一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法。

背景技术：

孟鲁司特(montelukast)是由美国merck公司开发的抗哮喘药，为选择性白三烯受体拮抗剂，于1998年2月获美国fda批准上市，商品名为“singulair”，上市剂型有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒，规格分别为10mg、5mg、4mg，随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等71个国家上市。20世纪90年代末，默沙东公司的孟鲁司特片剂开始进入我国市场，商品名为“顺尔宁”，随后其口服颗粒(国药准字j20120044)、咀嚼片也陆续在我国上市，孟鲁司特钠颗粒剂适用儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。

根据bcs分类孟鲁司特钠属于ⅱ类，为低溶高渗药物；internationaljournalofpharmacertics134(1996)59-70报道了孟鲁司特钠溶解度-ph曲线如图3所示。

从图3可知孟鲁司特钠在ph3.0～6.8时药物的溶解度较低。从市售样品的说明书中可知在健康青年中进行的临床研究显示孟鲁司特钠的半衰期为2.7-5.5h，吸收的主要部位在肠道，而肠道内的ph值在3.0-6.8范围内，故保证孟鲁司特钠在吸收部位的溶解度是确保其生物利用度关键所在。

专利wo2003035036a1中公布了市售品孟鲁司特钠颗粒剂的处方及制备工艺，采用流化床制粒方式，制备的颗粒疏松进一步提高孟鲁司特钠的溶解速度，保证体内生物利用度，但孟鲁司特钠在高温条件下容易与氧气发生反应，氧化杂质(亚砜)增加明显；为降低其氧化杂质，专利wo2009153305a2采用氮气作为流化床载气，避免了颗粒与氧气的接触，氧化杂质较少，但对设备要求较高，国内现有技术较难实现。

专利cn201510747141.4公开了一种孟鲁司特钠颗粒剂组合物及其制备方法，采用十二烷基二甲基氧化胺与甘草酸铵作为保护剂，虽然十二烷基二甲基氧化胺能对主药起到增溶作用，且生理毒性较小，但其作为人工合成表面活性剂，对人体特别是儿童胃肠道而言依旧存在安全隐患。

专利cn201310598573.4公开了一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法，采用了羟丙纤维素和羟丙甲纤维素作为粘合剂，通过验证可知羟丙纤维素能使孟鲁司特钠颗粒中引入未知杂质，且随制备工艺变化而变化，对工艺的依赖性较强。

药物的溶解与结晶互为一对可逆反应，由于难溶性药物的结晶速度快，在较少量药物溶解时两个反应就达到了平衡，从而难溶性药物表现为溶出度低。提高难溶性药物溶出度可以从两个方面入手，一方面提高药物溶解速率，一方面降低结晶速率。氢键缔合技术能抑制难溶性药物重结晶，维持其过饱和状态，即降低药物的结晶速率，提高药物溶出度。共聚维酮是由乙烯吡咯烷酮与乙烯醋酸酯按一定比例形成的聚合物，其结构式如下式所示：

交联聚维酮含有吡咯烷酮环，为氢键受体；共聚维酮含有吡咯烷酮环以及乙烯醋酸酯基团，均为氢键受体。通过氢键的相互作用，两者都能提高难溶性药物溶出度，并且氢键能抑制难溶性药物重结晶，维持其过饱和状态，即降低药物的结晶速率，提高药物溶出度。

基于上述问题，本发明提供了一种湿法制粒工艺，避免了流化床工艺导致高温条件下氧化杂质的增加，同时本发明采用了交联聚维酮和共聚维酮分别作为崩解剂和粘合剂，利用氢键的相互作用对孟鲁司特钠起到增溶作用，保证了孟鲁司特钠颗粒在不同ph值条件下的快速溶出，提高其生物利用度，且能够保证无羟丙纤维素所引入的未知杂质。且制备方法简单，适用于工业化生产。

技术实现要素：

本发明旨在提供一种生物利用度高，安全性和稳定性更好的孟鲁司特钠颗粒及其制备工艺。其特征在于，其中含有孟鲁司特钠、填充剂、共聚维酮、交联聚维酮和硬脂酸镁组成。其中填充剂为甘露醇或乳糖，优选的是甘露醇；共聚维酮作为粘合剂，优选的是亚什兰共聚维酮s-630；交联聚维酮作为崩解剂，选自亚什兰的polyplasdone^tmxl、巴斯夫的kollidoncl、安徽山河的交联聚维酮，优选的是亚什兰的polyplasdone^tmxl；硬脂酸镁作为润滑剂。

