微针粒子、组合物，以及处理和递送目标物质的方法与流程

本申请要求于2016年3月1日提交的美国临时专利申请no.62/301,780的优先权，该临时专利申请通过引用并入本文。

背景技术：

由于许多生物组织例如皮肤、胃肠道、血管、细胞膜等的强屏障功能性，递送生物活性化合物可能是困难的。

已经设计出技术以：去除生物组织的部分，例如皮肤的角质层；或者在组织的屏障层中形成孔。这些技术包括研磨方法，例如涂有磨粒的固体表面(例如砂纸)，或含有磨粒的液体/凝胶状制剂(例如心电图电极准备凝胶、皮肤剥落制剂)。然而，这些技术通常不会在生物组织中产生离散的穿孔，反而通常产生可能长和/或细的擦痕或划痕。长的和/或细的擦痕或划痕通常[1]不能有效有助于生物活性化合物的递送和/或组织的处理，或者[2]当擦痕或划痕的数量足以有助于生物活性化合物的递送和/或和/或组织的处理时，造成不希望的组织损伤。该组织损伤可能是由于研磨以平行于组织表面的方式去除组织、从而在充分穿透深入到组织中的过程中去除了大面积的组织的事实。

已经尝试的其他技术包括在应用疫苗(例如，卡介苗)之前，使用针结构、例如为美容用途出售的微针(例如，demaroller)来刺穿生物组织作为皮肤预处理。然而，这些技术包括使用组装到基板上的多个针结构，针以基本垂直的方式从该基板突出。基板的尺寸通常是宏观的(例如，>>1mm)，和/或通常是平面的(即，二维的)或圆柱形的(即，在圆柱坐标中是二维的)。因此，可以用这些方法处理的组织的表面积和/或位置是有限的。这些方法也可能需要专业知识来施行。

用于制备生物组织的其它技术包括化学增强剂、电场、超声、以及通过在组织和结构中引入纳米级变化而使组织例如皮肤更可渗透的其它无创方法。还已使用了冲击法，其通常包括将刺穿生物组织的粒子或其它物体射在生物组织上。然而，这些粒子或物体一般不会在穿刺后立即从组织中去除，并且通常完全嵌入(或穿过)生物组织。

微针贴片也已被使用，但通常受到贴片可覆盖的表面积相对较小(通常<10cm²)的限制。这种限制可能妨碍微针贴片在许多医学适应症中使用。微针贴片的使用还受到如下所述的事实的限制：在局部制剂中使用微针贴剂作为添加剂是不可行的，这至少是由于事实上确保微针而不是基板侧接触皮肤是困难的，即便不是不可能。而且，当使用微针贴片时，难以触及的生物组织可能存在难度。

仍然需要改进装置、组合物和方法以更好地控制处理表面积、处理位置和/或组织穿透。

技术实现要素：

已经开发了处理和递送目标物质的改进的装置、组合物和方法，其解决了一个或多个上述需求。

在一个方面，提供了至少部分穿透生物组织的微针粒子。在实施方式中，微针粒子包含核心结构，和从核心结构延伸的一个或多个微针，所述一个或多个微针被结构化为穿透生物组织，其中(i)核心结构、(ii)所述一个或多个微针、和(iii)两个或更多个微针之间/之中的空间关系中的至少一种被构造成防止整个微针粒子穿透生物组织。

在另一个方面，提供了包含微针粒子的组合物。在实施方式中，所述组合物包含多个本文提供的微针粒子，和在其中分散所述多个微针粒子的液体介质。该组合物可以适用于施加到生物组织表面，例如哺乳动物皮肤。液体介质、微针粒子或其组合可包含生物活性剂和/或其它目标物质。

在另一个方面，提供了递送目标物质的方法。在实施方式中，所述方法包括使生物组织表面与本文提供的多个微针粒子以在生物组织表面中有效形成多个微通道的方式接触，产生预处理的生物组织区域，并对预处理的生物组织区域施加目标物质。

在又一个方面，提供了处理皮肤的方法。在实施方式中，所述方法包括使皮肤区域与多个微针粒子接触，其中所述多个微针粒子包含具有核心结构和从核心结构延伸的一个或多个微针的微针粒子，所述一个或多个微针具有能够至少部分穿透皮肤的结构。在一个实施方式中，所述多个微针粒子分散在液体介质中。

其他方面将部分地在下面的描述中阐述，并且部分地将从该描述中显而易见，或者可以通过实践下面所述的方面而获悉。下面描述的优点将通过所附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和获得。应该理解，前面的总体描述和下面的详细描述二者都只是示例性和解释性的，而不是限制性的。

附图说明

图1a示出了具有三个平面微针的微针粒子的一个实施方式。

图1b是图1a的平面微针的透视图。

图2a示出了具有六个平面微针的微针粒子的一个实施方式。

图2b是图2a的平面微针的透视图。

图3a示出了具有四个平面且锥形微针的微针粒子的一个实施方式。

图3b是图3a的微针粒子的透视图。

图3c是图3a的微针粒子的侧视图。

图4a示出了具有四个平面且锥形微针的微针粒子的一个实施方式。

图4b是图4a的微针粒子的侧视图。

图5a示出了具有四个平面微针和一个非平面微针的微针粒子的一个实施方式。

图5b是图5a示出的微针粒子的侧视图。

图5c是图5a示出的微针粒子的透视图。

图6a示出了具有四个平面微针和一个非平面微针的微针粒子的一个实施方式。

图6b是图6a示出的微针的侧视图。

图6c是图6a示出的微针的透视图。

图7a示出了具有六个平面微针和两个非平面微针的微针粒子的一个实施方式。

图7b是图7a示出的微针粒子的透视图。

图8是具有带倒钩的微针的微针粒子的一个实施方式的绘图。

图9示出了用微针贴片和两个实施方式的微针粒子预处理后用龙胆紫染色的猪皮肤样品面积(cm²)。

图10示出了用微针贴片和两个实施方式的微针粒子预处理后猪皮肤样品的电阻。

图11包括在施用磺酰罗丹明b后的1小时、6小时和24小时用微针贴片或两个实施方式的微针粒子之一预处理的皮肤样品的组织学横截面。

图12示出了由三个实施方式的微针粒子在四种不同浓度下实现的穿透位点(比例尺＝5mm)；还示出了在四种不同微针浓度下的凝胶制剂中微针粒子。

图13a图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子施加于皮肤的时间长度、微针粒子的浓度、和每个微针粒子的微针数，如何影响龙胆紫染色面积。

图13b图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的尺寸、和每个微针粒子的微针数，如何影响龙胆紫染色面积。

图13c图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的厚度、和每个微针粒子的微针数，如何影响龙胆紫染色面积。

图14a图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子施加于皮肤的时间长度、微针粒子的浓度、和每个微针粒子的微针数，如何影响皮肤电阻。

图14b图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的尺寸、和每个微针粒子的微针数，如何影响皮肤电阻。

图14c图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的厚度、和每个微针粒子的微针数，如何影响皮肤电阻。

图15a图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子施加于皮肤的时间长度、微针粒子的浓度、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b在24小时穿过皮肤的累积渗透。

图15b图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的尺寸、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b在24小时穿过皮肤的累积渗透。

图15c图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的厚度、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b在24小时穿过皮肤的累积渗透。

图16a图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子施加于皮肤的时间长度、微针粒子的浓度、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b穿过皮肤的透皮通量，jx。

图16b图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的尺寸、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b穿过皮肤的透皮通量，jx。

图16c图形示出了通过改变多个实施方式的微针粒子的厚度、和每个微针粒子的微针数，如何影响磺酰罗丹明b穿过皮肤的透皮通量，jx。

图17示出了递送到用芦荟凝胶、微针贴片、和微针粒子的实施方式处理的无毛大鼠活体皮肤内的磺酰罗丹明b的荧光强度。

具体实施方式

已经开发出解决与生物组织的屏障功能性相关的一个或多个困难的改进的装置和方法。在实施方式中，所述装置包含微针粒子，所述微针粒子能够至少部分穿透生物组织，并且可以[1]提供灵活的几何形状和/或组成材料，[2]具有靶向表面积大的生物组织的能力，[3]具有靶向不易通过传统技术触及的生物组织的能力，[4]具有以可以[i]最小化或消除组织去除、[ii]产生至少基本上垂直于组织表面的途径从而最大化到足够的深度的穿透、或[iii]其组合的的方式刺穿组织的能力，或[5]其组合。本文提供的微针粒子可以施加于相对大的生物组织面积和/或促进外源分子，包括生物活性剂和/或其它目标物质的递送。本文提供的微针粒子也可以被构造成防止整个微针粒子穿透生物组织。

