此申请依据35u.s.c.§119(e)要求2016年6月29日提交的美国临时申请no.62/356,261的优先权,通过援引将其公开内容完整收入本文。
前言
hedgehog(shh或hh),wnt,fgf和bmp信号传导途径在胚胎发生,组织再生,和癌发生期间一起沟通。hh信号传导途径的异常激活在多种人肿瘤中可导致病理学后果。另外,hh信号传导途径在纤维化中发挥重要作用。hh信号传导能激活基质细胞,导致基质和上皮增殖升高,而且还牵涉成肌纤维细胞转分化和增殖。响应组织损伤,hedgehogs是分泌的糖蛋白,通过结合包括patched1(ptch1)和smoothened(smo)的跨膜蛋白复合物来启动hh信号转导并引发胞质信号转导事件的级联,包括抑制蛋白激酶a,导致gli锌指转录因子转录。然后gli家族的锌指转录因子以背景依赖性和细胞类型特异性方式将胞外hh刺激翻译成限定的转录程序(ruizialtabaetal.,2002,nat.rev.cancer2:361-72)。
数种蛋白,包括gli蛋白,牵涉介导hh信号传导(katohandkatoh,2005,cancerbiol.ther.4:1050-4)。脊椎动物具有至少三种截然不同的gli蛋白,gli(也称作gli1),gli2,和gli3。这些蛋白是gli家族的锌指转录因子的成员且与果蝇(drosophila)翅脉中断(cubitusinterruptus)(ci)和秀丽隐杆线虫(caenorhabditiselegans)性别决定基因tra-1分享高度保守的c2-h2锌指域(具有五个锌指dna结合基序)(huietal.,1994,dev.biol.162:402-13)。
尽管研究已经在果蝇和鼠发育中调查了hh信号传导,对人癌症和纤维化中响应hh信号传导和gli活性而激活的分子机制,肿瘤发生程序,和纤维生成途径的了解仍然是有限的。然而,hh相关癌症和纤维化的一项共同特性是一种或多种gli蛋白的表达水平升高。
ras是属于小gtp酶类蛋白的相关蛋白的一个家族。小gtp酶是在胞质溶胶中找到的能结合和水解鸟苷三磷酸(gtp)的酶水解酶的一个家族。因此,ras蛋白牵涉在细胞内传送信号。例如,当ras被输入信号活化时,它随后打开其它蛋白,这然后导致牵涉细胞生长,分化和存活的基因的活化。结果是,ras基因中的突变能导致突变型ras蛋白的生成,诸如例如比野生型ras活性更高的ras蛋白。这能在细胞内部引起非故意的和过度活跃的信号传导,甚至在输入细胞信号缺失下。因为ras信号牵涉细胞生长,分化和存活,过度活跃的ras信号传导可导致癌症。另外,ras信号传导能在某些肿瘤的形成期间诱导hedgehog信号传导。例如,ras活化可在肿瘤形成期间调节hedgehog信号传导。
发明概述
本公开文本涉及抑制肿瘤发生,肿瘤生长和肿瘤存活的化合物,组合物和方法。该组合物包括对于癌症的治疗有效的化合物。本公开文本还涉及抑制纤维化的化合物,组合物和方法。该组合物包括对于纤维化的治疗有效的化合物。
在一些情形中,该组合物包括对于抑制hedgehog和gli信号传导途径有效的化合物。例如,该化合物,组合物和方法可用于治疗其中gli蛋白过表达的癌症。在一些情形中,该化合物,组合物和方法可用于治疗其中gli蛋白过表达的纤维化。在一些情形中,该化合物,组合物和方法可用于治疗ras突变型癌症(例如过表达突变型ras蛋白的癌症)。
本公开文本的各实施方案提供对于多种类型的癌症的治疗有用的化合物,药学组合物,试剂盒和方法。此类癌症包括但不限于肺癌(例如nsclc),结肠癌,胰腺癌,乳腺癌,间皮瘤,黑素瘤,肉瘤,前列腺癌,卵巢癌,肾癌,食管癌,胃癌,肝细胞癌,鼻咽癌,胶质瘤,和其它。
本公开文本的各实施方案提供对于多种类型的纤维化的治疗有用的化合物,药学组合物,试剂盒和方法。能治疗的纤维化的类型包括但不限于肾纤维化(kidneyfibrosis),肺纤维化(pulmonaryfibrosis),硬化(cirrhosis),心内膜心肌纤维化(endomyocardialfibrosis),关节纤维化(arthofibrosis),克罗恩氏病(crohn’sdisease),纵膈纤维化(mediastinalfibrosis),骨髓纤维化(myelofibrosis),腹膜后纤维化(retroperitonealfibrosis),和其它。
本公开文本的各方面包括式(i)的化合物:
其中
x1和x2中每一个独立是n或c,其中x1和x2之一是n且x1和x2之一是c,使得环n与x1和x2中无论哪个是c的形成双键；
r1是芳基或取代的芳基；
r2是芳基或取代的芳基；
r3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
r4选自氢,烷基和取代的烷基；且
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在一些实施方案中,x1是n且x2是c。
在一些实施方案中,x1是c且x2是n。
在一些实施方案中,r1是取代的芳基。
在一些实施方案中,r2是取代的芳基。
在一些实施方案中,r3选自c1-c6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中,r4是氢。
在一些实施方案中,r4是烷基或取代的烷基。
在一些实施方案中,r5是取代的烷基。
在一些实施方案中,r5选自:5-羟基-4,4-二甲基戊基；5-羟基-5-甲基己基；3-甲氧基丙基；3-氧代-3-甲氧基丙基；2-甲氧基乙基；3-(二甲基氨基)丙基；4-甲氧基丁基；2-乙氧基乙基；5-羟基戊基；6-羟基己基；4-羟基丁基；和乙酸甲酯。
在一些实施方案中,r5是杂环基或取代的杂环基。
在一些实施方案中,r5选自:(4-甲基吗啉-2-基)甲基；4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基；3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基；3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基；3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基；4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基；6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；和6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；或其立体异构体。
在一些实施方案中,该化合物是式(ia)的:
其中
r3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在一些实施方案中,r3选自c1-c6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。
在一些实施方案中,至少一个r6是卤素。
在一些实施方案中,至少一个r7是卤素。
在一些实施方案中,该化合物是式(ib)的:
其中
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在一些实施方案中,至少一个r6是卤素。
在一些实施方案中,至少一个r7是卤素。
在一些实施方案中,该化合物是式(ic)的:
其中
r3是呋喃基或取代的呋喃基；
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在一些实施方案中,至少一个r6是卤素。
在一些实施方案中,至少一个r7是卤素。
在一些实施方案中,该化合物选自:
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物1)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物2)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物3)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物4)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物5)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物6)；
4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物7)；
4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物8)；
4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物9)；
4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物10)；
4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物11)；
4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物12)；
4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物13)；
4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物14)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物15)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物16)；
4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物17)；
4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物18)；
4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物19)；
3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物20)；
3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物21)；
4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物22)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物23)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物24)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(4-甲氧基丁基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物25)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-n,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物26)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物28)；
4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物29)；
4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物30)；
3-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯(化合物31)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物32)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物33)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(6-羟基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物34)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基丁基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物35)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物36)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物37)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物38)；
