用于治疗无烟烟草成瘾的含有大麻二酚和尼古丁的药物制剂的制作方法

本申请要求于2016年5月16日提交的美国申请号62/336,990和2017年2月7日提交的美国申请号15/426,617的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

背景技术：

尼古丁对人体具有许多精神活性作用，例如产生增强的幸福和放松感并减少焦虑和食欲。尼古丁的摄入量在无烟烟草制品的使用者和吸烟者之间存在显著差异。例如，来自典型无烟烟草产品的尼古丁吸收量可以是吸烟吸收量的四倍或更多。此外，使用无烟烟草制品时尼古丁的吸收速度更慢，导致静脉血浆水平在产品使用期间甚至使用后均达到稳定水平。虽然吸烟者的静脉血浆峰值与无烟烟草使用者相似，但吸烟后静脉血浆水平迅速下降。参见benowitz，″nicotineandsmokelesstobacco，″ca-acancerjournalforclinicians，vol.38，no.4，pp.244-247(1998)。

现有的尼古丁替代疗法(nrt)产品通常设计成模拟通过吸烟实现的尼古丁水平。因此，对于无烟烟草使用者来说，nrt产品的剂量往往是困难的。参见美国癌症协会，“戒烟无烟烟草指南”(2014年)。由于与使用无烟烟草制品相关的尼古丁血浆特征不同，以及未能解决导致无烟烟草成瘾的其它(非尼古丁)因素，包括烟草的抗抑郁作用，迄今为止现有的nrt产品在无烟烟草成瘾治疗方面基本上没有成功。

技术实现要素：

在一个方面，治疗无烟烟草成瘾的方法包括向有需要的个体施用包含尼古丁和治疗有效量的大麻二酚的药物组合物，以及其药学上可接受的载体。在一些实例中，组合物可通过粘膜递送而施用于个体，例如通过咀嚼胶或其它口服剂型或鼻喷雾剂。在其它实例中，组合物可以通过透皮递送而施用于个体，例如通过透皮贴剂。

在另一个方面，口服药物剂型包含尼古丁和治疗有效量的大麻二酚，以及其药学上可接受的载体。在一些实例中，剂型包括含有尼古丁的核和含有大麻二酚的外部。在一些方面，口服剂型可以是可咀嚼胶。在其它方面，口服剂型可以是片剂或胶囊剂。

在另一方面，制备咀嚼胶产品的方法包括提供含有尼古丁的胶基。用大麻二酚包衣胶基，并施加微波辐射以将大麻二酚注入胶基的至少外部。

发现大麻二酚和尼古丁的组合，特别是当以如本文所述的某些剂型存在时，提供了对于无烟烟草成瘾的治疗特别有效的协同活性。因此，该组合提供了长期需要的解决方案，因为现有的nrt和其它用于戒烟的疗法对于治疗无烟烟草成瘾基本上无效。

附图说明

通过参考以下结合附图的详细描述，可以获得对本发明的更完整的理解及其某些优点，其中：

图1是显示大麻二酚的单胺氧化酶-a(mao-a)抑制活性的图。

图2是显示大麻二酚的单胺氧化酶-b(mao-b)抑制活性的图。

具体实施方式

本说明书的方面部分公开了药物组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的组合物”与“药物组合物”同义，并且是包括治疗有效浓度的活性成分以产生预期反应的组合物。本文公开的药物组合物可用于医学或兽医应用。药物组合物可以单独施用于个体，或与其它辅助活性成分，药剂，药物或激素组合。通常，组合物可以通过任何合适的途径施用，包括但不限于口服，静脉内，透皮，皮下，局部，肠胃外或其组合。可以使用的合适剂型的非限制性实例包括咀嚼胶，锭剂，透皮贴剂和鼻喷雾剂。

