。主动脉腔内隔绝术是在主动脉扩张部位植入覆膜支架，使扩张瘤壁被隔绝在覆膜支架外而杜绝瘤体破裂。因为微创、小切口甚至局麻下的穿刺口，即能解决主动脉瘤破裂、附壁血栓脱落等问题，逐渐被人们接受，介入手术技术日益成熟，该种手术方式有逐渐成为主流的趋势，但各型内漏的问题一直得不到很好解决。

累及主动脉分支血管的胸腹主动脉瘤的治疗是目前血管外科专家的国际难题，这类患者因为累及重要内脏血管，在胸、腹主动脉腔内隔绝术之前需要通过动脉搭桥术移开所有内脏动脉，再实行主动脉隔绝术。术前术后并发症是传统胸主动脉瘤、腹主动脉瘤的几倍甚至数十倍，而且不能做到微创，严重影响生活质量。新型开窗支架出现，有望全腔内治疗胸腹主动脉瘤，但支架的窗桥接到内脏动脉的技术复杂不易掌握，后续内漏、夹层继续撕裂、分支支架脱离、定位、释放困难、远期并发症多，并非理想治疗方式。

主动脉夹层是指动脉血液通过内膜破裂口进入主动脉壁，使主动脉中膜与外膜剥离造成假腔的主动脉疾病。胸主动脉夹层的治疗同样可分为开放手术治疗、介入治疗（胸主动脉腔内隔绝术）和杂交手术。开放手术治疗是通过开胸手术的方法切除扩张的或损伤的血管壁，以人工血管置换连接，手术治疗的优点是对血管壁的修复较为牢固，缺点是创伤大，围手术期并发症高。介入治疗通常采用主动脉腔内隔绝术，它是在主动脉内膜损伤部位植入覆膜支架，使内膜破口得到修复而杜绝瘤体破裂。主要优势是创伤小，但如果主动脉内膜破裂口距离主动脉弓分支血管以及远端内脏分支血管，这方法就受到局限。虽然烟囱、开窗、分支支架等新技术的诞生可以一定程度上临时解决这部分困难的夹层，但后续内漏、夹层继续撕裂、支架制作、定位、释放困难、远期并发症多等缺点也十分明显。

因此，需要开发新的装置和方法来解决现有治疗方法的上述问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种植入动脉管壁的异常膨出部位的装置，它能使血液不能从动脉管流入所述动脉管壁上的异常膨出部位内，同时保持载瘤动脉管内的血流畅通，以及保持动脉管的分支血管的血流畅通，因而能用于治疗颅内动脉瘤、内脏动脉瘤、假性动脉瘤、主动脉瘤、动脉夹层、主动脉夹层等。

本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置，包括：能植入动脉管壁的异常膨出部位并膨胀的囊，当膨胀时，所述囊具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征，以致使得血液不能从动脉管流入所述动脉管壁上的异常膨出部位内。

所述动脉管壁上的异常膨出部位是选自：颅内动脉瘤、内脏动脉瘤、假性动脉瘤、主动脉瘤、动脉夹层以及主动脉夹层。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述3d建模是部分或全部地基于植入部位的解剖成像数据。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述3d建模是部分或全部地基于修改后的植入部位的解剖成像数据。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述囊的所述膨胀形状被选择为能够部分或全部充满所植入的部位。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述囊带有通道，所述通道对应于植入部位的分支血管，以致血液能通过所述通道流入分支动脉。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述囊具有端口，能通过注入流体而使所述囊膨胀。

优选地，所述流体是液体。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述囊由生物相容性材料构成。

优选地，所述生物相容性材料是选自：膨体聚四氟乙烯、羟基醇酸、聚原酸酯、聚磷脂、聚磷酸酯、聚酸酐以及它们的共聚物或混合物。这些材料可以是在临床使用中已经证明是安全的聚合物。

根据本发明所述的装置的进一步特征，所述囊能折叠为通过引导装置定位到体内的形式。因此，本发明所述的装置用于微创治疗技术中。

根据本发明的第二个方面，提供了一种对于动脉管壁的异常膨出病变的治疗方法。

本发明所述的治疗方法包括以下步骤：

（a）将本发明所述的植入装置定位在动脉管壁的异常膨出部位内；以及

（b）将所述植入装置中的囊膨胀到预定形状，使所述囊具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征，以致使得血液不能从动脉管流入所述动脉管壁上的异常膨出部位内。