例如，在一个特别有利的实施方式中，微针粒子被构造成被施加到选定的皮肤区域上；被搓入和/或擦过该皮肤区域以在其中形成微通道；然后被从皮肤上洗去或擦去。可以将生物活性剂和/或其它目标物质施加于所选区域，例如与微针粒子一起，以进入微通道。在一种情况下，这些步骤用提供在粘性液体或凝胶中的生物活性剂和/或其它目标物质和微针粒子进行。作为另一个例子，微针粒子可包含经由微通道递送的生物活性剂和/或其它目标物质。

微针粒子

微针粒子被结构化为至少部分穿透生物组织，例如人类皮肤的角质层。亦即，粒子的微针部分(或至少其尖端部分)被确定尺寸并具有机械硬度以使它们能够被压入并穿透生物组织，在其中形成微尺度的孔或通道，并且微针粒子各自具有通常防止粒子全部穿透到生物组织中的其它设计特征或整体几何形状。仅有生物组织的弹性形变不是穿透；穿透可包括弹性形变，但还包括穿透到组织中。

在一些实施方式中，在生物组织中形成所需的微通道之后，这可以有利地便于从生物组织表面去除微针粒子。例如，在至少部分穿透生物组织之后，可以将微针粒子从生物组织洗去或擦去，在这种情况下微针粒子被构造成不会变得完全和/或不可去除地嵌入生物组织中。

然而，在一些其它实施方式中，微针粒子被构造成防止微针粒子的整个结构穿透生物组织，并且微针粒子具有一个或多个阻止它们从生物组织中的去除和/或增加将微针粒子从生物组织中去除的难度的结构特征。

在实施方式中，微针粒子包括核心结构和从核心结构延伸的一个或多个微针。所述一个或多个微针可以被结构化为至少部分穿透生物组织。例如，所述一个或多个微针可以被结构化为至少部分穿透生物组织以在生物组织中形成微通道。所述一个或多个微针可以沿任何方向从核心结构独立地延伸。在一个实施方式中，所述一个或多个微针被结构化为[1]至少部分穿透第一种类型的生物组织，和[2]防止或降低所述一个或多个微针可穿透第二种类型的生物组织的可能性。例如，第二种类型的生物组织例如可以包括手指的皮肤，而第一种类型的生物组织可以包括待处理的组织，例如，具有相对较薄的角质层的皮肤区域或粘膜组织。以这种方式，例如，所述一个或多个微针可以不穿透或可以不太可能穿透用于将微针粒子施加到或揉搓到第一生物组织的处理区域上/内的手指皮肤。

在一些实施方式中，微针粒子包含从核心结构延伸的一个微针、两个微针、三个微针、四个微针、五个微针、六个微针、七个微针、八个微针、九个微针或十个微针。在优选的实施方式中，微针粒子各具有3至10个微针。在一个具体实施方式中，微针粒子包含奇数个微针；例如，一个微针，三个微针，五个微针，七个微针，或九个微针。在又一个实施方式中，微针粒子包含偶数个微针；例如，两个微针，四个微针，六个微针，八个微针，或十个微针。在另一个实施方式中，微针粒子包含3-100个微针、3-75个微针、3-50个微针、3-25个微针、3-20个微针、或10-20个微针。

核心结构通常是连接微针的微针粒子的部分，尤其是当存在三个或更多个微针时。当微针粒子只有两个微针时，核心结构由连接这两个微针的微针粒子的部分或这两个微针之间的界面组成。当微针粒子只有一个微针时，核心结构可包括微针粒子的非穿透部分。这样的非穿透部分设置在微针的基部(尖端的远侧)，并将包括横向延伸部分(相对于微针纵轴的侧向)，其有效起到穿透止动件的作用。例如，它可以成形为球状物或凸缘。

核心结构可以是实心结构，或具有一个或多个内腔的中空结构。当核心结构具有中空结构时，核心结构可以填充有可以递送到生物组织的材料。材料可以是固体或液体，可以是或包含生物活性剂和/或其它目标物质。核心结构可以被构造成膨胀/溶胀，这可以允许微针粒子被递送并施加到内部生物组织，例如胃肠道。在开始膨胀/溶胀之前，所述一个或多个微针可能不会穿透、或可能不太可能穿透生物组织。核心结构可以被构造成在到达期望位置时或之后膨胀/溶胀，使得所述一个或多个微针仅穿透或更可能穿透在期望位置处或其附近的生物组织。

可以选择微针粒子的各种设计特征以赋予所述粒子防止整个微针粒子穿透生物组织的功能性。这些特征可包括核心结构本身、一个或多个微针本身、或者微针或这些微针的亚组之间/或当中的空间关系。当然，可以设计这些特征的组合以防止整个微针粒子穿透生物组织。

例如，核心结构具有的尺寸、形状和/或缺少锐缘可允许从核心结构延伸的一个或多个微针穿透生物组织、但抑制全部或基本全部核心结构穿透入生物组织中。作为另一个例子，所述一个或多个微针可具有例如锥形的结构特征，其只允许所述一个或多个微针的一部分穿透生物组织。例如，微针可具有肩部或平台，其只允许肩部或平台下方的微针部分穿透生物组织。这样的构造可以防止核心结构接触生物组织。作为又一个例子，两个或更多个微针可以在空间上相对于彼此排列成，使得在一个微针穿透生物组织时，其它微针以粒子施加进一步穿透的阻力的取向被固定，防止整个微针粒子穿透生物组织。例如，一个微针可以朝向和进入生物组织取向，而粒子的一个或多个其它微针以横向取向延伸，使得至少一个其它微针的平坦侧壁面向生物组织。当其它微针的任何部分接触生物组织时，可以提供阻力。至少部分由于微针粒子可以被构造成防止整个微针粒子穿透组织表面的事实，由微针粒子递送的目标物质可以按确保或增加至少一部分目标物质的下列可能性的方式和/或位置与微针粒子结合：[1]将进入组织表面和/或在组织表面下释放，[2]将不会进入组织表面和/或在组织表面上或上方释放，或[3]其组合。

所述一个或多个微针可以按赋予微针粒子对称结构的方式从核心结构延伸。或者，所述一个或多个微针可以按赋予微针粒子不对称结构的方式从核心结构延伸。粒子可具有偶数个微针或奇数个微针。

通常，微针粒子的所述一个或多个微针可具有相同或不同的尺寸。在一个实施方式中，微针粒子的所述一个或多个微针具有基本相同的尺寸。在另一个实施方式中，微针粒子的所述一个或多个微针具有不同的尺寸。例如，微针粒子可以具有四个微针，并且[1]所有四个微针可以具有相同的尺寸，[2]所有四个微针可以具有不同的尺寸，[3]四个微针中的第一对可以具有相同的尺寸，并且该尺寸可以与四个微针中第二对的尺寸不同，并且四个微针中的第二对可以包括具有相同或不同尺寸的两个微针，[4]四个微针中的三个可以具有相同的尺寸，并且该尺寸可以与第四个微针的尺寸不同。

所述一个或多个微针可具有能够至少部分穿透生物组织的任何形状。在实施方式中，所述一个或多个微针是高纵横比结构，其长度为宽度的至少两倍。微针的长度是从核心结构到微针尖端的距离。在一个实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约1μm至约2,000μm的长度。在一个具体实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约10μm至约2,000μm的长度。在一些实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约50μm至约2,000μm的长度。在另一个实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约100μm至约1,000μm的长度。在另一个实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约250μm至约750μm的长度。在又一个实施方式中，所述一个或多个微针各自独立地具有约100μm至约500μm的长度。在又一个实施方式中，所述一个或多个微针各自具有约500μm的长度。在具体实施方式中，微针粒子包含一个微针、两个微针、三个微针、四个微针、五个微针、六个微针、七个微针、八个微针、九个微针或十个微针，并且微针各自独立地具有以下长度：约1μm至约2,000μm，约10μm至约2,000μm，约50μm至约2,000μm，约100μm至约1,000μm，或约250μm至约750μm。

