本发明涉及中药复方
技术领域：
，具体而言，涉及一种治疗骨与关节结核的中药组合物、丸剂及其制备方法。
背景技术：
：骨与关节结核是发于骨与关节的一种慢性化脓性疾病，起病缓慢，酿脓亦迟，常在病变关节附近形成脓肿，溃后易成瘘管，长年不愈。本病属于中医的“骨痨”、“关节流注”等病范畴。其治疗方法宜温通经脉，化痰散结。骨痨丸有活血通络，化痰散结之功，对于因流痰凝聚于骨与关节所致的化脓性疾病，即骨痨痰瘀互结证有较好的作用。骨痨痰瘀互结证表现为：肢体关节隐痛或刺痛、僵硬，痛处固定，有痰核，关节肿胀，屈伸不利，动则疼痛加剧，肌肤紫暗，有硬结。或有患处破溃，脓水稀薄，夹有败絮状物，不易收口，舌紫暗或有瘀斑，苔白腻，脉弦涩。由于本病起病缓慢，病程缠绵，患处溃破后不易收口，常损伤筋骨，可造成残疾，甚至危及生命，因而，给病人和社会带来很大的负担。目前西药治疗本病常用异烟肼、利福平、乙胺丁醇等抗结核药物，或用抗结核药物进行关节腔冲洗。但抗结核药物容易出现过敏反应、消化系统反应、肾功能损害、骨髓抑制、神经系统反应、内分泌失调等不良反应。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供一种新的治疗骨与关节结核的中药组合物、丸剂及其制备方法。本发明的一个实施方式提供一种治疗骨与关节结核的中药组合物，包含以下重量份数的原料：土贝母340～360份、川芎140～160份、龙眼核140～160份、土茯苓290～310份、川贝母40～60份。在上述的治疗骨与关节结核的中药组合物中，所述土贝母为345～355份。在上述的治疗骨与关节结核的中药组合物中，所述川芎为145～155份；所述龙眼核为145～155份。在上述的治疗骨与关节结核的中药组合物中，所述土茯苓为295～305份；所述川贝母为45～55份。在上述的治疗骨与关节结核的中药组合物中，所述土贝母为350份；所述川芎为150份；所述龙眼核为150份；所述土茯苓为300份；所述川贝母为50份。本发明的另一个实施方式提供了一种治疗骨与关节结核的丸剂，所述丸剂包括上述的中药组合物。在上述的治疗骨与关节结核的丸剂中，每100份所述中药组合物中还加入有1～3份淀粉以及0.155～0.165份微晶纤维素。本发明的又一个实施方式提供一种治疗骨与关节结核的丸剂的制备方法，所述丸剂包括上述的中药组合物；所述制备方法包括：将所述原料粉碎后混匀得到粉料。在上述的治疗骨与关节结核的丸剂的制备方法中，将100份所述粉料、1～3份淀粉、0.155～0.165份微晶纤维素以及6～8份纯水混合搅拌后制成湿丸。在上述的治疗骨与关节结核的丸剂的制备方法中，将所述湿丸干燥至水分5％(重量)以下以获得素丸，并将所述素丸用活性炭包炭衣并用滑石粉打光，其中，每100份素丸使用0.45-0.55份活性炭以及0.45-0.55份滑石粉。本发明的治疗骨与关节结核的中药组合物选用纯天然中药原材料，以土贝母为君药，以龙眼核、川芎为臣药，以土茯苓为佐药，以川贝母为使药，综合利用上述各中药原材料的作用优势和相互协同作用，具有化痰散结、活血止痛、温经通络、利水消肿、排脓生肌之功效，对于因寒痰凝聚于骨与关节所致的化脓性疾病即骨痨疗效显著。在制成丸剂后，使用更加方便。另外，本发明的治疗骨与关节结核的中药组合物相对于西药成本低廉，使用安全、无痛苦、无毒副作用。为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。具体实施方式为了便于理解本发明，下面结合实施例的方式对本发明的技术方案做详细说明，在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。