根据本发明的第三个方面，还提供了一种所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法。

根据一个实施例，本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法可以包括以下步骤：

a．接收来自动脉管壁的异常膨出部位的医学图像数据，根据所述医学图像数据进行3d建模，形成具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征的模型；

b．通过输出设备3d打印制为薄膜形式的囊，所述囊在膨胀时能具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征。

根据可替代的另一个实施例，本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法可以包括以下步骤：

a.接收来自动脉管壁的异常膨出部位的医学图像数据，根据所述医学图像数据进行3d建模，形成具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征的模型；

b.以第一材料通过输出设备3d打印制成实体模型，所述实体模型具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征；

c.将所述实体模型浸入在第二材料中，以致在所述实体模型的表面上形成薄膜；

d.将所述实体模型和所述薄膜浸入到第三材料中，所述第一材料可溶于第三材料，而第二材料不可溶于第三材料；以及

e.所述实体模型被溶解，所述薄膜脱离，形成囊，所述囊在膨胀时能具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征。

根据本发明所述的方法的进一步特征，所述第一材料是明胶或琼脂。

根据本发明所述的方法的进一步特征，所述第二材料是生物相容性材料。

优选地，所述生物相容性材料是选自：膨体聚四氟乙烯、羟基醇酸、聚原酸酯、聚磷脂、聚磷酸酯、聚酸酐以及它们的共聚物或混合物。这些材料可以是在临床使用中已经证明是安全的聚合物。

根据本发明所述的方法的进一步特征，所述第三材料是亲水液体。

本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置可以填塞动脉管壁上的异常膨出部位，其优势在于：

（1）使血流不会从动脉壁上的破裂口进入瘤腔或夹层，从而使瘤腔或夹层不再扩大；

（2）减少术后ii型内漏（瘤腔内分支血管反流进瘤腔引起的治疗后瘤腔压力增高）的可能性，因为瘤腔被囊占满，血液不能反流；

（3）不影响载瘤血管及其重要分支血管的通畅。

综上所述，本发明将囊植入技术与3d打印技术完美结合为植入动脉管壁的异常膨出部位的装置，有望开辟出主动脉疾病介入治疗的新途径。

附图说明

图1是本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的结构示意图。

图2示出了颅内动脉瘤和采用本发明所述装置在颅内动脉瘤腔内实施治疗过程的一个实施例。

图3示出了胸腹主动脉瘤和采用本发明所述装置在胸腹主动脉瘤腔内实施治疗过程的一个实施例。

图4示出了胸主动脉夹层和采用本发明所述装置在胸主动脉夹层内实施治疗过程的一个实施例。

具体实施方式

除非有明确限定，这里所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员所共同理解的相同含义。虽然与这里所述的相似或等效的方法和材料可以用于实现或验证本发明，但是下面仅描述了部分合适的方法和材料。这些材料、方法和示例都只是说明性的，而不是用于对本发明的任何限制。

这里通过具体实施例并参照附图的方式对本发明的原理、概念、方案和操作进行详细描述，使本发明的内容得以更清楚的理解。

在临床上，支架移植物可用于修复患病部分患者的脉管系统。例如，动脉瘤患者的脉管系统（如动脉血管）内存在异常膨胀或扩张，它会削弱血管壁，使其容易破裂。如前所述，腹主动脉瘤是一种常见类型的动脉瘤，引起了严重的健康威胁。和其它类型的动脉瘤类似，一种常见的治疗腹主动脉瘤的方法是将一种血管内覆膜支架移植物放入受影响的血管，使得支架移植物跨越并延伸超出所述患病部分的脉管系统的近端和远端。因此，覆膜支架可以为患病脉管系统提供一种替代血液管道来隔离动脉瘤的血流的高压力，从而减小或消除血管破裂的危险。

