本发明属于医药
技术领域：
，特别涉及一种盐酸氟西汀分散片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸氟西汀的抗抑郁作用是基于对中枢神经系统神经元摄取5-羟色胺的选择性抑制能力。盐酸氟西汀特别适用于治疗抑郁及其有关的焦虑症状，以及治疗神经性贪食及强迫观念及行为紊乱。盐酸氟西汀分散片剂为口服固体药物剂型，其必须在3分钟内崩解完全并均匀分散在水中。分散片的分散均匀性试验按照崩解时限检查法检查，检查时选择不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温15-25℃，取盐酸氟西汀分散片6片，盐酸氟西汀分散片应在3分钟内全部崩解并通过筛网。盐酸氟西汀在水中溶解性较差，加入辅料制成片剂后盐酸氟西汀的溶出度下降，而且盐酸氟西汀原料具有吸湿性，从而造成产品在批量生产过程中会出现严重的粘冲现象。调研礼来公司盐酸氟西汀分散片原研制剂的资料发现，原研制剂在为了解决粘冲现象严格控制原辅料水分，采用了粉末直接压片的工艺。该工艺对辅料粒径和设备要求极高，而且原辅料在生产过程中容易分层，导致产品含量均匀度不好，而且对生产环境的湿度要求很高，国内药厂基本上达不到生产要求。研究表明，盐酸氟西汀分散片在水中的崩解速率及分散均匀性取决于盐酸氟西汀分散片中的活性成分和辅料。然而，传统方法制备得到的盐酸氟西汀分散片在水中的崩解速率及分散均匀性差强人意，导致分散片不能较快发挥药效。本发明旨在提供一种盐酸氟西汀分散片及其制备方法来解决上述问题。技术实现要素：本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种处方工艺操作简单、重复性好、原辅料可压性良好、适合大规模生产工艺、均匀分散的盐酸氟西汀分散片及其制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量百分比的组分制成：盐酸氟西汀20-25％，低取代羟丙纤维素3-10％，微晶纤维素30-50％，硬脂富马酸钠0.2-2％，二氧化硅1.5-5％和甘露醇20-45％。所述盐酸氟西汀分散片，各组分优选的重量百分比为：盐酸氟西汀22.35％，低取代羟丙纤维素5％，微晶纤维素39％，硬脂富马酸钠1％，二氧化硅2.25％，甘露醇30.4％。所述盐酸氟西汀分散片的制备方法，包括如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:10-1:8分成两份，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到50-60℃热水中溶胀，所述热水的重量为低取代羟丙纤维素重量的30％-40％，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为120-150r/min下搅拌混合120-180秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为120-150r/min下搅拌混合120-180秒，用20-30目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为10-20r/min，混合时间为10-20min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片。制得的所述盐酸氟西汀分散片表面光滑，硬度在30-50n之间。本发明所采用的各组分的性能与作用如下：低取代羟丙纤维素：本发明选取低取代羟丙纤维素作为崩解剂兼粘合剂。低取代羟丙纤维素具有一定的粘合作用，将低取代羟丙纤维素溶胀作为粘合剂制粒，所得的颗粒成型性良好，粒度分布均匀；压片之后的分散片因为低取代羟丙纤维素的吸水溶胀，崩解迅速，有利于盐酸氟西汀原料药的释放。微晶纤维素：本发明选取微晶纤维素为稀释剂，使分散片具有适当的硬度和可压性，而其吸水膨胀能力可缩短崩解时间。硬脂富马酸钠：本发明优选硬脂富马酸钠为润滑剂，是一种亲水性润滑剂，与二氧化硅合用之后有利于分散片的分散均匀性，解决了压片粘冲的问题，同时其亲水性加速了盐酸氟西汀分散片的崩解。二氧化硅：本发明优选二氧化硅为抗粘着剂，同时也是吸湿剂，可吸收盐酸氟西汀中所吸收的水分，达到了干燥盐酸氟西汀的目的，从而解决了因盐酸氟西汀吸水导致的粘冲。二氧化硅分两次添加，第一次加入为内加，防止盐酸氟西汀原料之间的粘着，外加为了吸收盐酸氟西汀中的水分，达到干燥的目的，并具有助流作用，增加了颗粒的流动性。二氧化硅在制剂处方中经常作为助流剂，都是外加在颗粒以外，很少有人注意到二氧化硅吸水后能保持原有的理化性质不变这个特性。我们利用二氧化硅独特的干燥性质，与氟西汀原料药进行混合，然后湿法制粒，吸附在原料药表面的二氧化硅可以吸收氟西汀吸收的水分，保持氟西汀的干燥性，从而避免了粘冲的产生。甘露醇：活性成分盐酸氟西汀有令人不愉快的剧烈的苦味，本发明添加的矫味剂甘露醇，甘露醇独特的清凉感掩盖了盐酸氟西汀产生的苦味和不良口感。本发明盐酸氟西汀分散片及其制备方法的有益效果是：该盐酸氟西汀分散片制备简易，工艺操作简单，重复性好，所有原辅料可压性良好，适合大生产工艺，制得的盐酸氟西汀分散片溶于水时，溶出度达到95％以上，活性成分盐酸氟西汀均匀地分布在药物制剂中，且分散片在水中的崩解速度快(19℃-21℃的水中不超过3分钟)；分散到崩解物中的颗粒细度合适，符合中国药典的要求。