在实施方式中，所述一个或多个微针的至少一个尺寸可以是渐缩的。例如，所述一个或多个微针的一个或多个尺寸，例如所述一个或多个微针的宽度和/或高度，在特定位置、例如与核心结构相邻的位置可以是最大的。

所述一个或多个微针可具有宽度约0.1μm至约30μm的尖端。在实施方式中，所述一个或多个微针的尖端可具有以下宽度：约0.1μm至约30μm，约0.1μm至约25μm，约0.1μm至约20μm，约0.1μm至约15μm，约0.1μm至约10μm，约0.1μm至约5μm，约1μm至约10μm，约1μm至约7μm，约1μm至约5μm，约1μm至约4μm，或约1μm至约3μm。在一个实施方式中，各微针具有宽度为约0.1μm至约5μm的尖端。“尖端”通常是所述一个或多个微针中首先穿透生物组织的部分。

微针粒子通常可具有任何尺寸，包括防止或降低微针粒子变得完全或不可去除地嵌入生物组织中的可能性的尺寸。在一个实施方式中，微针粒子的最大尺寸是约10μm至约10,000μm，10μm至约5,000μm，100μm至约10,000μm，约250μm至约5,000μm，约500至约2,000μm，或约1,000μm。“微针粒子的最大尺寸”是指以下距离中的最大者：[1]相隔最远的两个微针的尖端之间的距离(如果微针粒子包括两个或更多个微针)，或[2]微针的尖端与核心结构的与所测量的微针延伸侧相反的那侧之间的更远可能距离。多个微针粒子可包括一种或多种尺寸的微针粒子。

在实施方式中，所述一个或多个微针是平面微针。短语“平面微针”，用于本文中是，是指各自具有如下的两个或更多个微针：[1]在至少基本相同的平面中的从核心结构延伸的中心轴、或[2]存在于基本相同的平面中的尖端。平面微针可包括从核心结构以相同方向、不同方向或其组合延伸的微针。平面微针也可以包括共线的平面微针，其以允许各微针的中心轴以与单条线至少基本一致的方式从核心结构的相反各侧延伸。

在一个实施方式中，微针粒子具有两个平面微针、三个平面微针、四个平面微针、五个平面微针、六个平面微针、七个平面微针、八个平面微针、九个平面微针或十个平面微针。

当所述一个或多个微针是平面微针时，微针粒子可以具有基本上平面的、即平坦的结构。基本上平面的、即平坦的微针粒子可具有下列厚度：约1μm至约1,000μm，约5μm至约500μm，约10μm至约250μm，50μm至约250μm，约50μm至约200μm，约75μm至约200μm，约75μm至约150μm，约75μm至约125μm，或约80μm至约120μm。意外地发现，具有基本上平面的、即平坦的结构的微针粒子在本文提供的方法中是有效的，并且本文提供的方法的实施方式不需要使用具有非平坦结构的微针粒子。不希望受任何特定理论的束缚，据认为，并非滑过组织表面而不穿透组织表面，如所预期的，本文提供的微针粒子至少部分由于组织表面的可弹性变形性质而能够至少部分穿透组织表面，所述可弹性变形性质可以在微针在移过组织表面时可以穿刺的表面上产生“峰”和“谷”。组织表面可以变形，从而通过微针粒子施加到组织上的一个或多个力而促进穿透。

图1a和图1b(透视图)示出了具有核心结构110的平面微针粒子100的一个实施方式，三个平面微针120从核心结构110延伸。图2a和图2b(透视图)示出了具有核心结构210的平面微针粒子200的一个实施方式，六个平面微针220从核心结构210延伸。

在实施方式中，所述一个或多个微针是平面微针，但微针粒子具有非平面的、即非平坦的结构。微针粒子的非平面结构可以通过核心结构的构造、至少一个平面微针的构造或其组合来赋予。例如，所述一个或多个平面微针可以具有锥形形状，其赋予微针粒子非平坦的结构。

图3a(平面图)、图3b(透视图)和图3c(侧视图)示出了具有核心结构310的微针粒子300的实施方式，四个平面且锥形的微针320从核心结构310延伸。图3c示出了尖端330存在于基本相同的平面中。

图4a(平面图)和图4b侧视图)示出了具有核心结构410的微针粒子400的实施方式，四个平面且锥形的微针420从核心结构410延伸。四个平面且锥形的微针420各自的中心轴在基本相同的平面中从核心结构410延伸。

当以横截面观察时，所述一个或多个微针可具有多边形形状、非多边形形状、二等分的非多边形形状或其组合。例如，微针粒子可包括至少一个当以横截面观察时具有非多边形形状的微针、和至少一个当以横截面观察时具有多边形形状的微针。作为另一个例子，当以横截面在不同位置观察时，微针粒子的至少一个微针可包括至少一个多边形形状和至少一个非多边形形状。非多边形形状的非限制性例子包括圆形、基本上圆形、椭圆形和基本上椭圆形。当微针以横截面观察具有非多边形形状时，微针可以是至少基本上锥形的形状，或者微针的至少一部分结构可以是至少基本上锥形的。短语“二等分的非多边形形状”是指包括二等分平坦表面的多边形形状。二等分的非多边形形状的非限制性例子包括半圆形、基本上半圆形、半椭圆形和基本上半椭圆形。多边形形状的非限制性例子包括三角形、正方形、长方形、梯形、菱形、五边形、六边形、七边形和八边形。当微针具有多边形形状，例如三角形或正方形时，微针可以是金字塔形微针。

在实施方式中，所述一个或多个微针包括非平面微针。短语“非平面微针”用于本文中时，是指中心轴在不同平面中从核心结构延的微针。在一个实施方式中，微针粒子的所述一个或多个微针是非平面微针。在另一个实施方式中，所述一个或多个微针包括至少两个平面微针、和至少一个相对于该对平面微针为非平面的微针。例如，微针粒子可具有由两个平面微针和相对于这两个平面微针的两个非平面微针提供的四个微针的基本四面体布置。作为另一个例子，微针粒子可具有所述一个或多个微针的基本八面体排列，由四个平面微针和相对于这四个平面微针的两个非平面微针提供。作为另外的例子，微针粒子可具有一组平面微针，例如三个、四个、五个或六个平面微针，和相对于该组平面微针的一个非平面微针。

图5a(平面图)、图5b侧视图)和图5c(透视图)示出了具有核心结构510的微针粒子500的一个实施方式，四个平面微针520和一个非平面微针530从核心结构510延伸。当以横截面观察时，微针(520，530)是正方形形状的。四个平面微针520各自具有存在于同一平面中的尖端525。

图6a(平面图)、图6b侧视图)和图6c(透视图)示出了具有核心结构610的微针粒子600的一个实施方式，四个平面微针620和一个非平面微针630从核心结构610延伸。四个平面微针620当以横截面观察时是长方形的，并且非平面微针630当以横截面观察时是圆形的。

图7a(平面图)和图7b(透视图)示出了具有核心结构710的微针粒子700的一个实施方式，六个平面微针720和两个非平面微针730从核心结构710延伸。六个平面微针720当以横截面观察时是长方形的，并且两个非平面微针730当以横截面观察时是圆形的。

在实施方式中，所述一个或多个微针中的至少一个是带倒钩的。换句话说，粒子的微针可包括一个或多个倒钩。例如，微针粒子可以包括四个微针，并且一个、两个、三个或四个微针可以是带倒钩的微针。带倒钩的微针通常是具有下述结构特征的微针：在带倒钩的微针至少部分穿透生物组织之后，在没有断裂和/或侵蚀的情况下使得难以，即便不是不可能，从生物组织中去除带倒钩的微针。带倒钩的微针可包括一个或多个突起，其有角度地远离至少部分穿透生物组织的微针尖端。例如，带倒钩的微针可以具有“鱼钩”构造，其中一个突起有角度地远离微针的尖端；或带倒钩的微针可以具有“箭头”构造，其中两个或更多个突起有角度地远离微针的尖端。突起可具有线性边缘、弯曲边缘或其组合。