覆膜支架的治疗方法是如何在血管腔内封堵破裂口并建立隔离破裂口的替代血液管道，然而，本发明提出了一种新的治疗思路，即从血管破裂口进入瘤腔或夹层中进行填充治疗，由此提出了一种新的装置，即本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置。

如图1所示，本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置包括：能植入动脉管壁的异常膨出部位并膨胀的囊1，当膨胀时，所述囊具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征，以致使得血液不能从动脉管流入所述动脉管壁上的异常膨出部位内。

这里所使用的术语“囊”是指任何在膨胀时具有内部容积和在收缩时基本没有内部容积的容器。

这里所使用的术语“动脉管壁上的异常膨出部位”是指以下的常见病变：颅内动脉瘤、内脏动脉瘤、假性动脉瘤、主动脉瘤、动脉夹层、主动脉夹层等。

3d建模的囊可以填塞动脉管壁上的异常膨出部位，从而封堵破裂口。

这里所使用的术语“3d建模”是指通过三维制作软件进行虚拟三维空间构建出具有三维数据的模型。

本发明所述的装置的3d建模是部分或全部地基于植入部位的解剖成像数据。

通过电子设备（例如，个人台式计算机、工作站、膝上型计算机等）可以接收植入部位的医学图像（例如ct扫描）的测量数据，定义3d模板，然后可以发送信号到输出设备，例如3d打印机或快速成型装置。输出设备可以接收来自电子设备的信号指令指示以产生3d打印建模的模型。该模型显示所述植入部位的三维解剖结构，由此制备本发明所述的装置的囊。

所述医学图像数据是来自一种成像设备，可以是x射线断层扫描（ct）设备、计算机轴向断层成像（cat）设备、磁共振成像（mri）设备、磁共振血管造影（mra）设备、正电子发射断层扫描（pet）设备、单光子发射计算机断层摄影（spect）设备、超声波设备或者任何其它合适的设备，由成像设备捕获的患者的数据的一部分和/或其组合用于三维成像。

电子设备可以接收患者的部分或全部解剖结构的图像数据，通过计算机来确定这些图像数据，而3d建模是部分或全部地基于植入部位的解剖成像数据。

所述3d建模是部分或全部地基于修改后的植入部位的解剖成像数据。

所述电子设备还可以执行一个或多个处理，以调整、修改、改变、更新、增加、变形和/或改变与模型相关联的数据，以基于相关联的一组特征定义更新的模型，然后基于修改后的植入部位的解剖成像数据来进行3d建模。因此，3d建模是部分或全部地基于修改后的植入部位的解剖成像数据。

本发明所述的装置中，所述囊的膨胀形状被选择为能够部分或全部充满所植入的部位。

进一步，所述囊可能带有通道，所述通道对应于植入部位的分支血管，以致血液能通过所述通道入分支动脉。这样的优势在于：不会封闭邻近的分支血管开口，确保了向邻近组织和器官供给充足的血液流动，从而减少了局部缺血的机会，解决了前述覆膜支架会封闭邻近的分支血管开口的问题。

这些通道的定位是基于医学图像（例如ct扫描）的测量数据。例如，在一些情况下，分支血管的纵向距离可以被测量，所述分支血管的相对角度可以被估计，从而可以从参考点估计和/或计算分支血管的位置。基于这些测量和/或计算，医生可标记和修改所述囊内的通道，使通道开口定向为基本上对准对应的分支血管。

通道的模板可以基本上对应于实际或计算直径的分支血管开口，以流体连通的方式与患者的主动脉连通。通道可具有预定的直径，例如，约2mm至约10mm。通道通常是圆形的，但也可具有非圆形或不规则的形状。每个通道可以精确尺寸、形状或定位，以对应于其相关联的分支血管系统。

可以使用多种方案使本发明所述的囊膨胀。为了能够膨胀，所述囊优选地包括端口2（参见图1），囊可以通过该端口膨胀或收缩。端口优选为小于囊进入植入部位的血管壁的缺口。该端口可以是流体填充端口，在这种情况下，囊可以使用气体或液体来膨胀以及通过排空来收缩。