药物组合物可包括药学上可接受的载体，其有助于将活性成分加工成药学上可接受的组合物。如本文所用，术语“药理学上可接受的载体”与“药理学载体”同义，并且是指在施用时基本上没有长期或永久有害作用的任何载体，并且包括诸如“药理学上可接受的载体”，“稳定剂”，“稀释剂”，“添加剂”，“辅助剂”和“赋形剂”。这种载体通常与活性化合物混合或允许稀释或包封活性化合物，并且可以是固体，半固体或液体试剂。应理解，活性成分可以是可溶的，或者可以作为悬浮液在所需的载体或稀释剂中递送。可以使用多种药学上可接受的载体中的任一种，包括但不限于水性介质，例如水，盐水，甘氨酸，透明质酸等；固体载体，例如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁等；溶剂；分散介质；涂料；抗菌和抗真菌剂；等渗和吸收延迟剂；或任何其它非活性成分。药理学上可接受的载体的选择可取决于施用方式。除非任何药理学上可接受的载体与活性成分不相容，否则考虑其在药学上可接受的组合物中的用途。这种药物载体的具体用途的非限制性实例可以在pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(howardc.ansel等人编辑，lippincottwilliams&wilkinspublishers，7thed.1999)；remington：thescienceandpracticeofpharmacy(alfonsor.gennaro编辑，lippincott，williams&wilkins，20thed.2000)；goodman&gilman′sthepharmacologicalbasisoftherapeutics(joelg.hardman等人编辑，mcgraw-hillprofessional，10thed.2001)；和handbookofpharmaceuticalexcipients(raymondc.rowe等人，aphapublications，4thedition2003)中找到。这些方案是常规程序，任何修改都在本领域技术人员和本文教导的范围内。

药物组合物可包括其它药学上可接受的组分(或药物组分)，包括但不限于缓冲剂，防腐剂，张力调节剂，盐，抗氧化剂，渗透压调节剂，生理学物质，药理学物质，填充剂，乳化剂，润湿剂，甜味剂或调味剂等。各种缓冲剂和用于调节ph的手段可用于制备本文公开的药物组合物，条件是所得制剂是药学上可接受的。这些缓冲液包括但不限于乙酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，中性缓冲盐水，磷酸盐缓冲盐水和硼酸盐缓冲液。应理解，酸或碱可用于根据需要调节组合物的ph。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，乙酰半胱氨酸，丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵，氯丁醇，硫柳汞，醋酸苯汞，硝酸苯汞，稳定的氧氯组合物和螯合剂，例如dtpa或dtpa-双酰胺，钙dtpa和canadtpa-双酰胺。可用于药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐，例如氯化钠，氯化钾，甘露醇或甘油和其它药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可以作为盐提供并且可以与许多酸形成，包括但不限于盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸等。盐比相应的游离碱形式倾向于更易溶于水性或其它质子溶剂中。应理解，药理学领域中已知的这些和其它物质可包括在药物组合物中。

大麻二酚和尼古丁

大麻二酚(cbd)，2-[(1r，6r)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二醇，是在大麻中鉴定的至少113种活性大麻素之一。它是一种主要的植物大麻素，占植物提取物的40％。cbd可以使用熟知的技术合成制备或从合适的天然材料如大麻中提取。cbd在胃部的酸性条件下易于分解；因此，在一些方面，可以使用合适的肠溶衣等来实现活性组分的所需递送。

2-[(1r，6r)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二醇

除非从上下文另外清楚，否则本文提及的“大麻二酚”或“cbd”包括天然存在的和合成制备的化合物。剂型中存在的cbd的量可以在很宽的范围内变化，但是例如通常在约1至约300mg，更通常在约2至约250mg，并且典型地在约3至约200mg，约4至约180mg，约5至约160mg，约6至约140mg，约7至约120mg，约8至约100mg，约10至约80mg，约12至约60mg，约15至约50mg，或约20至约45mg的范围内。

尽管近年来cbd的药理学性质已经在很大程度上进行了研究，但其在人体中的确切作用机制尚不完全清楚。linge等人，″cannabidiolinducesrapid-actingantidepressant-likeeffectsandenhancescortical5-ht/glutamateneurotransmission：roleof5-ht1areceptors，″j.neuropharm2015.12.017，观察到尽管cbd表现出抗抑郁作用，“其治疗严重抑郁症的可能性一直很难探索”。据报道，其它地方的cbd对抑制单胺氧化酶(mao)活性“无效”。参见cannabidiol，″currentdrugsafety，2011，vol.6，no.4。尽管有此先前的报道，但本发明人做出令人惊讶且意外的发现，即cbd对于抑制mao是有效的，包括mao-a和mao-b。

尼古丁可以合成制备或使用熟知的技术从合适的天然材料如烟草中提取。尼古丁可以以尼古丁盐，尼古丁游离碱，结合在复合物中的尼古丁或其合适组合的形式存在。烟碱盐的非限制性实例包括尼古丁盐酸盐，尼古丁二盐酸盐，烟碱单酒石酸盐，烟碱酒石酸氢盐，烟碱硫酸盐，烟碱氯化锌，烟碱水杨酸盐及其组合。尼古丁可以结合在复合物中，例如离子交换树脂，例如弱酸性阳离子交换树脂。弱酸性阳离子交换树脂的实例是polacrilex或聚甲基丙烯酸(amberliteirp64或purolitec115hmr)，如美国专利3,901,248中所述，其公开内容通过引用整体并入本文。本文中对“尼古丁”的提及包括任何上述形式的尼古丁。