图8示出了具有核心结构810的微针粒子800的一个实施方式，四个平面带倒钩的微针(820，830，840)从核心结构810延伸。两个微针820包括一个有角度地远离微针尖端的线性边缘突起825，一个微针830具有两个有角度地远离微针尖端的线性边缘突起835，并且一个微针840具有一个有角度地远离微针尖端的弯曲边缘突起845。

在实施方式中，至少部分穿透生物组织的带倒钩的微针可以被构造成在从生物组织去除微针粒子时断裂。在断裂时，带倒钩的微针的至少一部分可以留在生物组织内和/或上。带倒钩微针留在生物组织内和/或上的部分可包含目标物质，例如生物活性剂，其可包括药剂、传感物或其组合。例如，带倒钩的微针留在生物组织内和/或上的的部分可包括缓释制剂，其在期望的剂量期间释放药剂。在一个实施方式中，带倒钩的微针的断裂发生在核心结构处或附近。在另一个实施方式中，带倒钩的微针的断裂发生在当带倒钩的微针抵抗从生物组织中去除时暴露于最大力的微针部分处或附近。带倒钩的微针可包括预定的断裂区域以确保或至少增加在期望位置处发生断裂的可能性。预定的断裂区域可包括明显变窄部分、穿孔部分、刻痕部分、缺口部分、不同材料的界面、或其组合。

通常，微针粒子的所述一个或多个微针可以包括任何结构特征以可以帮助：[1]至少部分穿透生物组织，[2]生物组织的处理，[3]减少从生物组织中去除所述一个或多个微针的可能性或防止从生物组织中去除所述一个或多个微针，[4]将微针粒子递送到特定的生物组织，[5]微针粒子的断裂，[6]目标物质的递送，或[7]其组合。例如，微针粒子的所述一个或多个微针各自独立地可以是带倒钩的、弯曲的、穿孔的、中空的、有窝的、可溶胀/可膨胀的、或其组合。

所述一个或多个微针可以被构造成减少或消除微针在使用后至少部分穿透生物组织的能力。在一个实施方式中，在至少一次穿透生物组织时，所述一个或多个微针中的至少一个被构造成机械失效，从而防止所述一个或多个微针中的所述至少一个再次穿透生物组织。在另一个实施方式中，在至少一次穿透生物组织时，所述一个或多个微针中的至少一个被构造成化学失效，从而防止所述一个或多个微针中的所述至少一个再次穿透生物组织。在又一个实施方式中，在至少一次穿透生物组织时，所述一个或多个微针中的至少一个被构造成机械和化学失效，从而防止所述一个或多个微针中的所述至少一个再次穿透生物组织。机械和/或化学失效可以在所述一个或多个微针穿透生物组织一次、两次、三次或更多次之后发生。机械失效的非限制性例子包括损坏微针以改变它们的形状和/或使其尖端变钝。化学失效的非限制性例子包括至少部分溶解微针的一部分，从而使微针形状和/或机械性质钝化和/或引起改变。

微针粒子可以由一种或多种生物相容性材料例如金属、聚合物、陶瓷、生物活性剂、糖、糖醇或其组合制成。生物活性剂通常可包括一种或多种药物、一种或多种传感物、一种或多种药妆剂、或其组合。因此，微针可以由生物活性组分(药物、传感物、药妆剂或其组合)和非活性组分(金属、聚合物、陶瓷、糖等)的组合制成。如果在去除微针粒子之后微针粒子的一部分留在生物组织内和/或上，则留在生物组织内和/或上的微针粒子部分可包含至少一种生物活性组分、至少一种非活性组分或其组合。

在一个实施方式中，微针粒子由目标物质、例如生物活性剂形成。也就是说，粒子完全或基本上由生物活性物质构成。“基本上构成”用于本文中时是指至少60重量％生物活性物质。

在一个实施方式中，微针粒子由水不溶性材料制成。在另一个实施方式中，微针粒子由至少一种水溶性和/或可生物侵蚀的材料制成或包含所述材料。当微针粒子由水溶性和/或可生物侵蚀的材料制成时，如果留在生物组织中、或清除之后，微针粒子或其一部分可安全地降解。在一个例子中，微针粒子具有基质结构和分散在基质结构中的目标物质，例如生物活性剂。基质结构可以由水溶性或可生物侵蚀的材料组成或包含所述材料。因此，微针粒子的一个或多个微针可以是可溶解的，并且如果留在皮肤中将溶解在组织间液内，以及如果被构造成这样的话，可将生物活性剂和/或其它目标物质释放到皮肤中。用于本文中时，术语“可生物侵蚀的”是指结构/材料通过溶解、酶促水解、侵蚀、再吸收或其组合在体内降解。在一个优选实施方式中，目标物质和供目标物质分散在其中的基质材料形成微针粒子的结构。在一个优选实施方式中，可生物侵蚀的微针粒子的基质材料是水溶性的，使得整个微针粒子在体内溶解。在另一个实施方式中，可生物侵蚀的微针粒子的基质材料是可生物降解的，使得微针粒子以最初插入生物组织中的形式是不可溶的，但在体内经历的化学变化(例如，破坏聚合物的化学键)，使化学变化的产物(例如，聚合物的单体或低聚物)是水溶性的或以其它方式可以从体内清除。

在一个实施方式中，微针粒子是金属微针粒子。金属微针粒子是微针粒子的整个结构由金属制成的粒子。在另一个实施方式中，微针粒子是聚合微针粒子。聚合微针粒子是微针粒子的整个结构由一种或多种聚合材料制成的粒子。在又一个实施方式中，微针粒子具有由至少一种金属和至少一种聚合材料形成的结构。当微针粒子包括聚合材料时，微针粒子可具有包含聚合基质和分散在聚合基质中的目标物质的结构。目标物质，例如生物活性剂，可以至少基本均匀地分散或不均匀地分散在聚合基质中。分散在聚合基质中的生物活性剂可包括一种或多种药物、一种或多种传感物、一种或多种药妆剂、或其组合。目标物质可以分散在聚合基质的至少一部分中，所述聚合基质形成以下结构或作为以下结构的一部分：核心结构，所述一个或多个微针中的至少一个，所述一个或多个微针中的至少一个的尖端，所述一个或多个微针中的至少一个的倒钩，所述一个或多个微针中的至少一个的非倒钩部分，或其组合。微针的非倒钩部分可以是，如果倒钩溶解或与微针粒子分离的话，保持附着于核心结构的微针部分。目标物质也可以通过本领域已知的任何技术、例如美国专利no.7,918,814和美国专利no.8,257,324中的那些技术进行囊封，即布置在微针粒子的孔隙和/或空隙内，所述美国专利各自通过引用并入本文中。

至少一部分目标物质可以在以下时点从微针粒子释放：[1]在微针粒子至少部分地穿透生物组织之前、同时和/或之后，[2]在微针粒子被有效施加于生物组织的的同时和/或之后，[3]微针粒子与生物组织接触的同时，[4]当微针粒子的一部分留在生物组织上和/或内时从生物组织去除微针粒子时和/或后，或[5]其组合。

至少一部分目标物质可以通过一种或多种机制从微针粒子释放，所述机制包括但不限于[1]通过微针粒子的一部分扩散，[2]溶解到生物组织中，[3]从微针粒子机械分离(例如，剥离、破裂或碎裂)，[4]共价和/或非共价键裂解(例如，水解或酶促的键裂解)，[5]物理化学力裂解(例如，由ph变化引起的静电相互作用的变化)，[6]形成微针微针的至少一部分的材料的膨胀/溶胀(例如，凝胶)，[7]形成微针粒子的至少一部分的材料相变(例如，由于例如温度变化而熔化)，或[8]其组合。

