一种氨氯地平贝那普利脉冲片及其制备方法与流程

本发明涉及一种氨氯地平贝那普利脉冲片及其制备方法。

背景技术：

近20年来，心脑血管疾病在中国的发病率和死亡率仍呈上升趋势，目前已成为我国死亡病因最高的头号杀手(约40％死亡贡献率)，而在心脑血管疾病中，高血压占据着发病率的首位。目前高血压对国人的健康造成了巨大的威胁并且加重了经济负担，同时也对医药工作者提出了巨大的挑战。

苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate)为钙离子拮抗剂，直接作用于血管平滑肌，从而起到舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压的作用。苯磺酸氨氯地平片由辉瑞公司开发成功并于1990年上市(商品名：络活喜)，其临床上主要用于高血压及心绞痛的治疗，目前已经成为高血压治疗领域的畅销药之一。

盐酸贝那普利(benazeprilhydrochloride)为血管紧张素转换酶抑制剂，其在肝内水解成为贝那普利拉后才能起到使血管阻力降低、醛固酮分泌减少、血清肾素活性增高等作用。盐酸贝那普利片由诺华公司开发成功并于1991年上市(商品名：洛汀新)，其临床上主要用于高血压的治疗，目前已经成为高血压治疗领域的常用药。

据统计，单一用药治疗高血压的有效率仅为40％，通过增加给药剂量以提高疗效的同时也会增加不良反应的发生率。为提高疗效，降低心血管事件的发生率，通常将钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂联合用药。在此基础上，诺华公司于1995年上市了苯磺酸氨氯地平-盐酸贝那普利胶囊(商品名：lotrel)，用于高血压的治疗。

此外，近年来时辰药理学的研究结果表明，人体的生理功能及某些疾病的发作具有明显的时间节律性变化，例如高血压及其引发的不良反应常在凌晨加剧，由此给药物研究者提出了一种挑战，如果能研究出一种脉冲制剂，患者在睡前服用此种制剂，其药物经预定的时滞后，在疾病发生时释放，则可有效的预防和治疗疾病，并减少药物可能引发的副作用。

因此，研究氨氯地平贝那普利的联合用药及脉冲给药系统非常有意义。

技术实现要素：

本发明的目的是解决本领域缺少一种氨氯地平贝那普利脉冲给药系统的问题，进而提供了一种氨氯地平贝那普利脉冲片及其制备方法。所述的氨氯地平贝那普利脉冲片具有明显的时滞效应，可根据实际用药需要在1～10h的时滞范围内进行调节，患者可于临睡前21:00～23:00p.m.服药，经过预定的时滞后，于发病前或发病初期快速完全释药，实现对疾病的及时防治。

本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。

本发明提供了一种氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，所述氨氯地平贝那普利脉冲片包括速释片芯和控释包衣层；

所述速释片芯包括主药和片芯辅料；所述主药包括苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利，所述主药的剂量规格以苯磺酸氨氯地平计为2～20mg每片，以盐酸贝那普利计为2.5～50mg每片；所述片芯辅料包括填充剂、粘合剂、渗透压促进剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种；

所述控释包衣层相对于速释片芯的增重率为0.1～60％；

所述控释包衣层包括控释包衣材料和控释包衣辅料，所述控释包衣辅料包括增塑剂、通透性调节剂和抗粘剂中的一种或多种；

所述控释包衣材料、所述增塑剂、所述通透性调节剂和所述抗粘剂的重量份数比为(20～80)：(0～70)：(0～50)：(0～40)。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，所述脉冲片的释药时滞可为1～10h，优选6～8h。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，

所述填充剂可为本领域常规，较佳地选自乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素(mcc)中的一种或多种；所述填充剂在速释片芯中的质量百分比较佳地为20～75％，更佳地为60～70％。

所述粘合剂可为本领域常规，较佳地选自羟丙基纤维素(hpc)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和甲基纤维素(mc)中的一种或多种；所述粘合剂在速释片芯中的质量百分比较佳地为0～10％，更佳地为0.1～8％；

所述渗透压促进剂可为本领域常规，较佳地选自氯化钠、氯化钾和甘露醇中的一种或多种，所述渗透压促进剂在速释片芯中的质量百分比较佳地为0～10％；更佳地为0.1～8％。