本发明的一个实施方式提供一种治疗骨与关节结核的中药组合物，包含以下重量份数的原料：土贝母340～360份如342份、345份、347份、350份、352份、355份或358份等。所述土贝母优选为345～355份，更优选为350份。川芎140～160份如142份、145份、147份、150份、152份、155份或157份等。所述川芎优选为145～155份，更优选为150份。龙眼核140～160份如142份、145份、147份、150份、152份、155份或157份等。所述龙眼核优选为145～155份；更优选为150份。土茯苓290～310份如292份、295份、297份、300份、302份、305份或308份等。所述土茯苓优选为295～305份；更优选为300份。川贝母40～60份如42份、45份、47份、50份、52份、55份或57份等。所述川贝母优选为45～55份；更优选为50份。土贝母性微寒，味苦，有解毒，散结，消肿的功效，用于乳痈，瘰疬，痰核。《本草从新》：“治外科痰毒”。《百草镜》：“能散痈毒，化脓行滞，解广疮结毒，除风湿，利痰，敷恶疮，敛疮口”。《陕甘宁青中草药选》：“主治淋巴结结核，骨结核”。《本草汇言》：“土贝母，开郁、下气、化痰之药也。润肺消痰，止咳定喘，则虚劳火结之证，贝母专司首剂。若解痈毒，破癥结，消实痰，敷恶疮，又以土者为佳。然川者味淡性优，土者味苦性劣，二者以分别用”。土贝母化痰散结、消肿敛疮，对骨痨的痰核、硬结、肿胀、疮口破溃有较好的治疗效果。川芎辛、温，归肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛之功效。《日华子》：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳壮筋骨，调众脉，破结宿血，养新血，长肉，疮疥，及排脓消瘀血”。川芎为血中气药，能活血行血散瘀，改善疼痛，敛疮生肌。龙眼核性平，味微苦、涩，具有行气散结，止血，化湿的功效。龙眼核主治瘰疬，创伤出血，湿疮。《本草再新》：“治瘰疬，消肿排脓拔毒”。《岭南采药录》：“敷疮癣，又止金疮出血”。龙眼核既能行气化痰散结，又能止血敛疮。川芎和龙眼核相伍，共为臣药，与君药共奏化痰散结、活血通络之功。土茯苓味甘、淡，性平，归肝、胃经。具有解毒，除湿，通利关节之功效。土茯苓用于梅毒及汞中毒所致的肢体拘挛，筋骨疼痛；湿热淋浊，带下，痈肿，瘰疬，疥癣。《本草纲目》：“土茯苓治拘挛骨痛，恶疮痈肿”。《药性切用》：“土茯苓渗利湿热，解毒”。《医学入门》：“土茯苓，善治久病杨梅痈漏，及曾误服轻粉，肢体废坏，筋骨疼痛者，能收其毒而祛其风，补其虚。寻常老弱亦可服之，健筋骨”。《本草正义》：“土茯苓，利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴毒”。土茯苓收湿敛疮通络，通利关节，健筋骨，为佐药。川贝母味苦、甘，性微寒，归肺、心经。具有淸热润肺，化痰止咳，散结消痈的功效。《本经》：“主金疮”。《别录》：“安五脏，利骨髓”。《本草要略》：“《日华子》云，敷于恶疮，而能敛口，皆取辛能散结，而苦降火，则气血调畅而疮口自是其敛矣”。《药品化义》：“贝母，苦能下降，微辛能散郁，气味俱清，故用入心肺，主治郁痰、虚痰、热痰及痰中带血，虚劳咳嗽，胸膈逆气，烦渴热甚，此导热下行，痰气自利也。取其下利则毒去，散气则毒解，用疗肺痿、肺痈、瘿瘤、痰核、痈疽疮毒，此皆开郁散结，血脉流通之功也。又取其性凉能降，善调脾气，治胃火上炎。