本文提供的微针粒子本可以通过能够形成期望的几何形状的微针粒子的任何合适方法制造。这样的方法的非限制性例子包括模制、机械或化学蚀刻、激光切割、3d打印或本领域已知的其他微制造技术。例如，可以通过激光蚀刻片材来形成微针粒子。作为另一个例子，微针粒子可以使用模制工艺制造，模制工艺可以包括将构造材料放在具有与所生成的微针粒子的期望几何形状相对应的腔的模具中。构造材料可以是聚合物或其前体，并且可以粉末或液体形式(例如，熔融聚合物和/或溶解或分散在液体介质中的聚合物)装载到模具中，然后在模具中固化成固体的整体形式。在另一个例子中，通过包括蚀刻、冲压或切割例如激光切割中的至少一种的工艺，由固体片材形成一系列离散的粒子。微针粒子也可以是烧结而成的。不希望受任何特定理论的束缚，据认为烧结可以使微针粒子的边缘和/或尖端尖锐化。

在实施方式中，微针粒子至少部分涂覆有包含生物活性剂和/或其它目标物质的涂层组合物。在一个实施方式中，将涂层组合物施加于微针粒子的整个表面上。在另一个实施方式中，将涂层组合物施加于一个或多个微针、核心结构或其组合的至少一部分上。例如，可以将涂层组合物施加于核心结构、所述一个或多个微针中的至少一个、所述一个或多个微针中的至少一个的尖端、所述一个或多个微针中的至少一个的倒钩、或者一个或多个微针中的至少一个的非倒钩部分。在去除微针粒子后，涂层组合物可留在生物组织内和/或上。涂层组合物中的生物活性剂可包括一种或多种药物、一种或多种传感物、一种或多种药妆剂、或其组合。涂层组合物可以利用本领域已知的任何技术、包括美国专利申请公布no.2008/0213461的那些技术施加于微针粒子上，所述美国专利申请通过引用并入本文。

用于本文中时，术语“目标物质”包括活性药物成分、疫苗、变应原、维生素、美容剂、药妆剂、诊断剂、传感物、标记物(例如、着色染料或放射性染料或标记物)、其他生物活性剂、和希望引入生物组织内和/或上的其他材料。

在一个实施方式中，目标物质是可用于医学或兽医应用的预防剂、治疗剂或诊断剂。在一个实施方式中，目标物质是预防或治疗物质，其在本文中可称为活性药物成分，即api。在某些实施方式中，api选自合适的蛋白质、肽及其片段、dna、rna、以及其它天然和非天然的基于核酸的分子及其片段，其可以是天然存在的、合成的或重组产生的。所递送的api类型的代表性例子包括抗生素，抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、抗组胺剂、抗炎剂、抗凝血剂、变应原、抗肿瘤剂。在某些实施方式中，api是用于预防、治疗或诊断与皮肤相关的指征的皮肤病学药剂。

在一个实施方式中，目标物质包括疫苗。疫苗的例子包括用于传染病的疫苗、用于癌症、神经障碍、过敏症、和戒烟或其他成瘾的的治疗性疫苗。现在和将来疫苗的一些例子是用于预防炭疽、宫颈癌(人乳头瘤病毒)、登革热、白喉、埃博拉、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、乙型流感嗜血杆菌(hib)、hiv/aids、人乳头瘤病毒(hpv)、流感(季节性和大流行性)、日本脑炎(je)、莱姆病、疟疾、麻疹、脑膜炎球菌、猴痘、腮腺炎、百日咳、肺炎球菌、脊髓灰质炎、狂犬病、轮状病毒、风疹、带状疱疹、天花、破伤风、伤寒、肺结核(tb)、水痘、西尼罗河病毒和黄热病。

在另一个实施方式中，目标物质包含治疗剂。治疗剂可选自小分子和广大的生物技术产生或纯化的分子(例如，肽，蛋白质，dna，rna)。治疗剂、可以包括它们的类似物和拮抗剂的例子包括但不限于：胰岛素，胰岛素样生长因子，insultropin，甲状旁腺激素，乙酸普兰林肽，生长激素释放激素，生长激素释放因子，美卡舍明，因子viii，因子ix，抗凝血酶iii，蛋白c，蛋白s，β-葡萄糖脑苷酶，阿葡糖苷酶-a，拉罗尼酶，艾杜硫酶(idursulphase)，加硫酶(galsulphase)，半乳糖苷酶-β，a-1蛋白酶抑制剂，乳糖酶，胰酶，腺苷脱氨酶，混合免疫球蛋白，人白蛋白，红细胞生成素，达贝泊汀-α，非格司亭，培非格司亭，沙格司亭，奥普瑞白介素，人卵泡刺激激素，人绒毛膜促性腺激素，促黄体素-a，干扰素(α，β，γ)，阿地白介素，阿替普酶，瑞替普酶，替奈普酶，尿激酶，因子vlla，drotrecogin-a，鲑鱼降钙素，艾塞那肽，奥曲肽，地博特明-a，重组人骨形态发成蛋白7，乙酸组氨瑞林，帕利夫明，贝卡普勒明，胰蛋白酶，奈西立肽，肉毒杆菌毒素(a和b型)，胶原酶，人脱氧核糖核酸酶i，透明质酸酶，木瓜蛋白酶，1-天冬酰胺酶，peg-天冬酰胺酶，拉布立酶，来匹卢定，比伐卢定，链激酶，阿尼普酶，贝伐珠单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗，阿仑单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗，阿巴西普，阿那白滞素，阿达木单抗，依那西普，英夫利昔单抗，阿法西普，依法利珠单抗(efalizuman)，那他珠单抗，依库丽单抗，抗胸腺细胞球蛋白，巴利昔单抗，达利珠单抗，莫罗单抗-cd3，奥马珠单抗，帕利珠单抗，恩夫韦肽，阿昔单抗，培维索孟，响尾蛇多价免疫(crotalidenepolyvalent)fab(绵羊)，地高辛免疫血清fab(绵羊)，雷珠单抗，地尼白介素(denileukindiftitox)，替坦异贝莫单抗，吉妥珠单抗奥唑米星，托西莫单抗，i-托西莫单抗，抗猕猴(rh)免疫球蛋白g，去氨加压素，血管加压素，去氨[val4,d-arg8]精氨酸血管加压素，生长抑素，生长激素，缓激肽，硫酸博莱霉素，木瓜凝乳蛋白酶，胰高血糖素，依前列醇，胆囊收缩素，催产素，促肾上腺皮质激素，前列腺素，喷替吉肽，胸腺素α-1，α-1抗胰蛋白酶，芬太尼，利多卡因，肾上腺素，舒马曲坦，甲磺酸苯托品，利拉鲁肽，磺达肝葵钠，肝素，氢吗啡酮，高三尖杉酯碱，乙酸普兰林肽，促甲状腺激素-α，格隆溴铵，甲磺酸双氢麦角胺，硼替佐米，曲普瑞林pamaote，替度鲁肽，溴化甲基纳曲酮，帕瑞肽，盐酸昂丹司琼，氟哌利多，曲安奈德(hex)，阿立哌唑，戊酸雌二醇，硫酸吗啡，奥氮平，盐酸美沙酮和甲氨蝶呤。