所述崩解剂可为本领域常规，较佳地选自低取代羟丙基纤维素(l-hpc)、交联羧甲基纤维素钠(cc-na)、羧甲基淀粉钠(cms-na)、干淀粉和交联聚维酮(pvpp)中的一种或多种，所述崩解剂在速释片芯中的质量百分比较佳地为0～10％；更佳地为0～5％。

所述润滑剂可为本领域常规，较佳地选自硬脂酸镁、微粉硅胶、二氧化硅和滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂在速释片芯中的质量百分比较佳地为0～10％；更佳地为0.1～5％。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，

所述的控释包衣材料可为本领域常规，较佳地选自丙烯酸树脂(eudragit)、乙基纤维素(ec)和不同型号丙烯酸树脂组合物中的一种或多种；所述丙烯酸树脂的型号可为本领域常规，较佳地包括eudragitrl100、eudragitrs100和eudragitne。

所述增塑剂可为本领域常规，较佳地选自乙醇、聚乙二醇、丙二醇、蓖麻油、液状石蜡、甘油、玉米油和椰子油中的一种或多种。

所述通透性调节剂可为本领域常规，较佳地选自乙醇、聚乙二醇、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、十二烷基硫酸钠、吐温和黄原胶中的一种或多种。

所述抗粘剂可为本领域常规，较佳地选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和单油酸甘油酯中的一种或多种。

所述控释包衣材料、增塑剂、通透性调节剂和抗粘剂的重量份数比优选(20～80)：(1～20)：(1～30)：(1～20)。

所述控释包衣层相对于速释片芯的增重率优选0.1～15％。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其还包括溶胀包衣层；所述溶胀包衣层相对于速释片芯的增重率为0.1～40％；所述的溶胀包衣层包括溶胀包衣材料。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，所述溶胀包衣材料可为本领域常规，较佳地为羟丙基甲基纤维素(hpmc)、乙基纤维素(ec)或其混合物。所述hpmc的型号可为本领域常规，较佳地包括hpmce5和hpmce15m。

所述的氨氯地平贝那普利脉冲片，其中，所述溶胀包衣层相对于速释片芯的增重率可为10～30％。

本发明还提供了一种如前所述的氨氯地平贝那普利脉冲片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(a1)将主药与片芯辅料混合均匀后，采用粉末直接压片法制备速释片芯；

(a2)在步骤(a1)制备的速释片芯上形成控释包衣层，从而制得本发明所述的氨氯地平贝那普利脉冲片；

或者，

(b1)将主药与片芯辅料混合均匀后，采用粉末直接压片法制备速释片芯；

(b2)在步骤(b1)制备的速释片芯上形成溶胀包衣层，从而制得溶胀包衣片；

(b3)在步骤(b2)制备的溶胀包衣片上形成控释包衣层，从而制得本发明所述的氨氯地平贝那普利脉冲片。

所述的制备方法，其中，

步骤(a1)和步骤(b1)的操作可为本领域常规。在本发明一优选实施例中，所述制备速释片芯按照如下操作进行：将20-30g苯磺酸氨氯地平、90-110g盐酸贝那普利、600-700g乳糖、130-160g预胶化淀粉、90-110g羟甲基淀粉钠、90-110g甘露醇和20-30微粉硅胶充分混匀，通过粉末直接压片法制得速释片芯。

步骤(b2)中，所述形成溶胀包衣层的操作可为本领域常规，较佳地包括以下操作：将溶胀包衣材料制成溶胀包衣液，采用锅包衣法对步骤(b1)所制得的速释片芯进行包衣，从而制得溶胀包衣片。所述锅包衣法中，包衣锅中溶胀包衣液温度较佳地为38～45℃，包衣液流速较佳地为14～16g/min，包衣锅的转速较佳地为10～15rpm。在本发明一优选实施例中，所述形成溶胀包衣层按照如下操作进行：将120～140ghpmce5和2450～2500g无水乙醇混合，制成溶胀包衣液，采用锅包衣法对步骤(b1)制得的速释片芯进行包衣，即可。