冲逼肺金，致痰嗽不止，此清气滋阴，肺部自宁也”。川贝母化痰散结敛疮，调和诸药为使药。本发明的治疗骨与关节结核的中药组合物以土贝母为君药，以龙眼核、川芎为臣药，以土茯苓为佐药，以川贝母为使药，综合利用上述各中药原材料的作用优势和相互协同作用，具有化痰散结、活血止痛、温经通络、利水消肿、排脓生肌之功效，对于因寒痰凝聚于骨与关节所致的化脓性疾病即骨痨疗效显著。而且使用方便。本发明的另一个实施方式提供了一种治疗骨与关节结核的丸剂，所述包括上述的中药组合物。每100份所述中药组合物中还加入有1～3份淀粉以及0.155～0.165份微晶纤维素；优选每100份所述中药组合物中还加入有2份淀粉以及0.16份微晶纤维素。本发明的又一个实施方式提供一种治疗骨与关节结核的丸剂的制备方法，所述丸剂包括上述的中药组合物；所述制备方法包括：将所述原料粉碎后混匀得到粉料。可将100份所述粉料、1～3份淀粉、0.155～0.165份微晶纤维素以及6～8份纯水混合搅拌后制成湿丸。所述湿丸可干燥至水分5％(重量)以下(优选3％以下)以获得素丸，并将所述素丸用活性炭包炭衣并用滑石粉打光，其中，每100份素丸使用0.45-55份活性炭以及0.45-0.55份滑石粉。优选每100份素丸使用0.5份活性炭以及0.5份滑石粉。本发明的中药组合物及其丸剂使用安全，无毒副作用。因为丸剂制作简单，易服用，携带方便，制备时可不加或少加辅料，成本低，适于大生产，故剂型优选为丸剂。当然，也可以根据需要制成其他的剂型，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。下面给出一个制造丸剂的具体实例。将原料粉碎成粉的设备可以为例如tf300b型双级粉碎机(天津中药机械厂)。药材出粉率可达95.0％，满足生产需要。药粉混合的设备可以采用例如gh-200型高效三维运动混合机(哈尔滨医药化工设备有限公司)，例如可将痨丸药粉20kg置混合机中混合40分钟。按上述处方称取骨痨丸药粉、淀粉、微晶纤维素置槽型混合机(例如，甘肃天水华园制药设备科技有限公司的chj-200型槽型混合机)中搅拌10分钟，加入纯化水搅拌约20分钟制软材。将软材置智能高效全自动制丸机(例如，甘肃天水华园制药设备科技有限公司的yuj-17b型智能高效全自动制丸机)中拉条、搓丸，得圆整均匀，外观一致的湿丸，直径可为4.0～4.3mm。将27.432kg湿丸置微波干燥灭菌箱(例如，甘肃天水华园制药设备科技有限公司的hwl15-1微波干燥灭菌箱)50℃热风、箱内温度80℃，干燥50-60分钟。干丸水分控制在5％以下。将素丸置糖衣锅(例如，甘肃天水华园制药设备科技有限公司的tg-1000糖衣锅)中包炭衣、滑石粉打光，每100kg素丸可加入活性炭、滑石粉各500g。为了便于理解本发明，下面结合实施例及具体病例来进一步说明本发明的技术方案。实施例1本实施的治疗骨与关节结核的中药组合物，包括：土贝母350份、川芎150份、龙眼核150份、土茯苓300份、川贝母50份。将各中药原料按照上述的制造丸剂的具体实例进行制备。实施例2本实施的治疗骨与关节结核的中药组合物，包括：土贝母340份、川芎140份、龙眼核140份、土茯苓290份、川贝母40份。将各中药原料按照上述的方法制备丸剂。实施例3本实施的治疗骨与关节结核的中药组合物，包括：土贝母360份、川芎160份、龙眼核160份、土茯苓310份、川贝母60份。将各中药原料按照上述的方法制备丸剂。实施例4本实施的治疗骨与关节结核的中药组合物，包括：土贝母345份、川芎145份、龙眼核145份、土茯苓295份、川贝母45份。