孟鲁司特钠颗粒各组分按重量份数组成如下：

进一步地，孟鲁司特钠颗粒各组分按重量份数组成如下：

本发明中孟鲁司特钠颗粒剂的规格为0.5g:4mg(以孟鲁司特计)，优选的处方组成如下：

更优选的处方组成如下：

最优选的处方组成如下：

本发明的孟鲁司特钠颗粒剂包含以下步骤：

(1)将孟鲁司特钠加入到水中溶解；

(2)将填充剂、共聚维酮、交联聚维酮加入制得混合物；

(3)将原料药溶液加入到上述混合物中，制软材，制粒；

(4)将颗粒干燥，然后整粒。

(5)整粒后的颗粒加入硬脂酸镁混合，制得孟鲁司特钠颗粒剂。

进一步地，本发明的孟鲁司特钠颗粒剂的制备方法包含以下步骤：

(1)将辅料过筛备用，按处方称取孟鲁司特钠加入到水中，溶解至透明待用；

(2)将填充剂、共聚维酮、交联聚维酮加入到湿法制粒机中混合5min，制得混合物；

(3)将原料药溶液加入到上述混合物中，采用湿法制粒机制软材，采用摇摆式颗粒机24目制粒；

(4)将颗粒加入真空干燥箱中60℃干燥2h，然后整粒。

(5)整理后的颗粒加入硬脂酸镁置于多项运动混合机中，30r/min混合20min，出料制得孟鲁司特钠颗粒剂。

本发明所述的孟鲁司特钠颗粒剂,处方中充分利用交联聚维酮及共聚维酮的协同作用，在体外体内以氢键作用有效保证溶出释放行为，增加了孟鲁司特钠颗粒的生物利用度；本发明所述的孟鲁司特钠颗粒以共聚维酮作为粘合剂,控制了成品中的未知杂质的引入,保证了临床服用的安全性；同时本发明所述的孟鲁司特钠颗粒制备工艺简单，更加适用于工业化生产。

附图说明

图1孟鲁司特钠颗粒在ph6.8介质中的体外释放情况

图2孟鲁司特钠颗粒在ph4.5介质中的体外释放情况

图3孟鲁司特钠溶解度-ph曲线

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面通过以下实例具体实施，但它们不是对本发明的限定。

实例1

工艺：

(1)按实例1处方进行备料，将甘露醇过80目筛备用，并将处方量的孟鲁司特钠加入到纯化水中，溶解至透明待用；

(2)将甘露醇、交联聚维酮、共聚维酮加入到湿法制粒机中混合5min，制得混合物；

(3)将原料药溶液加入到上述混合物中，采用湿法制粒机制软材，采用摇摆式颗粒机24目制粒；

(4)将颗粒加入真空干燥箱中60℃干燥2h，然后整粒。

(5)整理后的颗粒加入硬脂酸镁置于多项运动混合机中，30r/min混合20min，出料制得孟鲁司特钠颗粒剂。

实例2

根据以上配方，采用同实例1中相同的制备方法，从而得到成品2。

实例3

根据以上配方，采用同实例1中相同的制备方法，从而得到成品3。

实例4

根据以上配方，采用同实例1中相同的制备方法，从而得到成品4。

按照溶出度指导原则,筛选出本品在不同ph条件下具有区分力的溶出曲线,参照孟鲁司特钠的体内主要吸收部位,在体内外相关性较大的ph4.5和ph6.8两种介质中对本发明与市售样品比较：本发明通过利用交联聚维酮和共聚维酮的氢键作用,增加了孟鲁司特钠的溶解度,保证了本发明的优选处方实例1与参比制剂体外溶出曲线一致；共聚维酮与交联聚维酮协同使用显著改善本发明难溶性药物溶出度的作用。实验结果见图1和图2。

分别考察本发明与市售样品在0天及加速条件下(加速条件为温度为40℃、湿度为75％±5％)的有关物质，数据结果如下表所示：

从以上结果可以看出，按照原研公开处方，采用羟丙纤维素作为粘合剂，成品中引入未知杂质，在加速6个月时该未知杂质为0.09％，采用羟丙纤维素作为粘合制备的产品在存贮一段时间后服用，会给人体带来一定的安全隐患，安全性差；本发明的处方与市售样品比较，在加速考察过程中稳定性更好,服用安全性更高。