囊可以通过端口的自密封而保持膨胀。这种自密封可以通过以下方式实现，包括但不限于：如超声、射频、激光等物理方式；结合到端口中的单向阀；在封口处注入封闭熔断剂；通过囊膨胀液体（例如形成凝胶的液体）的粘性；通过生物可降解密封机构。这些方法都能使囊封口、离断。

优选地，所述囊是通过注入液体而膨胀，因为其具有增加的优点和易用性。

使用液体的方式提供了多个优点。它使得囊在血管壁上施加均匀压力。它也使得能够将有用的试剂（例如，对于成像、放射、造影、治疗有关试剂）引入到囊中。

任何液体都可以用于膨胀囊，优选地，所使用的液体是生物可降解的和生理的，例如生理盐水、ringer溶液或hartman溶液。

在液体膨胀的方案中，囊优选地由液体不可渗透的材料构成，从而使得可以在填充之后保持其膨胀状态。

用于膨胀囊的液体还可以包括荧光团或其他任何透光物质，其可以发射或反射光以用于引导在被治疗组织上执行的过程。可选地，这种光反射/发射物质可以被结合到囊的材料中。

优选地，所述囊由生物相容性材料构成。生物相容材料可选自：膨体聚四氟乙烯（expandedptfe）、羟基醇酸（hydroxylalkanoicacids）、聚原酸酯（polyorthoester）、聚磷脂（polyphosphazenes）、聚磷酸酯（polyphosphateesters）、聚酸酐（polyanhydrides）以及它们的共聚物或混合物。

所述囊能折叠为通过引导装置定位到体内的形式。因此，本发明所述的装置用于微创治疗技术中。

所述囊通过引导装置（例如，递送导管）进行体内定位的过程是经由血管内手术操作。该囊具有足够柔韧性以使得它能够折叠成紧凑结构，从而能够放置在引导装置中（例如，以折叠、压缩或其他未展开构型的方式），然后插入到动脉中，递送导管可以通过动脉前进，并进入主动脉，直至所需位置即动脉管壁上的异常膨出部位，这时可以释放所述囊，并撤回递送导管（例如，缩回、抽出或其他撤回的方式），所述囊从收缩构型转变到伸展或展开构型，从而膨胀并填充动脉管壁上的异常膨出部位。

该引导装置可以是细导管或钝头针（插管），该引导装置具有内腔，通过其可以将囊膨胀液体从例如注射器（在液体情况下）的设备引导到囊中。囊膨胀可以通过使用不同的成像技术监视，例如：直接观察、透照、荧光透视、内窥镜或腹腔镜、ct扫描、mri、内窥镜观察。该引导装置优选地由生物医学级弹性体例如pvc或聚氨酯构成。

在所述囊被留在体内的情况下，该引导装置从囊分离。例如，囊从引导装置被释放。必要时，也可用切割装置使囊与引导装置分离。

根据本发明的第二个方面，提供了一种对于动脉管壁的异常膨出病变的治疗方法。

本发明所述的治疗方法包括以下步骤：

（a）将本发明所述的植入装置定位在动脉管壁的异常膨出部位内；以及

（b）将所述植入装置中的囊膨胀到预定形状，使所述囊具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征，以致使得血液不能从动脉管流入所述动脉管壁上的异常膨出部位内。

图2示出了颅内动脉瘤和采用本发明所述装置在颅内动脉瘤腔内实施治疗过程的一个实施例。如图2所示，本发明所述的囊1（参见图2的右边）具有与颅内动脉3的管壁上的颅内动脉瘤4（参见图2的左边）一致的解剖学三维形态学特征，当将囊1置入颅内动脉瘤4的腔内，使它膨胀并充满瘤腔，由于囊1具备更好的柔韧性、支撑性，可以替代植入支架的疗法，解决了临床中存在支架内狭窄、支架移位、解脱困难、弹簧圈外逸等问题。因此，本发明所述装置非常有利于颅内动脉瘤的治疗。

图3示出了胸腹主动脉瘤和采用本发明所述装置在胸腹主动脉瘤腔内实施治疗过程的一个实施例。如图3所示，将本发明所述的囊1与置于动脉3内的腹主动脉支架5结合为一体，置入胸、腹主动脉瘤4的腔内，使该囊膨胀并充满瘤腔，由于囊1已经预留和内脏动脉对接的通道6，所以可以同时保持腹主动脉和分支内脏血管通畅。因此，本发明所述装置非常有利于胸腹主动脉瘤的治疗。