盐酸氟西汀原料药具有吸湿性，压片过程中极易吸潮粘冲，给大生产造成很大困扰。本发明采用了更加容易操作的湿法制粒工艺，选择了吸湿性小和无吸湿性的辅料，例如采用吸湿性较低的微晶纤维素与甘露醇和低取代羟丙纤维素联合使用，并采用二氧化硅作为原料药干燥剂对原料药表面进行吸附包裹，控制中间品水分至2％以下；再与其他吸水性差的辅料混匀制粒，得到的颗粒与外加二氧化硅混合，将外加二氧化硅吸附在颗粒表面，从而保证了氟西汀原料和颗粒的干燥性，从根本上解决了原料吸水粘冲的问题；采用亲水性润滑剂硬脂富马酸钠作为润滑剂，有效解决了压片粘冲的问题的同时，将溶出度提高到95％以上，大大提高了盐酸氟西汀的生物利用度。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于此，实施例中的制备方法均为常规制备方法，不再详述。实施例1：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量的组分制成：盐酸氟西汀223.5g，低取代羟丙纤维素50g，微晶纤维素390g，硬脂富马酸钠10g，二氧化硅22.5g，甘露醇304g。该盐酸氟西汀分散片的制备方法，采用如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:8分成两份，2.5g和20g，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到15ml的50℃热水中溶胀，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为120r/min下搅拌混合180秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为120r/min下搅拌混合180秒，用24目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为10r/min，混合时间为15min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片；盐酸氟西汀分散片在压片工艺中可用标准方法制备，在常规压片机中，将加入机器中的经处理和过筛的药物组合物压成片，制得盐酸氟西汀分散片。实施例2：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量的组分制成：盐酸氟西汀223.5g，低取代羟丙纤维素60g，微晶纤维素300g，硬脂富马酸钠8g，二氧化硅22g，甘露醇400g。该盐酸氟西汀分散片的制备方法，采用如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:10分成两份，2.0g和20g，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到24ml的60℃热水中溶胀，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为150r/min下搅拌混合120秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为150r/min下搅拌混合120秒，用30目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为20r/min，混合时间为10min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片。实施例3：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量的组分制成：盐酸氟西汀223.5g，低取代羟丙纤维素40g，微晶纤维素490g，硬脂富马酸钠6g，二氧化硅19g，甘露醇220g。该盐酸氟西汀分散片的制备方法，采用如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:9分成两份，1.9g和17.1g，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到14ml的55℃热水中溶胀，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为130r/min下搅拌混合150秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为130r/min下搅拌混合150秒，用25目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为15r/min，混合时间为10min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片。实施例4：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量的组分制成：盐酸氟西汀200g，低取代羟丙纤维素30g，微晶纤维素300g，硬脂富马酸钠2g，二氧化硅15g，甘露醇200g。