在又一个实施方式中，目标物质是本领域已知的维生素、草药或膳食补充剂。非限制性例子包括：5-htp(5-羟色氨酸)，巴西莓，乙酰-l-肉毒碱，活性炭，芦荟，α-硫辛酸，苹果醋，精氨酸，明日叶，南非醉茄，虾青素，大麦，蜂花粉，β-丙氨酸，β-胡萝卜素，β-葡聚糖，生物素，苦瓜，黑樱桃，黑升麻，黑醋栗，红茶，支链氨基酸(branched-ahainaminoacid)，菠萝蛋白酶，钙，樟脑，洋甘菊，圣洁莓，壳聚糖，小球藻，叶绿素，胆碱，软骨素，铬，肉桂，胞磷胆碱，椰子水，辅酶q10，共轭亚油酸，冬虫夏草，蔓越莓，肌酸，d-甘露糖，达米阿那，鹿茸，脱氢表雄酮dhea，二甲基亚砜dmso，紫锥花，edta，接骨木，鸸鹋油油，月见草油，胡芦巴，小白菊，叶酸，毛喉素，gaba(γ-氨基丁酸)，明胶，姜，银杏，人参，甘氨酸，葡糖胺，硫酸葡糖胺，谷胱甘肽，雷公根，葡萄籽提取物，生咖啡，瓜拉那，印度没药，匙羹藤，山楂，木槿，圣罗勒，淫羊藿，菊粉，铁，磷虾油，l-肉毒碱，l-瓜氨酸，l-色氨酸(l-trypotophan)，乳酸杆菌，镁，木兰，水飞蓟，msm(甲基磺酰甲烷)，烟酸，橄榄，ω-3脂肪酸，乌龙茶，牛至，西番莲，果胶，苯丙氨酸，磷脂酰丝氨酸，钾，益生菌，黄体酮，槲皮素，核糖，红曲米，灵芝，白藜芦醇，玫瑰果，藏红花，sam-e，锯棕榈，五味子，沙棘，硒，番泻叶，滑榆，圣约翰草，刺荨麻，茶树油，茶氨酸，刺蒺藜，姜黄(姜黄素)，酪氨酸，缬草，维生素a，维生素b12，维生素c，维生素d，维生素e，维生素k，乳清蛋白，金缕梅，黄原胶，木糖醇，育亨宾和锌。

在又一个实施方式中，目标物质包含用于皮肤病学的治疗剂。治疗剂可选自小分子和广大生物技术产生或纯化的分子(例如，肽，蛋白质，dna，rna)。用于皮肤病学的治疗剂可以是用于治疗任何皮肤病症或皮肤病症组合的药剂，所述皮肤病症包括细菌感染、病毒感染、真菌感染、秃发、银屑病、皮炎或光损伤的皮肤。抗真菌药物的例子包括但不限于：阿莫罗芬，萘替芬，特比萘芬，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，雷夫康唑，伏立康唑，克霉唑，布康唑，益康唑，咪康唑，奥昔康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑，卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净(anidulafingin)，两性霉素b，amb，制霉菌素，匹马菌素，灰黄霉素，环吡酮胺，碘炔三氯酚，托萘酯，十一碳烯酸酯，或其组合。抗病毒药物的例子包括但不限于：阿昔洛韦，喷昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，山嵛醇，曲氟尿苷，碘苷，西多福韦，更昔洛韦，普达非洛，鬼臼毒素，利巴韦林，阿巴卡韦，地拉夫定，地达诺新，依法韦仑，拉米夫定，奈韦拉平，司他夫定，扎西他滨，齐多夫定，安普那韦，茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，金刚烷胺，干扰素，奥司他韦，利巴韦林，金刚乙胺，扎那米韦，或其组合。抗菌药物的例子包括但不限于：红霉素，克林霉素，四环素，杆菌肽，新霉素，莫匹罗星，多粘菌素b，喹诺酮类如环丙沙星(ciproflaxin)，或其组合。治疗剂还可包括免疫调节剂，包括但不限于咪喹莫特。用于治疗光损伤的皮肤的治疗剂的例子包括但不限于，能够增加人皮肤粘膜免疫力的免疫调节剂或免疫激活剂。这样的药物的非限制性例子包括咪喹莫特、罗西喹莫特(rosiquimod)或其组合。当皮肤学病症是秃发时，治疗剂可包括但不限于：皮质类固醇，例如二丙酸倍他米松、丙酸卤倍他索，二乙酸双氟拉松，曲安奈德，去氯地塞米松，乙酸氟轻松，哈西奈德，糠酸莫米松，戊酸倍他米松，乙酸氟轻松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，氟西奈德，氟氢缩松，地奈德，丁酸氢化可的松，戊酸氢化可的松，二丙酸阿氯米松，特戊酸氟米松(flumethasonepivolate)，氢化可的松，乙酸氢化可的松，米诺地尔，螺内酯，非那雄胺，蒽林，维甲酸局部免疫治疗剂如二硝基氯苯，方酸二丁酯，二苯基环丙烯酮，其它毛发生长刺激剂，或其组合。当皮肤病学病症是银屑病或皮炎时，治疗剂可包括但不限于皮质类固醇、免疫调节剂、维生素d3、维甲酸或其组合；这样的药物的具体非限制性例子包括：二丙酸倍他米松，丙酸氯倍他索，丙酸卤倍他索，二乙酸双氟拉松，安西缩松，去氯地塞米松，乙酸氟轻松，哈西奈德，糠酸莫米松，戊酸倍他米松，乙酸氟轻松，丙酸氟替卡松，曲安奈德，氟西奈德，氟氢缩松，地奈德，丁酸氢化可的松，戊酸氢化可的松，二丙酸阿氯米松，特戊酸氟米松，氢化可的松，乙酸氢化可的松，他克莫司，吡美莫司(picrolimus)，他扎罗汀，异维甲酸，环孢菌素，蒽林，维生素d3，胆钙化醇，骨化三醇，卡泊三醇，他卡西醇，卡泊三烯，或其组合。

在另一个实施方式中，目标物质包含美容/药妆剂。美容/药妆剂可选自小分子和广大生物技术产生或纯化的分子(例如，肽，蛋白质，dna，rna)。生物活性和非生物活性的美容/药妆剂(可包括它们的类似物和拮抗剂)的例子，包括但不限于：抗衰老产品(去角质剂、角质溶解剂、消脂剂、抗皱剂等)；皮肤保护剂(防晒霜，隔离霜，油，有机硅，驱虫剂，瘙痒缓解剂，抗菌剂，消毒剂，皮肤紧致和调理乳和洗剂，去疣组合物等)；肤色产品(增白剂，亮白剂，无阳光美黑加速剂等)；着色的皮肤染色剂(面部和身体化妆品，粉底霜，睫毛膏，胭脂，唇部产品等)；沐浴产品(身体清洁剂，身体洗涤剂，沐浴露，液体皂，肥皂条，调理液体沐浴油，浴粉等)；足部护理产品，例如角质溶解型鸡眼和硬茧去除剂，泡脚剂，和足粉(药用，例如抗真菌运动员足粉、软膏、喷雾剂等)；和止汗粉。

组合物

还提供了包含微针粒子的组合物。在实施方式中，组合物包含(i)多个微针粒子，和(ii)分散有所述多个微针粒子的液体介质。所述多个微针粒子可以至少基本均匀地分散在液体介质中，或者不均匀地分散在液体介质中。组合物可以施用于生物组织表面，例如哺乳动物皮肤。

可以使用基本上任何生物相容的液体介质。在一些实施方式中，液体介质可以是粘性液体、凝胶或乳液。液体可具有至少1,000cp的粘度。在实施方式中，液体的粘度为约1,000cp至约200,000cp、约1,000cp至约150,000cp、约1,000cp至约100,000cp、约1,000cp至约75,000cp、或约1,000cp至约50,000cp。在一些其它实施方式中，液体介质可以是非粘性液体，其是粘度小于1,000cp的液体，例如粘度约5cp至约500cp、约5cp至约250cp、或约5cp至约100cp。液体介质可以是水性介质和/或非水性介质。在一个实施方式中，液体介质包含生物活性剂和/或其它目标物质。可包含在组合物中的生物活性剂的非限制性例子包括药物、传感物、药妆剂或其组合。

组合物的液体介质还可包含稳定剂、ph调节剂、增稠剂、或其它可药用的赋形剂，例如本领域已知用于局部治疗应用的那些，包括被美国食品和药品管理局(u.s.foodanddrugadministration)列为公认安全(gras)的材料。

递送目标物质和处理皮肤的方法

提供了使用本文所述的微针粒子递送目标物质和/或处理皮肤的方法。还提供了用于实施这样的方法的组合物和药剂盒。

在实施方式中，处理皮肤的方法包括使皮肤区域与多个微针粒子接触，其中所述多个微针粒子包含具有核心结构和从核心结构延伸的一个或多个微针的微针粒子，所述一个或多个微针具有能够至少部分穿透皮肤的结构。