图4示出了胸主动脉夹层和采用本发明所述装置在胸主动脉夹层内实施治疗过程的一个实施例。如图4所示，将本发明所述的囊1置入胸主动脉夹层4内，使它膨胀并充满夹层，从夹层假腔堵住动脉内膜破口，可以与在动脉真腔4内置入的裸支架5（即不覆膜的支架）互相配合支撑动脉，解决了覆膜支架封闭破口附近重要分支动脉的难题，同时保持主动脉的通畅。因此，本发明所述装置非常有利于胸主动脉夹层的治疗。

随着3d打印技术的发展，通过电脑控制及复合材料，可以完美复制各种物品。结合现有的3d打印技术，可以按1：1比例完美复刻出颅内动脉瘤、腹主动脉瘤及胸主动脉夹层等瘤腔内的实际情况，从而定制出个体化的半顺应性球囊或非顺应性球囊，完全贴附于颅内动脉瘤腔内，达到传统球囊无法做到的填充效果，同时也解决了弹簧圈所带来的所有问题。

本文所称的球囊的顺应性是指球囊充盈时每增加一个大气压球囊外形或体积相应发生的变化，是球囊拉伸能力的指标。

半顺应性球囊是指球囊充盈压在命名压和爆破压之间继续增加时球囊直径在预定直径之上仍有0.25-0.75mm左右的增加范围。而非顺应性球囊是指球囊直径完全充盈至指定数值后不管再增加多少压力其直径仍保持不变。

根据本发明的第三个方面，还提供了一种所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法。

根据一个实施例，本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法可以包括以下步骤：

a．接收来自动脉管壁的异常膨出部位的医学图像数据，根据所述医学图像数据进行3d建模，形成具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征的模型；

b．通过输出设备3d打印制为薄膜形式的囊，所述囊在膨胀时能具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征。

根据可替代的另一个实施例，本发明所述的植入动脉管壁的异常膨出部位的装置的制备方法可以包括以下步骤：

a.接收来自动脉管壁的异常膨出部位的医学图像数据，根据所述医学图像数据进行3d建模，形成具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征的模型；

b.以第一材料通过输出设备3d打印制成实体模型，所述实体模型具有符合植入部位的解剖学三维形态学特征；

c.将所述实体模型浸入在第二材料中，以致在所述实体模型的表面上形成薄膜；

d.将所述实体模型和所述薄膜浸入到第三材料中，所述第一材料可溶于第三材料，而第二材料不可溶于第三材料；以及

e.所述实体模型被溶解，所述薄膜脱离，形成囊，所述囊在膨胀时能具有3d建模的符合植入部位的解剖学三维形态学特征。

根据本发明所述的优选实施例，第一材料是明胶或琼脂。

根据本发明所述的优选实施例，第二材料是生物相容性材料。

所采用的生物相容性材料可选自：膨体聚四氟乙烯（expandedptfe）、羟基醇酸（hydroxylalkanoicacids）、聚原酸酯（polyorthoester）、聚磷脂（polyphosphazenes）、聚磷酸酯（polyphosphateesters）、聚酸酐（polyanhydrides）以及它们的共聚物或混合物。这些材料是在临床使用中已经证明是安全的聚合物。

根据本发明所述的优选实施例，第三材料是亲水液体。

尽管上面描述了各种实施例，但是应当理解，它们只是作为例子给出的，而不是限制。为了清楚起见，在各个实施例中描述的本发明的某些特征也可以组合在单个实施例中。相反地，为了简短起见，在单个实施例中描述的本发明的各个特征也可以单独提供或者以任何适当的子集形式提供。

虽然已经结合特定实施例对本发明进行了描述，但是许多选择、修改和改变对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。因此，所有这些选择、修改和改变都包含在所附权利要求的精神和保护范围之内。此外，本申请中对于任何参考文献的引用或指定不应被解释为承认该参考文献在本发明的现有技术中是可用的。