本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种感冒软胶囊的制备工艺。
背景技术：
感冒软胶囊标准为卫生部药品标准中药成方制剂第六册收载品种，感冒软胶囊为感冒类非处方药，主要用于中医辨证属风寒证类，属于现代医学的上呼吸道感染为主症者；它由麻黄、桂枝、荆芥穗、黄芩、苦杏仁、羌活、川芎、防风、白芷、石菖蒲、葛根、薄荷、当归、桔梗等14味纯中药组成的复方制剂；临床上对于治疗外感风寒引起的头痛身烧，鼻塞流涕，恶寒无汗，骨节酸痛，咽喉肿痛有很好的疗效，可作为防治流感常备药物，是目前中药制剂中很受欢迎的传统名优otc中成药。
但近几年国家加大抽检力度，对不合格产品进行质量公告，发现感冒软胶囊多次多厂家榜上有名。不合格项目多为[性状]项，原因之一为内容物混悬液中浸膏粉沉降，植物油与浸膏粉分层，甚至浸膏粉吸潮结块，粘结于囊壳内壁上，挤不出来，借助于刀片等尖硬工具才能从囊壳上刮下来；原因之二为胶液粘度不够或提取物颗粒过大或制丸机调试不到位，造成软胶囊漏油。
该标准为上世纪90年代修订，随着科技发展，制药技术水平的不断提高，标准的缺陷也不断地暴露出来，逐步被认识。
软胶囊剂型之所以优于其它口服固体制剂，原因之一是由于可将液体药物包裹于囊壳内，服用后囊壳溶解，药物可直接被吸收，所以比片剂，硬胶囊剂，颗粒剂起效快，而溶液的吸收要快于混悬液。因此提取物应尽可能地制成溶液。
2008年国家食品药品监督管理局印发了《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》国食药监注[2008]287号，其附件3：“中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求”中明确规定了“水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊”。
而全国十多个感冒软胶囊生产厂家（都是在2008年之前研究申报的），均采用的是感冒软胶囊部颁标准中的处方与制法，内容物基质均为植物油，有大豆油、玉米精油等，助悬剂为蜂蜡、卵磷脂等；感冒软胶囊部颁标准处方及制法如下：
[处方]羌活30g、麻黄60g、桂枝45g、荆芥穗45g、防风30g、白芷30g、川芎30g、石菖蒲15g、葛根45g、薄荷15g、苦杏仁60g、当归30g、黄芩60g、桔梗30g。
[制法]以上十四味，荆芥穗、薄荷提取挥发油，并滤取药液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.30（50℃热测）的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入植物油及上述挥发油，混匀，制成软胶囊，即得。
由此可见，以上药材经提取可得少量挥发油外，大部分为水溶性提取物。按照现在国家审评技术要求应采用水溶性基质，所以现有标准用植物油作为基质不合理，一是起效慢，二是在贮存过程中混悬液中浸膏粉易沉降分层，制丸其间分层造成产品充填不均匀，含量不准确，在长期贮存中分层，沉降聚积，甚至吸潮凝结，粘于胶囊内壁，造成市场抽检[性状]项不合格。
软胶囊漏油的原因，一是与胶液的粘度有关，胶液的粘度又与明胶的质量及胶液的组成有关；二是与压丸模具调节不到位，使接缝线实际粘合面太窄，或是提取物颗料过大，喷体与上下模不同步对应，使提取物颗粒嵌入接缝线造成渗漏油现象。模具调节是生产操作问题，相对好解决，只要调试到位就行。因此，解决漏油问题，还需从研究明胶的质量控制及胶液的组成着手。
技术实现要素：
为解决现有感冒软胶囊存在的质量问题，本发明的目的是提出一种感冒软胶囊的制备工艺。
本发明为完成上述目的采用如下技术方案：
一种感冒软胶囊的制备工艺，所述的制备工艺包括有原料的配制及提取，药液、胶液的配制以及压丸、定型、干燥、包装工艺；将原料中的荆芥穗、薄荷提取挥发油，并滤取药液；将原料中的羌活、麻黄、桂枝、防风、白芷、川芎、石菖蒲、葛根、苦杏仁、当归、黄芩、桔梗用80%乙醇加热回流二次，滤过合并滤液，回收乙醇至无醇味，与药液合并，浓缩得浸膏，减压干燥，粉碎成浸膏粉；将所述的浸膏粉与挥发油作为提取物与内容物基质以1:1.5～2的比例混合，并使提取物充分溶解在内容物基质内得到均质的内容物药溶液；所述的内容物基质为由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油组成的水溶性基质，其质量比为：聚乙二醇400:1，2丙二醇:甘油=1：0.1～0.2：0.1～0.2；其中，1，2丙二醇和甘油作为用以溶解浸膏粉的潜溶剂；配制胶液；将所述胶液和内容物药溶液以1～1.2:1的比例于滚模式制丸机上压制成软胶囊，经定型、洗丸、干燥、包装即得。
