本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种注射用托拉塞米制剂及其制备工艺。
背景技术：
：托拉塞米(torasemide)是由德国boehringermannheim公司研发的一种磺酰脲类髓袢利尿药，化学名为1-异丙基-3-[(4-间甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。1993年首次在比利时上市，其后相继在意大利、比利时、美国和英国等国家获准上市，2003年进入我国。托拉塞米是作用于肾小管髓袢的长效利尿药，其临床主要用于治疗充血性心力衰竭、肾脏或肝脏疾病等引起的各种水肿及各种类型的高血压。托拉塞米优于其他利尿剂之处在于利尿作用强、持续时间长、生物利用度高、不良反应少、不会产生利尿抵抗、降压效果显著等。20多年临床应用证实，托拉塞米适应症广，利尿作用迅速强大且持久，不良反应发生率低，更符合药物经济学要求，是临床上值得推广的一类高效利尿剂。由于托拉塞米为低水溶性物质，因此在注射液、冻干粉针的开发中存在一定的技术难度。关于托拉塞米冻干制剂，现有技术中公开情况如下：(1)中国专利cn200610039693.0公开了一种托拉塞米的冻干组合物，包含托拉塞米、碳酸氢钠和甘露醇，以及ph调节剂(参见说明书实施例1)，所述制剂对强光、高温、低温均质量稳定，在包装及贮存上无需特殊要求。此外，说明书中还指出托拉塞米和碳酸氢钠的重量比为1:1～9时托拉塞米完全溶解，稳定性好，且重量比优选1:2。(2)中国专利cn201310146210.7公开了一种含托拉塞米10重量份、碳酸钠1～4重量份和甘露醇100～200重量份的托拉塞米冻干粉针，优选托拉塞米化合物10重量份，碳酸钠2～4重量份，甘露醇100～140重量份。所得制剂经稳定性试验证实，稳定性能良好，适于临床应用。(3)中国专利201611125793.5公开了一种包含托拉塞米和甘露醇的冻干制剂，其中托拉塞米用量为10g，甘露醇为20g，所述制剂减少了赋形剂的相对用量，且冻干时间较短。然而，发明人通过研究发现，在不添加助溶剂如碳酸氢钠时托拉塞米冻干的溶解性及稳定性均较差。经发明人实验证实，上述现有技术的冻干制剂或者存在复溶时间长的问题，或者稳定性不佳，均存在一定的不足。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种外观良好、复溶性好、质量稳定、水分和有关物质含量低的托拉塞米冻干粉针制剂，及其制备工艺。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明提供了一种托拉塞米冻干粉针制剂，所述冻干粉针剂按重量计的组成为：托拉塞米1份碳酸氢钠1份甘露醇8～17份ph调节剂适量，调节冻干组合物水溶液的ph值为8.5～9.5。其中，“适量”的含义是能够将冻干组合物水溶液的ph值调节至8.5～9.5的ph调节剂的量。进一步地，优选采用ph调节剂调节冻干组合物水溶液的ph值至8.9～9.2。进一步地，所述ph调节剂选自naoh、磷酸二氢钠、盐酸、醋酸中的一种或多种，优选naoh、盐酸中的一种或多种。本发明还提供一种制备上述冻干组合物的方法，包括将托拉塞米、碳酸氢钠、甘露醇和ph调节剂溶解于注射用水中，并冻干所得溶液的步骤，其特征在于具体包括如下步骤：①称取部分处方量的注射用水，加入处方量的碳酸氢钠，搅拌至完全溶解；②加入处方量的托拉塞米，搅拌至充分混悬；③缓慢加入ph调节剂，调节溶液ph至8.9～9.2；④加入处方量的甘露醇，搅拌至全部溶解；⑤补水至全量，然后在所得溶液中加入占溶液总量0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌15min以上，先粗滤脱碳，后经微孔滤膜精滤，得精配液；⑥分装，冷冻干燥，制成无菌粉末状药物组合物。其中，上述步骤①和步骤⑤中注射用水的温度为室温至45℃。较优地，上述步骤③的具体步骤为：缓慢加入10％的氢氧化钠溶液，搅拌至托拉塞米全部溶解澄清后，测定ph，然后再缓慢加入10％的盐酸溶液，调节溶液ph至8.9～9.2。较优地，上述步骤⑤中粗滤脱碳先以钛棒过滤器初滤，然后经筒式过滤器过滤。较优地，上述步骤⑥中冷冻干燥的具体步骤为：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于2.5～5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温2～4小时；2)抽真空至干燥箱内真空度达到25pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至20～25℃，最后保温2～4小时，加塞，放气，即得。较优地，步骤⑥中的分装量为2～2.5g/支，更优选为2g/支。进一步地，本发明所述托拉塞米冻干粉针剂每支的含量规格为20mg或10mg。本发明的托拉塞米冻干粉针剂，通过选择最优比例的助溶剂和赋形剂，使得产品在保证稳定性的情况下具有优异的复溶性能，可见异物和不溶性微粒检查效果更好，同时减少了辅料增加导致的成本提高以及可能的临床副作用，大大提高了临床使用的安全性。此外本发明还采用了特有的冻干工艺，进一步使得水分干燥彻底，有关物质含量低，质量稳定，使托拉塞米冻干粉针剂在贮存和运输过程更加稳定，且该工艺操作简单、方便可行、重复性好，易于实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。