将各中药原料按照上述的方法制备丸剂。实施例5本实施的治疗骨与关节结核的中药组合物，包括：土贝母355份、川芎155份、龙眼核155份、土茯苓305份、川贝母55份。将各中药原料按照上述的方法制备丸剂。对比例1与实施例1不同的是，上贝母的用量为300份，其他成分和制备方法与实施例1相同。对比例2与实施例1不同的是，上贝母的用量为400份，其他成分和制备方法与实施例1相同。对比例3与实施例1不同的是，川芎的用量为100份，其他成分和制备方法与实施例1相同。对比例4与实施例1不同的是，龙眼核的用量为100，其他成分和制备方法与实施例1相同。对比例5与实施例1不同的是，土茯苓的用量为250，其他成分和制备方法与实施例1相同。对比例6与实施例1不同的是，川贝母的用量为30，其他成分和制备方法与实施例1相同。利用实施例1的丸剂进行效果验证，将250名(年龄为40～65岁)骨与关节结核的患者随机分成5组，每组50名，分别服用实施例1-5的丸剂，按上述使用方法进行治疗。给药方法是：一次6g，一日三次，10天为一个疗程，连续使用5个疗程。疗效判断：治愈：症状体征基本消失。有效：症状体征缓解。无效：症状体征与治疗前无改善。本发明的中药颗粒后，统计结果如下：实施例总人数治愈有效无效治愈率有效率150472194％98％250395678％88％350406480％92％450434386％94％550443388％94％由上表可知，经本发明中药组合物治疗后，效果良好，有效率在88％以上，治愈率达78％以上。另外，从治愈率和有效率综合来看，实施例4和5的效果优异，而实施例1的效果最好。此外，发明人也利用对比例1-6制成的丸剂分别对6组患者(每组5名)进行了治疗，全部没有治疗效果或者治疗效果很差。下面给出利用本发明方案进行的相关动物测试。试验1骨痨丸对醋酸诱发小鼠扭体反应的影响1实验材料1.1受试药物：骨痨丸(根据实施例1制成的丸剂)口服，每日三次，每次6g。临用时用0.1％cmc-na配制成适当浓度供试。1.2阳性药物：阿司匹林片，50mg/片，由湖南亚大制药有限公司生产。实验时用0.1％cmc-na配成0.01g/ml的混悬液。1.3动物：体重20-22g昆明种小鼠，由河南省实验动物中心提供。1.4试剂：醋酸，由洛阳市化学试剂厂生产。2实验方法2.1实验分组2.1.1模型对照组(n＝10)：0.1％cmc-na，20ml/kg；2.1.2阳性药对照组(n＝10)：阿司匹林0.2g/kg；2.1.3骨痨丸3.4g成药/kg(17％，相当临床日剂量的13.22倍)；2.1.4骨痨丸1.7成药g/kg(8.5％，相当临床日剂量的6.61倍)；2.1.5骨痨丸0.85成药g/kg(4.25％，相当临床日剂量的3.31倍)。2.2实验步骤2.2.1各组动物连续灌胃给药3天，每天1次，20ml/kg体重(模型对照组、正常对照组20ml0.1％cmc-na/kg体重)。2.2.2末次给药60分钟后，每只小鼠腹腔注射0.9％醋酸0.1ml/10g体重，记录给醋酸后15分钟内小鼠扭体次数。2.3统计学方法：组间比较t检验。3实验结果骨痨丸大剂量组动物的扭体反应次数比模型对照组少，组间差异具有统计学意义，表明本品具有一定的止痛作用(表1)。表1骨痨丸对小鼠扭体反应的影响注：与模型对照组比较*p<0.05。4结论该实验结果表明，骨痨丸灌胃给药，能抑制醋酸诱发的小鼠扭体反应，具有一定的止痛作用。试验2骨痨丸对小鼠血瘀斑的影响1实验材料1.1受试药物：骨痨丸(根据实施例1制成的丸剂)，由郑州中医骨伤病医院制剂室提供。功能主治：活血通络，化痰散结；用于骨痨(骨结核)。