本申请属于药物制剂技术领域，具体涉及含有奥氮平的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
世界卫生组织估计，全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8‰～8.4‰。美国的研究，终身患病率高达13‰。每年新发病例，即年发病率为0.22‰左右。尽管2/3的患者需住院治疗，但仅一半的精神分裂症患者获得治疗。
奥氮平（olanzapine）的化学名为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4h-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，作为一种5-ht2和d2受体拮抗剂，是治疗精神分裂症一线用药，疗效优异，可改善精神分裂患者的阳性症状、阴性症状及情感症状；是第一个获准用于精神分裂症长期治疗的新一代非典型抗精神病药物，已经在至少84个国家使用；是目前唯一一个对心脏几无不良反应的非典型抗精分药物。奥氮平是由美国礼来公司研发的一种新型精神类用药，商品名为再普乐®，于1996年在美国和欧盟上市，1999年进口中国，现国内外上市剂型有片剂、冻干口崩片、长效注射剂和短效冻干粉针剂。
奥氮平自身较不稳定，在氧化条件下可以被氧化生成杂质c（2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10h-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine4’-n-oxide）。杂质控制是药品质量的重要组成部分，美国药典的奥氮平口崩片质量标准中对杂质c的限度进行严格控制。故在制备奥氮平相关制剂时，最大限度地避免该杂质的产生，有利于提高奥氮平相关制剂的产品质量及安全性，对提高患者临床用药安全有重大意义。
技术实现要素：
本申请的目的在于提供一种稳定性较好的奥氮平组合物及制备方法。由于奥氮平在氧化条件下可以被氧化为（2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10h-benzo[b]thieno[2,3-e][1,4]diazepine4’-n-oxide），即杂质c，而许多辅料中均含有具有氧化作用的杂质（如过氧化物和气相金属氧化物），从而导致制剂中杂质c的产生，故本申请采用特殊的制备工艺，先将含有氧化作用杂质的辅料（如交联聚维酮）采用适当的粘合剂单独制粒，再与原料药及其他辅料混合，减少奥氮平和具有氧化性杂质的辅料直接接触的面积，从而减少杂质c的产生；最终得到的奥氮平组合物中杂质c可以得到较大限度的控制。
本申请中提供的奥氮平组合物，含有奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料；本申请中提供的奥氮平组合物中奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%；
本申请中提供的奥氮平组合物，其中填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉的一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、甜菊苷、薄荷脑中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
本申请中提供的奥氮平组合物的制备方法如下：
（1a）称取处方量崩解剂、部分填充剂，和/或粘合剂混合均匀；
（2）称取处方量的奥氮平和剩余填充剂、矫味剂，与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（3）称取处方量润滑剂，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
本申请中提供的奥氮平组合物的制备方法，还包括：
（1b）采用适当的粘合剂，和/或润湿剂进行湿法制粒；烘干得物料ⅰ。
本申请所述的奥氮平组合物制备方法中，粘合剂的种类为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种；粘合剂的加入方式是干法加入，和/或配制成一定浓度的溶液；物料ⅰ的细粉量控制在30%以下，从而避免奥氮平与含有氧化性物质的辅料接触，减少杂质c的产生。
根据上述制备方法得到的奥氮平组合物：奥氮平的比例为2.5~10%，填充剂的比例为50~80%，崩解剂的比例为10~30%，矫味剂的比例为0~5%，润滑剂的比例为0.5~5%；或，奥氮平的比例约为5%，填充剂的比例为60~70%，崩解剂的比例为15~25%，矫味剂的比例为2-3%，润滑剂的比例为1~3%。
上述的奥氮平组合物，可用于制备片剂、口崩片、分散片、颗粒剂及干混悬剂。
本申请提供的奥氮平组合物，其中杂质c的含量低于0.20%，优选低于0.10%，优选低于0.05%，且放置稳定性试验后制剂稳定性良好。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
（一）奥氮平组合物的制备
实施例1
制备工艺
（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将羟丙甲纤维素配制成3%水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为21%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
实施例2
制备工艺
（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将20%醇水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为18.2%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、甘露醇、阿司帕坦与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
实施例3
制备工艺
（1）称取处方量交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将20%醇水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为15.3%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、木糖醇、甜菊苷与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
实施例4
制备工艺
（1）称取处方量交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将羟丙甲纤维素配制成5%水溶液，加入上述物料，20目筛制粒，烘干，20目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为12.9%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量滑石粉，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
实施例5
制备工艺
（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将羟丙甲纤维素配制成2%水溶液，加入上述物料，24目筛制粒，烘干，24目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为27.3%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖、薄荷脑与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量滑石粉，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
实施例6
制备工艺
（1）称取处方量交联聚维酮、微晶纤维素、羟丙甲纤维素，过60目筛混合均匀；
（2）将羟丙甲纤维素配制成2%水溶液，加入上述物料，20目筛制粒，烘干，20目筛整粒，得物料ⅰ，细粉量为9.2%；
（3）折算收率，将折算后的奥氮平、乳糖、阿司帕坦与物料ⅰ充分混合，得物料ⅱ；
（4）称取折算量硬脂富马酸钠，加入物料ⅱ中，混合后得到奥氮平组合物。
对比实施例
制备工艺
（1）称取处方量奥氮平、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，过60目筛混合均匀，得物料ⅰ；
（2）将羟丙甲纤维素配制成3%水溶液，加入上述物料，20目筛制粒，烘干，20目筛整粒，得物料ⅱ；
（3）折算收率，将折算后的阿司帕坦与物料ⅱ充分混合，得物料ⅲ；
（4）称取折算量硬脂酸镁，加入物料ⅲ中，混合后得到奥氮平组合物。
（二）质量评价标准
采用usp标准测定以上各实施例制备得到的奥氮平组合物中杂质c的含量。
不同实施例中杂质c含量（%）
通过对比实施例和实施例1~6的杂质c含量的0天和影响因素10天结果比较可知，将存在氧化性杂质的辅料单独制粒，减少奥氮平与此类辅料的接触面积，可以从根本上降低奥氮平氧化杂质，即杂质c的产生；同时有效的提高了奥氮平组合物在剧烈环境下的稳定性，杂质增长较少；采用本申请中所述的制备方法可以有效的控制奥氮平组合物中杂质c的含量低于0.20%；。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。