具体实施方式为了更好地阐述本发明的方案和效果，下面结合具体的实施例做进一步的说明。应注意的是，以下实施例仅为解释说明的目的，而不以任何方式限制本发明的范围。以下实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品。主要仪器：实验室箱式真空冷冻干燥机、lyo-22型冻干机。实施例1处方1与制备工艺处方1：处方规格20mg托拉塞米20g碳酸氢钠20g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇160g补注射用水至2kg制备工艺：(1)按处方称取原辅料，配制ph调节剂(10％氢氧化钠溶液、10％盐酸溶液)，备用；(2)称取70％的注射用水，加入碳酸氢钠搅拌溶解再加入托拉塞米搅拌使其充分混悬；(3)搅拌并缓慢加入10％氢氧化钠溶液适量，至主药全部溶解，测定溶液ph值；(4)搅拌并缓慢加入10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液适量将溶液ph值调至8.9～9.2之间；(5)加入处方量的甘露醇，搅拌溶解，再加注射用水至全量；(6)在上述溶液中加入0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15min，过滤脱碳以1μm初滤、0.45μm粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，得精配液；取样检验合格后，灌装于西林瓶中；(7)冻干：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于2.5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温2小时；2)于0.5h内抽真空至干燥箱内真空度达到25pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温8小时至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至20℃，最后保温4小时，加塞，放气，即得，命名为20141008(20mg)。实施例2处方2与制备工艺处方2：处方规格10mg托拉塞米10g碳酸氢钠10g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇170g补注射用水至2kg制备工艺：按上述处方量，采用实施例1中相同工艺制备，命名为20141008(10mg)。实施例3处方3与制备工艺处方3：处方规格20mg托拉塞米100g碳酸氢钠100g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇800g补注射用水至10kg制备工艺：(1)将注射用水冷却至45℃以下，备用；按处方量依次称量托拉塞米、碳酸氢钠、甘露醇，备用；配制10％的氢氧化钠溶液、10％的盐酸溶液备用；(2)称取70％处方量的注射用水(45℃以下)，加入处方量的碳酸氢钠,搅拌至完全溶解；(3)加入处方量的托拉塞米，搅拌至充分混悬；(4)缓慢加入10％的氢氧化钠溶液，搅拌至至托拉塞米全部溶解澄清，测定ph；(5)缓慢加入10％的盐酸溶液，调节溶液ph至8.9～9.2；(6)加入处方量的甘露醇，搅拌至全部溶解；(7)称量溶液总重，并补水至全量；(8)在上述溶液中加入0.05％(w/v)针用活性炭，搅拌15min，过滤脱碳以1μm初滤、0.45μm粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，得精配液；取样检验合格后，灌装于西林瓶中；(9)冻干：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于4～5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温4小时；2)于0.5h内抽真空至干燥箱内真空度达到25pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温10～14小时至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至25℃，最后保温4小时，加塞，放气，即得。同法制备得3批，分别命名为20141101(20mg)、20141102(20mg)、20141103(20mg)。实施例4处方4与制备工艺处方4：处方规格10mg托拉塞米50g碳酸氢钠50g10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇850g补注射用水至10kg制备工艺：按上述处方量，采用实施例3中相同工艺制备。同法制备得3批，分别命名为20141101(10mg)、20141102(10mg)、20141103(10mg)。