剂型中存在的尼古丁的量可以在很宽的范围内变化，但是例如通常在约0.1至约10mg，更通常在约0.5至约8mg，并且典型地在约1至约6mg，约2至约5mg，或约3至约4mg。

cbd抑制单胺氧化酶的能力使其特别有效地治疗无烟烟草成瘾，特别是当它与尼古丁适当共同施用以帮助减轻烟草的“增强”成瘾性质时。参见guillem等人，″monoamineoxidaseinhibitiondramaticallyincreasesthemotivationtoself-administernicotineinrats，″j.neurosci.，25(38)：8593-8600(2005)。

咀嚼胶

在一些方面，药物组合物可以配制成咀嚼胶。

胶基的配方可以根据要制备的特定产品和最终产品的所需咀嚼性和其它感官特性而显著变化。举例来说，胶基组分的典型范围包括5-80重量％的弹性体化合物，5-80重量％的天然和/或合成树脂(弹性体增塑剂)，0-40重量％的蜡，5-35重量％除蜡之外的软化剂，0-50重量％填料和0-5重量％其它成分如抗氧化剂和着色剂等。胶基可占咀嚼胶总重量的约5-95重量％，通常为约10-60重量％或约40-50重量％。

通常使用缓冲区。可以使用的缓冲剂的实例包括tris缓冲剂，氨基酸缓冲剂，碱金属如钾和钠或铵的碳酸盐(包括单碳酸盐，碳酸氢盐或倍半碳酸盐)，甘油酸盐，磷酸盐，甘油磷酸盐，乙酸盐，葡糖酸盐或柠檬酸盐，例如柠檬酸三钠和三钾，及其混合物。缓冲剂的其它实例包括乙酸，己二酸，柠檬酸，富马酸，葡糖酸-5-内酯，葡糖酸，乳酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，丙酸，抗坏血酸，磷酸，正磷酸钠，正磷酸钾，正磷酸钙，二磷酸钠，二磷酸钾，二磷酸钙，三磷酸五钠，三磷酸五钾，多磷酸钠，多磷酸钾，碳酸，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钙，碳酸镁，氧化镁或其任何组合。

缓冲剂可以在一定程度上微胶囊化或以其它方式包衣为颗粒，其中聚合物和/或脂质比一种或多种缓冲剂更不易溶于唾液。这种微胶囊化控制溶解速率，从而延长缓冲效果的时间范围。基于咀嚼胶的总重量，缓冲剂的量可以在0至约15％的范围内并且通常在约0.5至约10％的范围内。

弹性体可用于为胶提供橡胶状的粘性。适用于胶基和胶的弹性体可包括天然或合成类型。弹性体增塑剂可用于改变胶基的硬度。它们对弹性体分子间链相互作用(塑化)的特异性以及它们不同的软化点导致不同程度的成品胶固化性和在碱中使用时的相容性。这可以提供更多的弹性链暴露于蜡的烷烃链。

胶基中使用的弹性体可以根据各种因素而变化，例如所需的胶基的类型，所需的胶基配方的质地以及制剂中用于制备最终咀嚼胶产品的其它组分。弹性体可以是本领域已知的任何水不溶性聚合物，并且包括用于咀嚼胶和泡泡胶的那些胶聚合物。例如，适用于胶基的聚合物包括但不限于(植物来源的)天然物质，例如树胶胶，天然橡胶，冠胶，尼斯佩罗胶，山榄胶，节路顿胶，佩里洛胶，杜仲胶，塔纳胶，巴拉塔树胶，古塔胶，力赤卡斯皮胶，香豆胶和古塔凯胶等，及其混合物。合成弹性体的实例包括但不限于苯乙烯-丁二烯共聚物(sbr)，聚异丁烯，异丁烯-异戊二烯共聚物，聚乙烯和聚乙酸乙烯酯等，及其混合物。

根据本发明可以使用天然树脂，并且可以是天然松香酯，通常称为酯胶，包括例如部分氢化松香的甘油酯，聚合松香的甘油酯，部分二聚松香的甘油酯，妥尔油松香的甘油酯，部分氢化松香的季戊四醇酯，松香的甲酯，松香的部分氢化甲酯，松香的季戊四醇酯，合成树脂如衍生自α-蒎烯，β-蒎烯和/或d-柠檬烯的萜烯树脂，和天然萜烯树脂。