不希望受任何特定理论的束缚，据认为当所述多个微针粒子的至少一部分至少部分穿透皮肤区域时，可以减小皮肤区域的电阻。

在一个实施方式中，皮肤区域与微针粒子的接触有效促进皮肤区域的胶原蛋白生成。也就是说，在微针粒子接触的皮肤区域中形成微通道可以引起胶原蛋白生成的可检测的增加或启动，而无需添加任何生物活性剂，或与生物活性剂组合。

在实施方式中，递送目标物质的方法包括使皮肤或其它生物组织表面的区域与本文提供的多个微针粒子以在生物组织表面中有效形成多个微通道的方式接触，这产生预处理的生物组织区域；以及对预处理的生物组织区域施加目标物质。不希望受任何特定理论的束缚，据认为递送目标物质的方法可以允许将目标物质、例如生物活性剂递送到生物组织中，使得目标物质可以对组织具有生物效应。当组织是皮肤时，目标物质可以治疗皮肤病学指征、赋予皮肤美容改善、改变皮肤外观、或其组合。

用于本文中时，短语“至少部分穿透生物组织”或术语“穿透”是指将微针粒子的至少25％微针、至少包括微针尖端插入生物组织中。在一个优选实施方式中，“穿透”包括刺穿人类患者皮肤的角质层，使得至少微针的尖端部分在活表皮内或穿过活表皮。

在实施方式中，使所述多个微针粒子接触生物组织表面或皮肤区域包括向微针粒子施加一个或多个力以确保所述一个或多个微针的至少一部分至少部分在预定施加位点穿透皮肤或其他生物组织。所述一个或多个力可包括横向力(例如，垂直于组织表面)、剪切力(例如，平行于组织表面)、或其组合。例如，可以对微针粒子施加轻柔的摩擦运动。作为另一个例子，皮肤的生物组织或区域可以与包含所述多个微针粒子的气流接触，其中气流向微针粒子赋予的能量足以允许至少一部分微针至少部分穿透生物组织或皮肤区域的能量。

在所述多个微针粒子接触生物组织或皮肤区域之前、期间或之后，至少一部分微针粒子可以与一种或多种其他材料组合。如上所述，在一些实施方式中，所述多个微针粒子分散在液体介质中，或者所述多个微针粒子和目标物质一起分散在液体介质中。液体介质可包括粘性液体、凝胶或乳液。液体可具有至少500cp、至少600cp、至少700cp、至少800cp、至少900cp或至少1,000cp的粘度。液体介质可以是水性介质和/或非水性介质。

生物组织表面与所述多个微针粒子的接触以及目标物质的施加可以同时或分开发生。在实施方式中，生物组织表面与所述多个微针粒子的接触以及目标物质的施加同时发生。在一些实施方式中，所述多个微针粒子和目标物质一起分散在液体介质中，并且生物组织表面与所述多个微针粒子的接触以及目标物质的施加同时发生。例如，所述多个微针粒子和目标物质可以分散在液体介质中，并且生物组织与所述多个微针粒子的接触可以包括在生物组织表面上施加和/或摩擦液体介质。。

生物组织通常可以包括可以被微针粒子的所述一个或多个微针至少部分地穿透的任何组织。具有可与所述多个微针粒子接触的表面的生物组织的非限制性例子包括皮肤、眼睛(例如，角膜，结膜)、胃肠道(例如，口腔，食道，胃，小肠和大肠，直肠，和肛门)、鼻内、阴道、耳内(例如耳鼓)、肌肉、血管、细胞膜、或其组合。生物组织可以是哺乳动物生物组织，例如哺乳动物皮肤。

通常，可以向生物组织施加任何量或浓度的微针粒子，包括至少足以允许期望量的目标物质(例如，生物活性剂)进入或通过生物组织的量或浓度。在实施方式中，所述多个微针粒子包含足以达到以下浓度的微针粒子的量：每平方厘米生物组织表面积约5至约3,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约10至约2,500个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约10至约2,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约20至约2,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约50至约2,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约50至约1,500个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约50至约1,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约100至约1,000个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约100个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约250个微针粒子；每平方厘米生物组织表面积约500个微针粒子；或每平方厘米生物组织表面积约1,000个微针粒子。在其它实施方式中，在本文提供的组合物中，所述多个微针粒子包含的微针粒子的量足以使液体介质中微针粒子达到以下浓度：每立方厘米液体介质约10至约10,000个粒子，每立方厘米液体介质约10至约5,000个粒子，每立方厘米液体介质约10至约4,000个粒子，每立方厘米液体介质约10至约3,000个粒子，每立方厘米液体介质约10至约2,000个粒子，每立方厘米液体介质约10至约1,500个粒子，每立方厘米液体介质约20至约1,500个粒子，每立方厘米液体介质约50至约1,000个粒子，或每立方厘米液体介质约100至约1,000个粒子。

在实施方式中，本文提供的方法包括在生物组织表面中形成多个微通道(即，起于生物组织的外表面并且更深地穿透到外表面下方的生物组织中的微通道)。微通道通常当所述一个或多个微针至少部分穿透生物组织时形成。在从生物组织表面去除微针粒子之前和/或之后，微通道可以允许目标物质进入生物组织。从生物组织中去除微针粒子可以通过任何手段实现，包括冲洗、擦拭、施加和去除粘合剂材料、或其任何组合。微通道在横截面上可以至少基本对称。

在实施方式中，微针粒子可以用涂药器施加。“涂药器”是储存微针粒子和/或协助生物组织与微针粒子接触的任何装置。在一个实施方式中，涂药器包括含有微针粒子的储器和使生物组织与微针粒子接触的辊子或其它器具。在另一个实施方式中，涂药器是硬质或可变形的容器，其在与生物组织接触的至少一侧开口，而在不与生物组织接触的至少一侧封闭。在又一个实施方式中，涂药器包括产生能够将微针粒子递送至生物组织的气流的器具。在另一个实施方式中，涂药器包括包含多个微针粒子的固体、凝胶、粘性液体或其它制剂。该固体制剂可以接触生物组织以将微针粒子转移到生物组织。作为这些和其他实施方式的一部分，可以存在涂药器的手柄或其它特征，其便于用手指和/或手抓握、把持、移动或以其他方式操作涂药器以将微针粒子施加到生物组织。涂药器可以是手动操作的，或者可以包括涂药器的一个或多个可移动部件，其另行被供能，例如通过供电(例如通过电池)。可移动的部件可以促进微针粒子朝向、远离、沿着和/或进入生物组织表面移动。涂药器可以是储存微针粒子制剂的包装体或壳体的一部分或全部。在一个实施方式中，将微针粒子制剂从其包装体分配(例如，挤压)到生物组织表面上，然后将包装体的全部或部分用作涂药器。

在一个实施方式中，涂药器是拭子的形式。拭子可包括基层和包含微针粒子的离层。离层可包含微针粒子分散在其中的凝胶、糊剂或其它半固体载体介质。基层可包括聚合膜或织造或非织造布，其适于暂时承载离层，直到离层可被擦拭到生物组织表面上，例如被擦拭到湿或干燥的皮肤表面上。

用于本说明书和所附权利要求中时，不带数量指示的指称物包括复数指称物，除非内容另有明确说明。因此，例如，提及“阻挡材料”可包括两种或更多种组分的组合；提及“预定的断裂区域”可包括两个不同的预定断裂区域等。术语“约”，用于本文中时，表明给定数量的值可包括在所述值的10％内波动的量，或任选在所述值的5％内，或在一些实施方式中在所述值的1％内。

实施例

本发明通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应以任何方式解释为对其范围施加限制。相反，应该清楚地理解，可以诉诸其他方面、实施方式、修改和其等同方案，在阅读本文的描述之后，在不脱离本发明的精神或所附权利要求的范围的情况下，它们可以给予在本领域普通技术人员以启示。因此，考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他方面对本领域技术人员将是显而易见的。

实施例1–微针粒子的制造

由厚度约12μm的不锈钢板制备多个具有四个平面微针的微针粒子。将双面胶带施加到不锈钢板上，然后使用红外激光器烧蚀(q-switchednd:ylf，1047nm)从不锈钢板切割出具有四个平面微针的微针粒子。