所述胶液的组成及比例：由明胶、甘油、水、羟苯乙酯、食用色素组成；其质量比为：明胶:甘油:水:羟苯乙酯:食用色素=1:0.3～0.5:0.9～1.1:0.001:0.003；所述的明胶采用减法生产的骨胶，其冻力粘度在190～200bloomg。
所述的原料包括有羌活、麻黄、桂枝、荆芥穗、防风、白芷、川芎、石菖蒲、葛根、薄荷、苦杏仁、当归、黄芩、桔梗。
本发明提出的一种感冒软胶囊的制备工艺，其内容物基质采用由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油组成的水溶性基质，浸膏粉由多组份构成，且量较大，溶解困难，选用1，2丙二醇和甘油作为潜溶剂加入提高了浸膏粉的溶解度；由聚乙二醇400、1，2丙二醇、甘油组成的水溶性基质可将提取物完全溶解形成药溶液；由于聚乙二醇400还具有吸水性，易将胶皮中的水转移至内容物药溶液中，1，2丙二醇和甘油的加入，可明显阻碍胶皮中的水分向内容物药溶液中转移，调节内容物药溶液与囊壳之间的双相平衡，使产品质量稳定，有较长的保质期；采用本发明制得的感冒软胶囊，比内容物为混悬液的感冒软胶囊起效快；制丸过程中不会出现分层，充填药液均匀，含量准确；将提取物制成溶液还避免了制成混悬液时药粉颗粒过大，压丸时药粉颗粒嵌入接缝线，造成渗漏油现象；明胶是由动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述三种不同明胶制品的混合物，经大量实验考察发现采用碱法生产的骨胶粘性最好；因此，胶液中所用明胶采用减法生产的骨胶，其冻力粘度内控在190～200bloomg，很好地保证了胶液的粘性，从而避免软胶囊的渗漏油现象。经长期稳定性考察，在贮存过程中质量稳定，没有出现分层、没有浸膏粉聚积结块现象，也没有出现渗漏油现象。
具体实施方法
结合具体实施例对本发明加以说明：
一种感冒软胶囊的制备工艺，所述的制备工艺包括有原料的配比、原料的提取、药液的配制、胶液的配制、压丸、定型、洗丸、干燥、包装；该文件中原料的配比、原料的提取及压丸、定型、洗丸、干燥、包装均采用的是现有技术，在此不做过多说明；下面实施例1-3给出三种制备工艺；
实施例1
1、原料处方比例：羌活15kg、麻黄30kg、桂枝22.5kg、荆芥穗22.5kg、防风15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、当归15kg、黄芩30kg、桔梗15kg；
2、提取：将荆芥穗、薄荷提取挥发油，并滤取药液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.30（50℃热测）的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，备用；
3、内容物药溶液处方比例：挥发油0.29kg、浸膏粉24.94kg、聚乙二醇40029.12kg、1，2丙二醇2.91kg、甘油5.82kg；
4、内容物药溶液制备：将聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油、依次加入配料灌中，然后加入提取的挥发油和浸膏粉，搅拌至全部溶解，制成溶液，备用；
5、胶液处方比例：由明胶26.24kg、甘油7.87kg、水28.86kg、羟苯乙酯0.026kg、食用色素0.079kg组成；其中明胶采用减法生产的骨胶，其冻力粘度为192bloomg；
6、胶液制备：将明胶、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羟苯乙酯先用适量乙醇溶解后加入，加热熔融搅拌2小时，待温度升至80℃时关掉蒸汽阀门。打开真空系统，真空度应保持在-0.04至-0.06mpa，温度保持70-80℃，边搅拌边抽真空1.5-2小时。结束后将胶液过100目筛网注入保温桶中，50℃保温，放置隔夜消泡备用；
7、将上述胶液和内容物药溶液于滚模式制丸机上压制成软胶囊，经定型、洗丸、干燥、包装即得。
实施例2
1、原料处方比例：羌活15kg、麻黄30kg、桂枝22.5kg、荆芥穗22.5kg、防风15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、当归15kg、黄芩30kg、桔梗15kg；