树脂可选自萜烯树脂，例如衍生自α-蒎烯，β-蒎烯和/或d-柠檬烯的那些，天然萜烯树脂，树胶松香的甘油酯，妥尔油松香，木松香或其它衍生物如部分氢化松香的甘油酯，聚合松香的甘油酯，部分二聚松香的甘油酯，部分氢化松香的季戊四醇酯，松香的甲酯，松香的部分氢化甲酯或松香的季戊四醇酯及其组合。

其它咀嚼胶成分可选自增量甜味剂，调味剂，干粘合剂，压片助剂，抗结块剂，乳化剂，抗氧化剂，增强剂，吸收促进剂，缓冲剂，高强度甜味剂，软化剂，颜色及其组合。乳化剂的非限制性实例包括环糊精，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯烷基醚，聚乙二醇烷基醚，乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯二醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，索贝坦酯，甘油单酯的二乙酰酒石酸酯，乳酰化甘油单酯及其组合。基于咀嚼胶的总重量，乳化剂的量通常在约0.1重量％至约25重量％的范围内。

石油蜡有助于固化由胶基制成的成品胶，并且改善保质期和质地。蜡晶体尺寸会影响味道的释放。富含异烷烃的那些蜡的晶体尺寸小于富含正烷烃的那些蜡，特别是正烷烃的碳原子数少于30的那些。晶体尺寸越小，味道释放越慢，因为相比于具有较大晶体尺寸的蜡更多阻碍了味道从这种蜡中逃逸。与用异烷烃蜡制备的胶基相比，使用正烷烃蜡制备的胶基的相容性较低。

石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)和石蜡主要由直链正烷烃和支链异烷烃组成。正烷烃与异烷烃的比例不同。

正烷烃蜡通常具有＞c-18的碳链长度，但长度主要不长于c-30。对于那些主要是正烷烃的蜡，支链和环结构位于链的末端附近。正烷烃蜡的粘度＜10mm²/s(在100℃下)，并且组合的数均分子量＜600g/mol。

异烷烃蜡通常具有主要大于c-30的碳长度。支链和环结构沿着碳链随机位于主要是异烷烃的那些蜡中。异烷烃蜡的粘度大于10mm²/s(在100℃下)，并且组合的数均分子量为＞600g/mol。合成蜡是通过非石油蜡生产的方法生产的，因此不被认为是石油蜡。合成蜡可包括含有支链烷烃的蜡，并与单体共聚，例如但不限于丙烯，聚乙烯和费托(fischertropsch)型蜡。聚乙烯蜡是含有不同长度的烷烃单元的合成蜡，其上连接有乙烯单体。

当制备咀嚼胶基时，蜡和脂肪通常用于调节质地和软化咀嚼胶基。可以使用任何常规使用和合适类型的天然和合成蜡和脂肪，例如米糠蜡，聚乙烯蜡，石油蜡(精制石蜡和微晶蜡)，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，牛油，丙二醇，石蜡，蜂蜡，巴西棕榈蜡，小烛树蜡，可可脂，脱脂可可粉和任何合适的油或脂肪，例如完全或部分氢化的植物油或完全或部分氢化的动物脂肪。

抗氧化剂可延长胶基，成品胶或其各自组分(包括脂肪和香精油)的保质期和储存。适用于胶基的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(bha)，丁基化羟基甲苯(bht)，β-胡萝卜素，生育酚，酸化剂如维生素c，没食子酸丙酯，其它合成和天然类型或其混合物。

咀嚼胶可包括其它常规组分，例如甜味剂，包括增量甜味剂，糖甜味剂，糖替代甜味剂，人造甜味剂，高强度甜味剂，或其组合。增量甜味剂可占咀嚼胶重量的约5％至约95％，更通常为胶重量的约20％至约80％，约30％至70％，或约30％至60％。

有用的糖甜味剂是咀嚼胶领域中通常已知的含糖组分，包括但不限于单独或组合的蔗糖，右旋糖，麦芽糖，糊精，海藻糖，d-塔格糖，干转化糖，果糖，左旋糖，半乳糖和玉米糖浆固体等。