4-丁基-n-(3-氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物39)；
4-丁基-n-(3,4-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物40)；
4-丁基-n-(3,5-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物41)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((s)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物42)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((r)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物43)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物44)；
4-丁基-n-(2,3-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物45)；
4-丁基-n-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物46)；
4-丁基-n-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物47)；
4-丁基-n-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物48)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物49)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物50)；
4-丁基-n-(环己基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物51)；
4-丁基-n-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物52)；
4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物53)；
4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物54)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物55)；
4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物56)；
4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物57)；
4-丁基-3-(4-氯苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物58)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物59)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物60)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物61)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物62)；
3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物63)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物64)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物65)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物66)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物67)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物68)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物69)；
4-丁基-n-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物70)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物71)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-新戊基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物72)；
4-丁基-n-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物73)；
4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物74)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物75)；
4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物76)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物77)；
n-苄基-4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物78)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物79)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(4-(吗啉基甲基)苄基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物80)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物81)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸(化合物82)；
4-丁基-n-(2-氰基乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物83)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物84)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物85)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物86)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物87)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物88)；
4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物89)；
4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物90)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物91)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物92)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物93)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物94)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物95)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物96)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-3-(2,4,6-三氟苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物97)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-3-(2,4,6-三氟苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物98)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物99)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物100)；
4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物101)；
4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物102)；
2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物103)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物104)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物105)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物106)；
1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物107)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物108)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物109)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(3-羟基-3-甲基环丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物110)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物111)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物112)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物113)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物114)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物115)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物116)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物117)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物118)；
2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物119)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物120)；
2-(4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物121)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物122)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物123)；