口服，每日三次，每次10g。临用时用0.1％cmc-na配制成适当浓度供试。1.2阳性药物：伤科跌打片，0.25g/片，由大连辉仁制药有限公司生产。成人用量：一次4片，一日2次(2g/日)。实验时用0.1％cmc-na配成0.011g/ml的混悬液。1.3动物：体重20-22g昆明种小鼠，由河南省实验动物中心提供。2实验方法2.1实验分组2.1.1模型对照组(n＝10)：0.1％cmc-na，20ml/kg；2.1.2阳性药对照组(n＝10)：伤科跌打片0.22g/kg(0.011g/ml)；2.1.3骨痨丸3.4g成药/kg(17％，相当临床日剂量的13.22倍)；2.1.4骨痨丸1.7成药g/kg(8.5％，相当临床日剂量的6.61倍)；2.1.5骨痨丸0.85成药g/kg(4.25％，相当临床日剂量的3.31倍)。2.2实验步骤2.2.1选取健康体重20-22g小鼠，每只小鼠右后大腿分别受到一100g重的自由落体(30cm)冲击后，随机分为5组，即阳性药(正骨水)对照组、模型对照组、骨痨丸高、中、低剂量组，每组10只。2.2.2模型对照组灌胃生理盐水，骨痨丸组分别按3.4、1.7、0.85g/kg体重灌胃给药，每天1次，连续5天。2.2.3末次给药后60分钟，将各鼠右后大腿受冲击部位解剖检查，以分值(1＝轻度瘀血，2＝中度瘀血，3＝重度瘀血，4＝极重度瘀血)表示瘀血恢复程度。2.3统计学方法：组间比较t检验。3实验结果骨痨丸高剂量组的瘀血分值均比模型对照组小，差异均具有统计学意义，表明骨痨丸有促进血瘀斑吸收(活血化瘀)作用(表2)。表2骨痨丸对小鼠血瘀斑的影响注：*p<0.05，与模型对照组比较。4结论该实验结果表明，骨痨丸能降低模型小鼠的瘀血分值，具有促进血瘀斑吸收(活血化瘀)作用。试验3骨痨丸急性毒性试验骨痨丸按最大浓度和最大可灌胃容量，一日内给予小鼠2次后，观察7天。动物无死亡，体重变化、毛发、活动、精神状态及饮食等均未见异常。因灌胃剂量所限，无法测得ld50，故测得骨痨丸灌胃给药，小鼠的最大给药量为30.4g/kg·d(相当于临床剂量的118.22倍)。1目的：观察骨痨丸以最大浓度和最大可灌胃容量给予小鼠后，所产生的毒性反应和死亡情况。2材料：2.1受试药物：骨痨丸(根据实施例1制成的丸剂)。实验时以0.5％羧甲基纤维素钠(cmc-na)配成0.38g/ml的混悬液。2.2实验动物：昆明种小鼠20只，体重19.8±1.6g，雌雄各半，由河南省实验动物中心提供。3方法实验用昆明种小鼠20只，雌雄各半，禁食12h后，按最大浓度0.38g/ml及最大可灌胃容积(0.4ml/10g)，一日内灌胃2次(间隔为8h)。给药后常规饲养，观察7天。4结果给药后，小鼠活动正常；其毛发、精神状态及饮食等均未见异常；体重变化正常，给药前体重为19.8±1.6g，一周后体重为25.7±2.4g；7日内小鼠无死亡。因给药剂量所限，未测出ld50，故测得骨痨丸的小鼠最大给药量为30.4g/kg·d(相当于临床剂量的118.22倍)。试验4骨痨丸长期毒性实验观察骨痨丸长期重复给予大鼠，对其可能产生的蓄积性毒性和延迟性毒性反应。1实验材料1.1受试药物：骨痨丸(根据实施例1制成的丸剂)实验时用0.5％羧甲基纤维素钠(cmc-na)分别配成20％、16％和12％三种浓度的混悬液。1.2实验动物：wistar大鼠，雌雄各半，体重85±8g，由河南省实验动物中心提供。1.3试剂盒1)丙氨酸氨基转换酶：上海科华东菱诊断用品公司提供。2)天门冬氨酸氨基转换酶：上海科华东菱诊断用品公司提供。3)碱性磷酸酶：上海科华东菱诊断用品公司提供。