步骤(a2)中，所述形成控释包衣层的操作可为本领域常规，较佳地包括以下操作：将控释包衣材料和控释包衣辅料制成包衣液，采用锅包衣法对步骤(a1)所制得的速释片芯进行包衣，即可。所述锅包衣法中，包衣锅中控释包衣液温度较佳地为38～45℃，包衣液流速较佳地为4～5g/min，包衣锅的转速较佳地为8～12rpm。在本发明一优选实施例中，所述形成控释包衣层按照如下操作进行：将20～30geudragitrs100、4～6geudragitrl100和90～110g无水乙醇混合，制成控释包衣液，采用锅包衣法对步骤(a1)所制得的速释片芯进行包衣，即可。

步骤(b3)中，所述形成控释包衣层的操作可为本领域常规，较佳地包括以下操作：将控释包衣材料和控释包衣辅料制成包衣液，采用锅包衣法对步骤(b2)所制得的速释片芯进行包衣，即可。所述锅包衣法中，包衣锅中控释包衣液温度较佳地为38～45℃，包衣液流速较佳地为4-5g/min，包衣锅的转速较佳地为8～12rpm。在本发明一优选实施例中，所述形成控释包衣层按照如下操作进行：将20～30geudragitrs100、4～6geudragitrl100和90～110g无水乙醇混合，制成控释包衣液，采用锅包衣法对步骤(b2)制备的溶胀包衣片进行包衣，即可。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明结合了时辰治疗学原理与制剂技术，针对高血压及其不良反应的高峰时段为4:00～6:00a.m的情况，设计了氨氯地平贝那普利脉冲片。所述氨氯地平贝那普利脉冲片的释药时滞可达1-10h，患者口服后治疗药物不会即时释放，在达到释药时滞后才呈现明显的脉冲释药行为，并且在1小时内累积溶出量大于80％。本发明的技术方案依据治疗需求定时定量且迅速释药，更符合高血压及其不良反应凌晨高发的时辰节律，达到择时治疗的目标。该技术方案对于提高高血压的治疗效果，改善患者的用药顺应性，提高患者的生活质量具有显著意义。

此外，本发明的氨氯地平贝那普利脉冲片其制备工艺简单，适合大规模工业化生产，具有较高的产业应用价值。

附图说明

图1是实施例1制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图2是实施例2制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图3是实施例3制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图4是实施例4制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图5是实施例5制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图6是实施例6制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图7是实施例7制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图8是实施例8制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图9是实施例9制备的氨氯地平贝那普利脉冲片的体外释药曲线图。

图10是实施例7制备的氨氯地平贝那普利脉冲片及片芯中氨氯地平的药时曲线。

图11是实施例7制备的氨氯地平贝那普利脉冲片及片芯中贝那普利的药时曲线。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明中，溶出度仪为agilent708-ds，液相色谱仪为agilent1100。

本发明中，脉冲片释药时滞及溶出率的测定方法如下：

操作步骤：取脱气后的纯净水900ml，置于各溶出杯中，溶出杯置于溶出度仪中，待溶出介质温度恒定在(37.0±0.5)℃时，采用桨法，设置转速为50rpm，然后将所制脉冲片置于各溶出杯中，在设定的时间点进行取样(取样时间点宜根据若干片脉冲片溶出介质中开始药物释放的时间来制定)，然后进行液相分析，从而测得其溶出率。

液相分析条件：

流动相：甲醇-乙腈-5mmol·l^-1醋酸铵缓冲液(ph4.0)(65∶10∶25)；

流动相流速：1ml/min；

检测波长：237nm；

进样量：10μl；

柱温：30℃。

实施例1

速释片芯处方：

制备工艺：将各组分充分混合后，通过粉末直接压片法制备速释片芯，共制得2500片速释片芯。

溶胀包衣层处方：

hpmce5130g

无水乙醇2470g

溶胀包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用锅包衣法进行包衣。包衣锅物料温度为38～45℃，包衣液流速为15g/min，包衣锅转速为12rpm，包衣增重为10％。

控释包衣层处方：

eudragitrs10025g

eudragitrl1005g

无水乙醇100g

控释包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用锅包衣法进行包衣。包衣锅物料温度为38～45℃，包衣液流速为3g/min，包衣锅转速为10rpm，包衣增重为2％。所制得的脉冲片释药时滞约为5h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图1。