山梨糖醇可用作非糖甜味剂。其它有用的非糖甜味剂包括但不限于其它糖醇，例如单独或组合的甘露醇，木糖醇，氢化淀粉水解物，麦芽糖醇，异麦芽酮糖醇，赤藓糖醇和乳糖醇等。

高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。高强度甜味剂的非限制性实例包括单独或组合的三氯蔗糖，阿斯巴甜，安赛蜜，阿利甜，糖精及其盐，环己基氨基磺酸及其盐，甘草甜素，二氢查耳酮，奇异果甜蛋白，莫内辛和甾醇类等。为了提供更持久的甜味和风味感觉，可能需要包封或以其它方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。诸如湿法制粒，蜡制粒，喷雾干燥，喷雾冷却，流化床包衣，保存，包封酵母细胞中和纤维挤出的技术可用于实现所需的释放特性。还可以使用另一种咀嚼胶组分如树脂化合物来提供甜味剂的包封。

人造甜味剂的使用水平将显著变化并且将取决于诸如甜味剂效力，释放速率，产品的所需甜度，所用香料的水平和类型以及成本考虑的因素。人造甜味剂的活性水平可以在约0.001至约8重量％，并且通常在约0.02至约8重量％的范围内变化。当包括用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。如果需要，可以使用糖和/或非糖甜味剂的组合。

咀嚼胶和/或胶基可包括一种或多种填料/增稠剂，例如镁和碳酸钙，硫酸钠，磨碎的石灰石，硅酸盐化合物，例如镁和硅酸铝，高岭土和粘土，氧化铝，硅氧化物，滑石，氧化钛，磷酸一钙，磷酸二钙和磷酸三钙，纤维素聚合物如木材，及其组合。

可存在许多其它众所周知的咀嚼胶组分，包括但不限于蜡，脂肪，软化剂，填充剂，调味剂，抗氧化剂，乳化剂，着色剂，粘合剂和酸化剂。咀嚼胶可以设置有外包衣层，例如硬包衣层，软包衣层，可食用薄膜包衣层或其任何组合。

在一些方面，尼古丁与胶基的其它组分一起配混，使得尼古丁基本上均匀地包含在胶基中。可以在吸附剂上提供尼古丁或尼古丁复合物，例如细碎的硅酸，无定形二氧化硅，硅酸镁，硅酸钙，高岭土，粘土，结晶硅铝酸盐，生物碱膨润土，活性炭，氧化铝，羟基磷灰石，微晶纤维素或其任何组合。可以将尼古丁包封以提供其所需的控制或持续释放。在美国2007/0014887中描述了提供尼古丁持续释放的咀嚼胶的实例，其公开内容在此引入作为参考。

在一些方面，首先混合含有尼古丁和其它组分的胶基，然后将cbd注入咀嚼胶的外部。或者，cbd可以与尼古丁和其它组分混合，使得cbd和尼古丁各自基本上均匀地包含在胶基中。

在一种技术中，将cbd应用于预制胶基的外部，并在足以将cbd注入胶基的外部的条件下施加微波辐射。微波辐射激活胶基中存在的水分子，这允许较大的cbd分子通过表面吸收并进入胶基的外部。得到的咀嚼胶可以在首次放入口中时提供cbd的快速释放和尼古丁的持续释放，例如，当个体开始咀嚼胶时。

可以通过口服剂型例如片剂或胶囊等实现类似的释放曲线。例如，片剂可具有含有尼古丁的核心层以提供其持续释放，和含有cbd的外层以提供其立即释放。其它组合也是可能的。例如，这些层中的一层或两层可含有cbd和尼古丁，使得各个活性组分以立即释放和持续释放方式两者释放。

替代配方

作为口服剂型如咀嚼胶的替代物，cbd和尼古丁可以分别在其它递送载体中提供，例如鼻喷雾剂或透皮贴剂，用于透粘膜或透皮递送活性组分。这种运载工具的细节对于本领域技术人员来说是公知的，并不构成本发明的一部分。例如，美国专利申请2010/0236562(其公开内容在此引入作为参考)公开了一种含有尼古丁，氧气，推进剂和其它组分的加压容器，其设计用于通过吸入喷雾递送尼古丁。美国专利5,948,433(其公开内容在此引入作为参考)公开了透皮贴剂的实例，其具有背衬层，衬垫层和设置在背衬层和衬垫层之间的含药物的粘合剂层。

如本文所用，术语“治疗”是指在个体中减少或消除无烟烟草成瘾的临床症状。例如，术语“治疗”可以意指将无烟烟草成瘾的一种或多种症状减少至少例如至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少40％。至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少90％，至少95％或更多。与无烟烟草成瘾相关的症状是众所周知的，并且可由本领域普通技术人员确定。本领域技术人员将知道与无烟烟草成瘾相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否是如本文所公开的治疗候选者。