4)r-谷氨酰基转肽酶：上海科华东菱诊断用品公司提供。5)总蛋白：上海科华东菱诊断用品公司提供。6)白蛋白：上海科华东菱诊断用品公司提供。7)总胆固醇：上海科华东菱诊断用品公司提供。8)甘油三酯：上海科华东菱诊断用品公司提供。9)血糖：上海科华东菱诊断用品公司提供。10)尿素氮：上海科华东菱诊断用品公司提供。11)肌酐：上海科华东菱诊断用品公司提供。12)总胆红素：上海科华东菱诊断用品公司提供。1.4仪器1)ds-671型电子称，上海寺冈电子有限公司。2)bs223s型电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司。3)ms9-5血细胞分析仪，法国。4)au-400全自动生化分析仪，日本。2实验方法2.1动物分组与给药：实验用wistar大鼠80只，雌雄各半，随机分为4组。饲料由河南省实验动物中心提供，室温23±2℃，湿度50-70％，自然采光，每天定时通风换气，群养，雌雄分开，每笼5只，实验前观察3天。灌胃给药，每天1次，连续13周。①空白对照组：cmc-na20ml/kg.d；②骨痨丸高剂量组：4.0g/kg.d，15.56倍临床用量；③骨痨丸中剂量组：3.2g/kg.d，12.44倍临床用量；④骨痨丸低剂量组：2.4g/kg.d，9.33倍临床用量。2.2观察指标1)一般情况与体重：每天观察动物的行为活动、饮食及粪便排泄等情况，每周称一次体重，并根据体重变化调整给药剂量。2)血液常规测定：给药满13周后，每组各取10只动物，雌雄各半，禁食12h后(不禁水)，断头取血，进行血液常规测定，包括红细胞数(rbc)、血红蛋白含量(hgb)、血小板数(plt)、白细胞数(wbc)和白细胞分类(ly，mo，gr)。停药饲养2周后，各组再取10只动物，雌雄各半，进行上述指标的检查与测定。3)血液生化测定：给药满13周后，每组各取10只动物，雌雄各半，禁食12h后(不禁水)，断头取血，进行血液生化测定，包括丙氨酸氨基转移酶(alt)、天门冬氨酸氨基转移酶(ast)、碱性磷酸酶(alp)、总蛋白(tp)、白蛋白(alb)、总胆红素(tbil)、总胆固醇(chol)、血糖(glu)、肌肝(cr)和尿素氮(bun)。停药饲养2周后，各组再取10只动物，雌雄各半，进行上述指标的检查与测定。4)脏器指数与病理组织学检查：给药满13周，每组各取10只动物，雌雄各半，禁食12h后(不禁水)，断头取血后，对动物进行系统尸解，肉眼观察各组大鼠脏器解剖位置，有无粘连，胸腔、腹腔及脑有无积液，脏器色泽、形态、大小，表面光滑度等；称脑、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、雄性动物睾丸与附睾、雌性动物子宫与卵巢重量，并计算脏器系数；对主要脏器和组织进行病理学检查，包括脑、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、胃、十二指肠、雄性动物睾丸、雄性动物附睾、雌性动物卵巢、雌性动物子宫。停药饲养2周后，各组再取10只动物，雌雄各半，进行上述指标的检查与测定。2.3统计学方法：结果进行组间比较t检验。3实验结果3.1一般状况及体重：给药期间及停药后，骨痨丸各剂量组动物的行为活动、饮食及粪便排泄等情况均未见异常，毛色光泽，动物生长良好，体重普遍增加，与空白对照组比较，各剂量组动物的体重增长无显著性差异(见表3、表4)。表3骨痨丸对雄性大鼠体重的影响表4骨痨丸对雌性大鼠体重的影响3.2血液常规：给药13周及停药2周，骨痨丸各剂量组大鼠血液常规指标正常。