从图1中可以看出，所制得脉冲片从第5小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例2

本实施例采用与实施例1相同的处方及工艺条件来制备速释片芯及溶胀包衣层，之后再形成控释包衣层。

控释包衣层处方：

eudragitrs100150g

eudragitrl10030g

无水乙醇600g

控释包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用锅包衣法进行包衣。包衣锅物料温度为38～45℃，包衣液流速为15g/min，包衣锅转速为10rpm，包衣增重为12％。所制得的脉冲片释药时滞约为9h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图2。

从图2中可以看出，所制得脉冲片从第9小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例3

本实施例采用与实施例1相同的处方及工艺条件来制备速释片芯及溶胀包衣层，之后再形成控释包衣层。

控释包衣层处方：

eudragitrs10080g

eudragitrl100100g

无水乙醇600g

控释包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用与实施例2相同的包衣条件进行控释包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为6h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图3。

从图3中可以看出，所制得脉冲片从第6小时后开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例4

本实施例采用与实施例1相同的处方及工艺条件来制备速释片芯及溶胀包衣层，之后再形成控释包衣层。

控释包衣层处方：

控释包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用与实施例2相同的包衣条件进行控释包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为7h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图4。

从图4中可以看出，所制得脉冲片从第7小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例5

本实施例采用与实施例1相同的速释片芯及控释包衣层处方，按照与实施例1相同的工艺条件进行速释片芯及控释包衣层的制备。

溶胀包衣层处方：

hpmce5250g

无水乙醇4000g

溶胀包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用锅包衣法进行包衣。包衣锅物料温度为38～45℃，包衣液流速为25g/min，包衣锅转速为12rpm，包衣增重为20％。所制得的脉冲片释药时滞约为7h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图5。

从图5中可以看出，所制得脉冲片从第7小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例6

本实施例采用与实施例1相同的速释片芯及控释包衣层处方，按照与实施例1相同的工艺条件进行速释片芯及控释包衣层的制备。

溶胀包衣层处方：

溶胀包衣层包衣工艺：按处方配制包衣液，采用与实施例5相同的包衣工艺进行溶胀包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为6h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图6。

从图6中可以看出，所制得脉冲片从第6小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例7

速释片芯处方：

制备工艺：将各组分充分混合后，通过粉末直接压片法制备速释片芯，共制得速释片芯10000片。

控释包衣层包衣工艺：采用与实施例3相同的溶胀包衣层及控释包衣层处方，并按照与实施例3相同的工艺条件进行溶胀包衣层及控释包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为6h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图7。

从图7中可以看出，所制得脉冲片从第6小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例8

采用与实施例7相同的片芯处方，并按照与实施例7相同的工艺条件进行溶胀包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为2h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率大于80％，体外释药曲线见图8。

从图8中可以看出，所制得脉冲片从第2小时后开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

实施例9

采用与实施例7相同的片芯处方，并按照与实施例7相同的工艺条件进行控释包衣层的制备。所制得的脉冲片释药时滞约为5h，达到时滞后，药物在1小时内溶出率约为70％，体外释药曲线见图9。

从图9中可以看出，所制得脉冲片从第5小时开始出现明显的释药行为，并且释药集中、迅速，呈现脉冲式释药。

效果实施例1

取beagle六只，雄性，体重10-12kg，设置洗脱期为15天，分别给予实施例7所制片芯及脉冲片，给药剂量为：苯磺酸氨氯地平5mg/只、盐酸贝那普利20mg/只；片芯组的取血时间为：0.33、0.67、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、48h；脉冲片组的取血时间为：3、4、6、6.33、6.67、7、7.5、8、8.5、9、10、12、24、48h；将所取血浆2ml加入适量甲醇进行蛋白沉淀，高速离心后，吸取上清液进行含量分析，绘制药时曲线，所制脉冲片在体内释药时滞约6h，达到了制剂预定的体内迟释的效果。药时曲线见图10和图11。

从图10可以看出，片芯组给药后，氨氯地平即时开始释放，无时滞效果；而脉冲片组给药后，在6小时之后氨氯地平开始脉冲式释放，达到了较好的释药时滞。

从图11可以看出，片芯组给药后，贝那普利即时开始释放，无时滞效果；而脉冲片组给药后，在6小时之后贝那普利开始脉冲式释放，达到了较好的释药时滞。