通过从不锈钢板上剥离胶，从不锈钢板上去除微针粒子。然后将微针粒子放入溶剂中以溶解胶。

使用该方法制备了两批微针粒子。在第一批中，微针粒子的最大尺寸为800μm，在第二批中，微针粒子的最大尺寸为350μm。

实施例2–微通道的龙胆紫染色

在用芦荟凝胶(阴性对照)、微针贴片(阳性对照)、浓度为1000个粒子/平方厘米耳部皮肤的实施例1的微针粒子(4-1000)、和浓度为500个粒子/平方厘米耳部皮肤的实施例1的微针粒子(4-500)离体预处理猪耳皮肤的体外样品后，用龙胆紫染色对耳部皮肤染色。实施例1的微针粒子，在这两种情况下，通过将微针粒子置于芦荟凝胶中并在耳部皮肤上轻轻摩擦芦荟凝胶来施加。微针贴片(阳性对照)是10x10的微针阵列(长度约700μm)。

然后使用代表性的处理图像(imagej)基于龙胆紫染色来确定穿透位点的总面积和数量。用微针贴片和所述两种微针粒子预处理观察到的染色面积的增加在图9中示出。

在施加龙胆紫染料后，将每个耳部皮肤样品在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中温育过夜。然后测量每个耳部皮肤样品的电阻(图10)。在用微针贴片和所述两种类型的微针粒子预处理后，皮肤电阻降低。

不希望受任何特定理论的束缚，据认为对龙胆紫染色面积和皮肤电阻的测量提供了对由于用微针粒子实施方式预处理导致皮肤阻隔性降低的了解。

实施例3–用磺酰罗丹明b处理猪耳部皮肤

如同实施例1中，用芦荟凝胶(阴性对照)、微针贴片(阳性对照)、浓度为1000个粒子/平方厘米耳部皮肤的实施例1的微针粒子(4-1000)、和浓度为500个粒子/平方厘米耳部皮肤的实施例1的微针粒子(4-500)离体预处理猪耳皮肤的体外样品。在预处理之后，在竖直franz扩散池装置中使各耳部皮肤样品经受10μm磺酰罗丹明b。

在施加磺酰罗丹明b后1小时、6小时和24小时，分析各耳部皮肤样品的组织学横截面的荧光图像，如图11所示出。

实施例4–微针粒子浓度的效应

在以下实施例中，关于微针粒子对增加皮肤组织对局部施加的化合物的渗透性的效应来表征微针粒子的性质。

微针粒子浓度的效应是通过将微针粒子以100个微针粒子/cm²、500个微针粒子/cm²、1,000个微针粒子/cm²和2,000个微针粒子/cm²的浓度施加于猪耳部皮肤来测试的。在该实施例中，测试了三种类型的微针粒子，其各具有不同的几何形状。第一、第二和第三种类型的微针粒子分别具有两个微针、四个微针和六个微针。

通过将微针粒子施加到耳部皮肤上约10秒，来用本实施例的微针粒子预处理猪耳部皮肤样品。在预处理本实施例的皮肤样品之前，将微针粒子与芦荟凝胶组合。随后用龙胆紫染色耳部皮肤，穿透位点在图12显示。图12一般性示出了微针粒子浓度的增加导致穿透位点数量的增加。在图12中，最右侧一栏视觉示出了施加于皮肤样品的芦荟凝胶中的微针粒子的浓度。

实施例5–微针粒子几何形状的效应

通过将三种具有不同几何形状的微针粒子以相同浓度施加于的耳部皮肤样品，测试微针粒子几何形状的效应。第一种类型的微针粒子具有两个微针，第二种类型的微针粒子具有四个微针，第三种类型的微针粒子具有六个微针，并测试了每种类型的微针粒子的三种尺寸：500μm、1,000μm和2,000μm(这些距离指的是“微针粒子的最大尺寸”)。本实施例的微针粒子在相关图中指的是下述的微针粒子：

通过将芦荟凝胶中的微针粒子施加到耳部皮肤上约10秒，来用本实施例的微针预处理猪耳部皮肤样品。随后用龙胆紫染色耳部皮肤，并且分析穿透位点显示，至少在本实施例中，微针粒子尺寸减小导致穿透位点数量减少。

图13a、图13b和图13c示出了通过改变：微针粒子施加于耳部皮肤的时间长度、微针粒子的浓度和每个微针粒子的微针数，(图13a)；微针粒子的尺寸和每个微针粒子的微针数(图13b)，以及粒子的厚度和每个微针粒子的微针数(图13c)，如何影响龙胆紫染色面积。图14a、图14b、和图14c示出了通过改变：微针粒子施加于耳部皮肤的时间长度、微针粒子的浓度、和每个微针粒子的微针数(图14a)；微针粒子的尺寸和每个微针粒子的微针数(图14b)；以及粒子的厚度和每个微针粒子的微针数(图14c)，如何影响根据实施例2提供的过程测量的皮肤电阻。图15a、图15b和图15c示出了通过改变：微针粒子施加于耳部皮肤的时间长度、微针粒子的浓度和每个微针粒子的微针数(图15a)；微针粒子的尺寸和每个微针粒子的微针数(图15b)；以及粒子的厚度和每个微针粒子的微针数(图15c)，如何影响磺酰罗丹明b在24小时穿过皮肤的累积渗透。图16a、图16b和图16c示出了通过改变：微针粒子施加于耳部皮肤的时间长度、微针粒子的浓度和每个微针粒子的微针数(图16a)；微针粒子的尺寸和每个微针粒子的微针数(图16b)；以及粒子的厚度和每个微针粒子的微针数(图16c)，如何影响磺酰罗丹明b的透皮通量，jx(nmol/cm²/h)。

还进行了测试以确定粒度、几何形状和浓度对皮肤样品的累积渗透的影响。将2-1000、4-1000和6-1000微针粒子的样品各自通过摩擦耳部皮肤样品10秒和2分钟施加，并且，对于每个时间段，测试100个粒子/cm²、500个粒子/cm²和1000个粒子/cm²的微针粒子浓度。测试显示，施加时间对用2-1000粒子处理的皮肤样品的影响超过用4-1000和6-1000粒子处理的皮肤样品。具体而言，用2-1000粒子处理2分钟的皮肤样品在48小时的累积渗透(mmol/cm²)显著高于用2-1000粒子处理10秒的皮肤样品在48小时的累积渗透。相反，施加时间对用4-1000和6-1000粒子处理的皮肤样品在48小时的累积渗透的影响较小。对于用4-1000和6-1000粒子处理的皮肤样品，增加粒子浓度比增加施加时间更多地增加皮肤样品在48小时的累积渗透。

实施例6–磺酰罗丹明b的体内递送

用芦荟凝胶、微针贴片和实施例1的微针粒子预处理无毛大鼠活体皮肤样品。对于芦荟凝胶或微针贴片预处理的皮肤，将磺酰罗丹明b溶液在皮肤上放置3小时，而对于用本实施例的微针粒子预处理的皮肤，将磺酰罗丹明b溶液在皮肤上放置3小时或15分钟。测量递送到无毛大鼠皮肤中的磺酰罗丹明b的平均荧光强度，如图17所示。

实施例7-微针粒子的制造

通过将微结构激光蚀刻成氧化铝生坯带中来制备具有四个平面微针的陶瓷微针粒子。然后将第一部分微针粒子用于处理皮肤样品，并将第二部分微针微针在约1,500℃下烧结。

烧结导致本实施例的微针粒子收缩约30％。还注意到，本实施例的烧结微针粒子比本实施例的烧结前微针粒子具有略微更锐利的边缘和尖端。

实施例8–微针粒子的制造

在该实施例中由聚(乳酸)(pla)制造具有四个平面突起的微针粒子。制作pla微粒并将尼罗红(nilered)染料囊封在微粒内用于可视化目的。因此，尼罗红染料是可选的。然后将pla微粒浇铸到具有微针粒子形状的腔的聚二甲基硅氧烷(pdms)模具中。将pla微粒熔化到pdms模具中。使pla微针粒子冷却并固化，然后脱模。