红细胞数(rbc)、血红蛋白含量(hgb)、血小板数(plt)、白细胞数(wbc)和白细胞分类(ly,mo,gr)均在正常范围内，与空白对照组比较无显著性差异(见表5，表6)。表5骨痨丸(给药13周)对大鼠血液常规指标的影响表6骨痨丸(给药13周，停药2周)对大鼠血液常规指标的影响3.3血液生化：给药13周及停药2周，骨痨丸各剂量组大鼠血液生化指标正常。丙氨酸氨基转移酶(alt)、天门冬氨酸氨基转移酶(ast)、碱性磷酸酶(alp)、总蛋白(tp)、白蛋白(alb)、总胆红素(tbil)、总胆固醇(chol)、血糖(glu)、肌肝(cr)和尿素氮(bun)均在正常范围内，与空白对照组比较无显著性差异(见表7、表8)。表7骨痨丸(给药13周)对大鼠血液生化指标的影响表8骨痨丸(给药13周，停药2周)对大鼠血液生化指标的影响3.4脏器指数：给药13周及停药2周，骨痨丸各剂量组大鼠脏器指数与空白对照组比较无显著性差异(见表9、表10)。表9骨痨丸(给药13周)对大鼠脏器指数的影响表10骨痨丸(给药13周，停药2周)对大鼠脏器指数的影响3.5病理学检查：给药13周及停药2周，骨痨丸各剂量组大鼠脏器未见异常。肉眼观察，各组大鼠胸腔、腹腔及脑无明显积液，各器官无水肿及粘连，表面光滑无结节，形体规则无肿大；光镜检查，组织结构正常，细胞分化良好，无变性坏死等病变，细胞排列整齐。4小结骨痨丸(根据实施例1制成的丸剂)以4.0g/kg体重(15.56倍临床用量)、3.2g/kg体重(12.44倍临床用量)和2.4g/kg体重(9.33倍临床用量)三个剂量灌胃给予大鼠，连续给药13周及停药2周，观察其对大鼠可能产生的蓄积性毒性和延迟性毒性反应。结果表明：给药期间及停药后，骨痨丸三个剂量组动物的体重增长正常，血液常规、血液生化指标未见异常，主要脏器指数和组织病理学检查结果未见异常。骨痨丸对大鼠无明显蓄积性毒性和延迟性毒性反应。临床病例病例1：张某某，女，50岁，辽宁沈阳人。患者2015年11月无明显诱因出现右髋疼痛，不能行走，于济宁某医院以“右髋滑膜炎”住院治疗5天，效果不理想。后至兖州矿务局医院就诊，诊为“右侧股骨头坏死”，予消炎止痛药物口服20天，效果欠佳，遂于2016年2月15日至我院就诊。入院症见：右髋疼痛，动则痛甚，活动受限，不能行走，翻身困难，遇寒加重，纳食少，睡眠可，大小便正常，舌淡红，苔薄黄，脉弱。专科检查：双下肢相对长度右侧较左侧短2cm，右侧腹股沟中点压痛，右侧股骨大转子叩击痛，右侧臀中肌、阔筋膜张肌压痛，右侧臀肌及大腿肌肉萎缩，右侧“4”字征不能完成，右侧托马斯征阳性，艾利斯征阳性，右侧全登堡征阳性。右髋屈曲80°，外展10°，内收0°，内旋0°，外旋0°，左髋活动度可，左下肢肌力ⅱ级，左膝研磨试验阳性，活动度可。辅助检查：骨盆正轴位及胸部正位片：右侧股骨头及髋臼内示骨质密度不均，骨小梁模糊，骨可见囊样低密度影，右侧股骨头形态变扁，股骨头及髋臼边缘骨质结构变尖，髋关节间隙变窄。左侧肺门处可见团块样高密度影，边缘毛糙，余双肺纹理清晰，膈肌光滑，心影不大，肋膈角清晰锐利。双髋mri：1.右侧股骨头及髋臼骨质坏死可能性大，右髋关节炎性病变不排除；2.双髋关节腔积液(右侧为著)；3.右股骨上段及右髋臼骨髓水肿；4.右髋关节周围肌肉组织及右侧髂肌水肿。入院后中医诊断为：髋痹，西诊断为：1.右髋关节骨性关节炎，2.右髋关节感染？结核？予以行气活血、祛瘀通络、消肿止痛中药治疗，并予以药棒穴位按摩、中药封包、温针治疗，以头孢呋辛钠针、乳酸左氧氟沙星针、香丹针、甘露醇针消炎活血脱水改善关节腔积液，迈之灵片改善下肢循环。