2、提取：将荆芥穗、薄荷提取挥发油，并滤取药液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.30（50℃热测）的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，备用；
3、内容物药溶液处方比例：挥发油0.31kg、浸膏粉25.64kg、聚乙二醇40034.93kg、1，2丙二醇5.24kg、甘油5.24kg；
4、内容物药溶液制备：将聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油依次加入配料灌中，然后加入提取的挥发油和浸膏粉，搅拌至全部溶解，制成溶液，备用；
5、胶液处方比例：由明胶32.65kg、甘油13.06kg、水32.65kg、羟苯乙酯0.033kg、食用色素0.098kg组成。其中明胶采用减法生产的骨胶，其冻力粘度为199bloomg；
6、胶液制备：将明胶、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羟苯乙酯先用适量乙醇溶解后加入，加热熔融搅拌2小时，待温度升至80℃时关掉蒸汽阀门。打开真空系统，真空度应保持在-0.04至-0.06mpa，温度保持70-80℃，边搅拌边抽真空1.5-2小时。结束后将胶液过100目筛网注入保温桶中，50℃保温，放置隔夜消泡备用；
7、将上述胶液和药液于滚模式制丸机上压制成软胶囊，经定型、洗丸、干燥、包装即得。
实施例3
1、原料处方比例：羌活15kg、麻黄30kg、桂枝22.5kg、荆芥穗22.5kg、防风15kg、白芷15kg、川芎15kg、石菖蒲7.5kg、葛根22.5kg、薄荷7.5kg、苦杏仁30kg、当归15kg、黄芩30kg、桔梗15kg；
2、提取：将荆芥穗、薄荷提取挥发油，并滤取药液；其余羌活等十二味，用80%乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，与上述滤液合并，浓缩至相对密度为1.30（50℃热测）的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，备用；
3、内容物药溶液处方比例：挥发油0.28kg、浸膏粉26.12kg、聚乙二醇40040.62kg、1，2丙二醇8.12kg、甘油4.06kg；
4、内容物药溶液制备：将聚乙醇400、1，2丙二醇、甘油依次加入配料灌中，然后加入提取的挥发油和浸膏粉，搅拌至全部溶解，制成溶液，备用；
5、胶液处方比例：由明胶39.53kg、甘油19.77kg、水35.58kg、羟苯乙酯0.04kg、食用色素0.12kg组成；其中明胶采用减法生产的骨胶，其冻力粘度为196bloomg；
6、胶液制备：将明胶、甘油、水、食用色素加入配液罐中，羟苯乙酯先用适量乙醇溶解后加入，加热熔融搅拌2小时，待温度升至80℃时关掉蒸汽阀门。打开真空系统，真空度应保持在-0.04至-0.06mpa，温度保持70-80℃，边搅拌边抽真空1.5-2小时。结束后将胶液过100目筛网注入保温桶中，50℃保温，放置隔夜消泡备用；
7、将上述胶液和药液于滚模式制丸机上压制成软胶囊，经定型、洗丸、干燥、包装即得。
产品稳定性试验
我们选取实施例1、2、3的样品，对其进行6个月的加速试验和6个月的长期稳定性试验，以进一步验证该成型工艺的可行性和产品质量的稳定性。
具体考察方法：取实例样品，模拟上市包装，分别在温度40±2℃，相对湿度75%的条件下于0、1、2、3、6月取样检查；在室温25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置，于0、1、2、3、6月取样检查，检验项目为外观性状、鉴别、酸度、崩解时限、差量差异、含量测定、微生物限度（结果见表1-6）
结论：感冒软胶囊实施例1、2、3样品在加速稳定性试验条件及长期稳定性试验条件下放置，并于0、1、2、3、6月取样检查上述项目，结果，没有明显的变化，特别是没有漏油、提取物沉淀、聚集结块现象，符合规定。
附表1
感冒软胶囊加速试验报告
实施例1样品：感冒软胶囊
附表2
感冒软胶囊长期稳定性试验报告
实例1样品：感冒软胶囊
附表3
感冒软胶囊加速试验报告
实例2样品：感冒软胶囊
附表4
感冒软胶囊长期稳定性试验报告
实例2样品：感冒软胶囊
附表5
感冒软胶囊加速试验报告
实例3样品：感冒软胶囊
附表6
感冒软胶囊长期稳定性试验报告
实例3样品：感冒软胶囊