给药可以是单剂量或累积(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。施用的时间因个体而异，取决于个体症状严重程度等因素。例如，本文公开的有效剂量的药物组合物可以无限期地每天一次或多次施用于个体，或直到个体不再需要治疗。本领域普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状况，并且可以相应地调整施用的本文公开的药物组合物的有效量。

本文公开的药物组合物可以与其它治疗化合物组合施用于个体，以增加治疗的总体治疗效果。使用多种化合物治疗适应症可以增加有益效果，同时减少副作用的存在。在一些实例中，共同施用cbd和尼古丁，而不施用另一种单胺氧化酶抑制剂(maoi)。

在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可以进行各种修改。例如，虽然本文公开的药物组合物配制用于治疗无烟烟草成瘾，但应该认识到该组合物也可以有效地用于戒烟。

以下实施例说明但不限制本文所述的公开内容的范围。

实施例1

该实施例说明了制备含有尼古丁和大麻二酚(cbd)的咀嚼胶。每剂含有4mg尼古丁的市售胶用作含尼古丁的胶基。每片咀嚼胶包衣有50mgcbd。将几个包衣的咀嚼胶块放入微波炉中。然后在高设置下施加微波辐射一段短暂的时间，在此期间cbd注入胶片的外表面。

实施例2

该实施例描述了测定大麻二酚的单胺氧化酶(mao)抑制活性的实验。mao是位于线粒体外膜上的酶，参与单胺类神经递质的分解代谢。有两种充分表征的同工酶：主要分解代谢5-羟色胺和去甲肾上腺素的mao-a，以及优先使苄胺和苯乙胺分解代谢的mao-b。多巴胺和酪胺通过两种同种型代谢。

为了检测mao的活性，使用发光方法(mao-gloassay试剂盒，来自promega，cat#v1401)。在该方法中，将mao底物(试剂盒中提供的甲虫荧光素的衍生物)与待测化合物(在这种情况下，肌氨酸和对照化合物)混合。然后，将mao-a或mao-b酶加入混合物中，并在室温下与反应物一起温育1小时。如果不被测试化合物抑制，mao酶将底物转化为甲酯萤光素。最后，加入荧光素检测试剂(由试剂盒提供)(在室温下20分钟)以停止mao反应并将甲酯荧光素转化为d-荧光素。d-荧光素与荧光素酶反应产生发光信号，其与d-荧光素浓度成正比，因此与mao活性成正比：产生的光量越大，mao的活性越高。使用发光计测量和记录发光信号。

如图1所示，发现大麻二酚是mao-a的有效抑制剂，事实上甚至比去甲烟碱更大的程度(图1中更左侧出现的值表示更高的效力)。在7.5mm(7500微摩尔)的浓度下，cbd抑制约50％的mao-a活性。阳性对照氯吉灵的mao-a抑制活性可见于图1的左手部分。

图2显示了cbd也抑制mao-b活性，尽管程度小于mao-a活性。在7.5mm(7500微摩尔)的浓度下，cbd抑制约30％的mao-b活性。阳性对照丙炔苯丙胺的mao-b抑制活性可见于图2的左手部分。

实施例3

该实施例说明了20多年来一直是无烟烟草制品惯常使用者的个体的治疗方法。该个体曾多次试图戒掉使用无烟烟草制品，包括尼古丁替代疗法甚至催眠。

该个体在每天开始每天定期间隔地使用实施例1中所述的咀嚼胶以满足渴望。该个体在开始治疗后立即停止使用烟草制品。在治疗八周后，该个体仍未使用烟草制品。

实施例4

该实施例报告了一项试验的结果，该试验涉及一组十个人，他们是无烟烟草制品的习惯和长期使用者。将如实施例1中所述的咀嚼胶的供应给予十个个体中的每一个，并指示在24小时内根据需要经常使用咀嚼胶。在此期间结束时，所有受试者(10/10)报告他们使用咀嚼胶代替他们通常会消费的无烟烟草制品；并且所有受试者(10/10)报告说，咀嚼胶有效地显著阻止对无烟烟草的渴望。

虽然已经描述和说明了特定实施例，但是应该理解，本发明不限于此，因为本领域技术人员可以进行修改。本申请考虑了落入本文公开和要求保护的基础发明的精神和范围内的任何和所有修改。