2016年2月19日双髋ct：考虑右髋关节结核可能，右股骨头及髋臼缺血坏死不排除，右髋关节腔积液。左膝mri示：左膝退行性骨关节炎，左股骨远端、胫骨近端骨质坏死，左膝关节及髌上囊积液。补充诊断：左股骨远端、胫骨近端骨质坏死；右髋关节结核。予以口服根据本发明实施例1制备的药物进行活血通络、化痰散结，进行抗结核治疗，一次6g，一日3次。2016年3月4日，患者诉右髋疼痛减轻，活动较前灵活，功能较前改善，行走、翻身均有明显改观，左膝肿痛减轻，查肝肾功能正常，esr、crp正常，双侧mri：与前片对比，右髋关节积液较前减轻，骨髓水肿较前减少。患者要求出院，嘱严格拄双拐行走，双下肢皮牵引、功能锻炼，勿劳累，继续服用本发明药物抗结核治疗。3月后复查，患者无明显疼痛，活动灵活，未见复发。病例2：赖某某，女，66岁，广东省平远县人。患者20年前无明显诱因出现腰部间断性疼痛，未予治疗。2016年5月于当地医院体检时提示腰椎结核，遂至广东省胸科医院以“腰椎结核”为诊断给予口服抗结核药物治疗2个月，为求进一步诊治至我院就诊。入院症见：腰部疼痛，活动后加重，神清，精神可，纳食可，睡眠可，大小便正常。舌暗红，苔薄白，脉弦涩。专科检查：腰部生理曲度变浅，腰部活动度：前屈70°，后伸10°，左右侧屈15°，左右旋转15°，腰3、4棘突及棘突旁右侧压痛，腰部叩击痛不伴有双下肢放射痛。辅助检查：腰椎mri：1.考虑腰2椎体及右侧椎弓根结核并右侧腰大肌脓肿可能性大；2.右侧肾萎缩并积水；3.腰4-5椎间盘突出；4.腰椎骨质增生。胸椎、腰椎ct：1.考虑腰2椎体结核；2.胸、腰椎退行性改变；3.胸11、12、腰1椎体许莫氏结节；4.腰3-4、4-5椎间盘膨出并突出。口服根据本发明实施例2制备的药物，一次6g，一日3次，2周后患者腰部疼痛缓解，要求出院。出院后继续用药2个月，腰部已无明显疼痛，活动良好，继续随访2个月，未见复发。病例3：铁某某，男55岁，河南叶县人。患者2015年5月劳累后出现右髋疼痛，呈持续性隐痛，伴腰膝酸痛，行走时加重，休息后减轻，在当地医院以“腰椎间盘突出症”治疗，效果不佳，2015年8月至平煤集团总医院就诊，查双髋正位片：右侧股骨头坏死。予口服中药治疗，药效不佳。后至河南省人民医院查双髋mri：1.右侧股骨头坏死2.右髋关节骨髓消肿，右髋关节积液，未进行系统治疗。2016年6月9日，患者因劳累后右髋疼痛加重，来我院就诊。入院症见：跛行，右髋疼痛，活动受限，下蹲困难，纳食可，睡眠差，大小便正常。舌红，苔黄厚，脉滑。专科检查：右侧腹股沟中点压痛明显，右侧大转子处有叩击痛，右下肢肌力ⅲ级，托马斯征阳性，右侧全登堡征阳性，右侧“4”字试验阳性，艾利斯征阳性，右髋活动度：外展20°，屈曲80°，内旋3°，外旋3°。辅助检查：骨盆正轴位：双股骨头形态可，右股骨头臼骨密度不均，骨小梁模糊，可见囊样低密度影及斑片状密度增高影，右髋关节间隙变窄。双髋mri：1.右髋关节炎；2.右股骨头及右髋臼关节缘局部骨质坏死及骨髓消肿；3.右髋髋臼积液4.右侧髂肌及右髋关节周围软组织水肿。诊断为：中医诊断：1.骨蚀；2.骨痨；西医诊断：1.右侧股骨头坏死；2.右髋关节结核。入院后口服根据本发明实施例4制备的药物治疗，一次6g，一日3次，2周后患者疼痛减轻，关节活动改善，要求出院。出院后继续服用该药物2月后随访，已基本无痛，关节活动良好。上述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明配方及制备工艺可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12