实施例5处方5与制备工艺处方5：处方规格20mg托拉塞米0.4kg碳酸氢钠0.4kg10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇3.2kg补注射用水至40.0kg制备工艺：(1)将注射用水冷却至45℃以下，备用；按处方量依次称量托拉塞米、碳酸氢钠、甘露醇，备用；配制10％的氢氧化钠溶液、10％的盐酸溶液备用；(2)称取70％处方量的注射用水(45℃以下)，加入处方量的碳酸氢钠,搅拌至完全溶解；(3)加入处方量的托拉塞米，搅拌至充分混悬；(4)缓慢加入10％的氢氧化钠溶液，搅拌至至托拉塞米全部溶解澄清，测定ph；(5)缓慢加入10％的盐酸溶液，调节溶液ph至8.9～9.2；(6)加入处方量的甘露醇，搅拌至全部溶解；(7)称量溶液总重，并补水至全量；(8)在上述溶液中加入0.05％针用活性炭，搅拌15min，过滤脱碳以1μm初滤、0.45μm粗滤，0.22μm微孔滤膜精滤，得精配液；取样检验合格后，灌装于西林瓶中；(9)冻干：1)将分装好的药品放入冻干箱内隔板上，于4～5小时内全速降温至-40℃，然后在-40℃下保温4小时；2)于0.5h内抽真空至干燥箱内真空度达到25pa以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，4小时内温度由-40℃升至-20℃，保温12～14小时至水线消失，继续保温4小时；3)再在4小时内温度由-20℃升至0℃，保温2小时，然后继续在4小时内温度由0℃升至25℃，最后保温4小时，加塞，放气，即得。同法制备得3批，分别命名为20150501(20mg)、20150502(20mg)、20150503(20mg)。实施例6处方6与制备工艺处方6：处方规格10mg托拉塞米0.2kg碳酸氢钠0.2kg10％氢氧化钠溶液适量10％盐酸溶液适量甘露醇3.4kg补注射用水至40.0kg制备工艺：按上述处方量，采用实施例5中相同工艺制备。同法制备得3批，分别命名为20150501(10mg)、20150502(10mg)、20150503(10mg)。实施例7与现有市售制剂的对比取市售制剂(南京海辰药业股份有限公司，20mg：国药准字h20061290)，命名为20140602(南京海辰药业股份有限公司，10mg：国药准字h20051940)，命名为20140701。对比例1与市售制剂的主要质量指标对比结果如下表1所示。表1与市售制剂的主要质量指标对比结果表明，本发明制备的冻干粉制剂，具有复溶时间短、水分含量低、外观良好、稳定性高的特点。对比例2与市售制剂的稳定性对比1.高温试验取实施例3和4制备得到的托拉塞米冻干粉针20141101，模拟上市包装，同时取市售样品20140602和20140701，分别置密封洁净容器中，分别于40℃和60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。2.高湿度试验取实施例3和4制备得到的托拉塞米冻干粉针20141101，模拟上市包装，同时取市售样品20140602和20140701，分别置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度rh75％、rh92.5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。3.强光照射试验取实施例3和4制备得到的托拉塞米冻干粉针20141101，模拟上市包装，同时取市售样品20140602和20140701，分别置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。试验结果如以下表2-表5所示。表220141101(20mg)的稳定性数据表320141101(10mg)的稳定性数据表420140602(20mg)的稳定性数据表520140701(10mg)的稳定性数据上述结果表明，本发明制备得到的冻干粉针制剂，其稳定性能良好，在高温、高湿和强光照条件下，均保持性能稳定，且水分含量较市售产品低。取实施例3和5制备得到的托拉塞米冻干粉针(20mg)20141101、20141102、20141103、20150501、20150502和20150503与市售样品20140602，于40±2℃、rh75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对稳定性重点考察项目进行检验发现，本发明的制剂在加速试验中的稳定性也优于市售产品或与其相当。取实施例3和5制备得到的托拉塞米冻干粉针(20mg)20141101、20141102、20141103、20150501、20150502和20150503与市售样品20140602，于25℃±2℃，rh60％±10％下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对稳定性重点考察项目进行检验发现，本发明的制剂在长期试验中的稳定性也优于市售或与其相当。实施例8助溶剂用量的筛选试验方案：参照实施例1中的制备工艺，按20mg：2g的主药浓度配制6种料液，原辅料用量的比例分别为：a原料；b原料:碳酸氢钠＝1:1；c原料:碳酸氢钠＝1:2；d原料:碳酸氢钠＝1:4；e原料:碳酸氢钠＝1:6；f原料:碳酸氢钠＝1:8，其中各料液中主药与甘露醇的用量比均为1:8。室温放置，并于4、8小时取样检验有关物质，比较不同比例的变化及差异。试验结果见表6。表6助溶剂用量筛选试验结果表明，当托拉塞米与碳酸氢钠的用量在1:1～8时，托拉塞米的溶解性及稳定性呈现出一定的变化，而不添加碳酸氢钠时托拉塞米的溶解性及稳定性最差，说明以碳酸氢钠作为助溶剂能够明显改善主药的溶解性和稳定性。另外试验结果也表明当托拉塞米与碳酸氢钠的用量在1:1时能发挥明显更佳的助溶和改善主药稳定性的作用，因此确认处方中托拉塞米与碳酸氢钠的组成比例为1:1。应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12