该盐酸氟西汀分散片的制备方法，采用如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:8.5分成两份，1.58g和13.43g，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到12ml的53℃热水中溶胀，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为140r/min下搅拌混合130秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为140r/min下搅拌混合130秒，用23目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为20r/min，混合时间为15min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片。实施例5：一种盐酸氟西汀分散片，由以下重量的组分制成：盐酸氟西汀250g，低取代羟丙纤维素100g，微晶纤维素500g，硬脂富马酸钠20g，二氧化硅50g，甘露醇450g。该盐酸氟西汀分散片的制备方法，采用如下步骤：(1)物料准备：按重量百分比称取盐酸氟西汀、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、硬脂富马酸钠、二氧化硅、甘露醇，将二氧化硅按照1:9.5分成两份，4.76g和45.23g，分别作为内加入量和外加入量，备用；将低取代羟丙纤维素加入到30ml的57℃热水中溶胀，搅拌均匀，作为粘合剂备用；(2)混合制粒：取步骤(1)称取的盐酸氟西汀与内加入量二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇，置于高效湿法制粒机中，在搅拌速度为140r/min下搅拌混合170秒后，加入步骤(1)制备的低取代羟丙纤维素，在搅拌速度为140r/min下搅拌混合160秒，用27目不锈钢筛在摇摆式颗粒机上摇摆制粒，制得颗粒；(3)干燥：将步骤(2)制得的颗粒置于沸腾干燥器中在60℃下干燥2-4小时，烘干至颗粒中水分含量＜2％；(4)压片：将步骤(3)干燥后的颗粒中加入步骤(1)称取的外加入量二氧化硅，混匀之后加入步骤(1)称取的硬脂富马酸钠，然后置于多向运动混合机中混合均匀，混合时转速为20r/min，混合时间为15min，然后在压片机中压片，制得盐酸氟西汀分散片。考虑到药物的有效剂量和用药的便利性，本发明实施例1-5盐酸氟西汀分散片制剂的规格为每单位盐酸氟西汀(按氟西汀计)为20mg。本发明实施例1-5制得的盐酸氟西汀分散片的各特征参数如下表1所示。表1实施例1-5制得的盐酸氟西汀分散片的特征参数特征参数实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5总重量1kg1kg1kg1kg1kg硬度30-50n30-50n30-50n30-50n30-50n厚度3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm直径6.5mm6.5mm6.5mm6.5mm6.5mm分散均匀性25秒30秒45秒27秒40秒溶出度(％)9897979897从表1中数据可以看到，本发明盐酸氟西汀分散片，溶出度达到95％以上，活性成分盐酸氟西汀均匀地分布在药物制剂中，分散片在水中的崩解速度快；而且本发明盐酸氟西汀分散片表面光滑，硬度在30-50n之间，具有足够的机械强度以应付贮存及运输过程中可能的破坏。为了验证本发明盐酸氟西汀分散片及其制备方法的优点，本发明申请人进行了以下对照实验：采用分别与本发明相同的生产工艺，将如下表2中所示的对比例1-3的原辅料成分分别制成盐酸氟西汀分散片。其不同之处在于：对比例1中不加入二氧化硅；对比例2中将低取代羟丙纤维素用交联聚维酮替代，硬脂富马酸纳用硬脂酸镁替代；对比例3中用粉末直压的方式进行压片，将处方量的原辅料进行混合直接在压片机中进行压片。表2对比例1-3制得的盐酸氟西汀分散片的组分成分对比例1对比例2对比例3盐酸氟西汀223.5g223.5g223.5g甘露醇304g400g220g微晶纤维素390g300g490g低取代羟丙纤维素50g/40g交联聚维酮/50g/二氧化硅/22g19g硬脂酸富马酸钠10g/6g硬脂酸镁/8g/经检测，对比例1-3的盐酸氟西汀分散片的组分，分别采用与本发明相同的生产工艺制得的盐酸氟西汀分散片的各特征参数如下表3中所示。表3对比例1-3制得的盐酸氟西汀分散片的特征特征参数对比例1对比例2对比例3总重量1kg1kg1kg硬度30-50n30-50n30-50n厚度3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm直径6.5mm6.5mm6.5mm分散均匀性4分钟2分钟50秒溶出度(％)827895由表1和表3对比可知，本发明的盐酸氟西汀分散片分散均匀性和溶出度均良好。对本发明实施例1-3、对比例1-3制备的样品和上市的盐酸氟西汀分散片(法国礼来，批号1526a)在高温40℃，相对湿度75％±5％条件下6个月进行加速考察药品的稳定性，结果见表4。表4分散片稳定性检测结果由表4可知，对比例1-3中和上市品均出现溶出度降低的现象，而实施例1-3中的溶出度无明显降低，说明本发明药物的稳定性高。当前第1页12