1-(2,4-二氟苯基)-n-(2,4-二羟基丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物124)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(5-((3as,6ar)-2-氧代六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物125)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物126)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物127)；
2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸2-羟基乙酯(化合物128)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物129)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物130)；
2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物131)；
(2s)-2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯(化合物132)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物133)；
2-(4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物134)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物135)；
5-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-4-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-羧酰胺(化合物136)；
2-(5-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物137)；
2-((4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物138)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物139)；
(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物140)；
(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物141)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物142)；
(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物143)；
(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物144)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-乙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物145)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-n-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物146)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物147)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物148)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物149)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物150)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物151)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物152)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物153)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物154)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物155)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物156)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物157)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物158)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物159)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物160)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物161)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物162)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((2,8-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物163)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物164)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,5-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物165)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物166)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物167)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物168)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物169)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物170)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物171)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物172)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物173)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6r)-6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物174)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6s)-6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物175)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物176)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物177)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物178)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9ar)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物179)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物180)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物181)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物182)；
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物183)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物184)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物185)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物186)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物187)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物188)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物189)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物190)；和
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物191)。
本公开文本的各方面包括药学组合物,其包括如本文中公开的化合物,和药学可接受载剂。
本公开文本的各方面包括一种用于治疗具有癌性状况的受试者的方法。该方法包括对该受试者施用治疗有效量的本公开文本的化合物或药学组合物,其中该癌性状况特征在于表达gli蛋白,且其中该施用导致对该受试者的治疗。
本公开文本的各方面包括一种用于治疗具有癌性状况的受试者的方法。该方法包括对该受试者施用治疗有效量的本公开文本的化合物或药学组合物,其中该癌性状况是ras突变型癌症,且其中该施用导致对该受试者的治疗。
本公开文本的各方面包括一种用于治疗受试者中的纤维化的方法。该方法包括对该受试者施用治疗有效量的本公开文本的化合物或药学组合物,其中该施用导致对该受试者中的纤维化的治疗。
发明详述
本公开文本的各方面包括对于受试者中的癌症的治疗有用的化合物,药学组合物,方法和试剂盒。在一些情形中,该癌性状况特征在于表达gli多肽。在一些情形中,该癌性状况是ras突变型癌症(例如其中突变型ras蛋白过表达的癌症)。该主题化合物,药学组合物,方法和试剂盒对于受试者中的纤维化的治疗也是有用的。
在描述本公开文本的各实施方案之前,要理解此发明并不限于描述的特定实施方案,因此当然可以变化。还要理解本文中使用的术语学仅仅出于描述特定的实施方案的目的,而且并非意图是限制性的,因为本发明的范围会仅受所附权利要求限制。
在提供数值范围的情况中,理解的是,除非上下文另外清楚指明,该范围的上限和下限和该叙述范围中的任何其它叙述或居间值之间的每个居间值,达到下限的单位的十分之一涵盖在各实施方案内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在该较小范围中,而且也涵盖在各实施方案内,服从该叙述范围中任何具体排除的界限。在该叙述范围包括界限之一或二者的情况中,排除那些包括的界限任一或二者的范围也包括在各实施方案中。
除非另有定义,本文中使用的所有技术和科学术语具有与此发明所属领域普通技术人员的普遍理解相同的含义。虽然也可以使用与本文中描述的那些相似或等同的任何方法和材料来实践或测试本发明,但是现在描述例示性的方法和材料。
将此说明书中引用的所有出版物和专利通过援引收入本文,就像具体地和单独地指出通过援引收录每一篇个别出版物或专利且通过援引收入本文来公开和描述与引用该出版物有联系的方法和/或材料。任何出版物的引用是出于它在申请日前公开且不应解读为承认本发明没有权利凭借发明在先而早于此类出版物。而且,所提供的出版日期可能不同于实际的出版日,它们可能需要独立确认。
必须注意,如本文中和所附权利要求书中使用的,单数形式“一个”,“一种”,和“该”包括复数所指物,除非上下文另外清楚指明。如此,例如,提及一种“化合物”包括本领域技术人员知道的多种此类化合物和其等同物,等等。
术语
除非另有定义,本文中使用的所有技术和科学术语具有此发明所属领域技术人员普遍理解的含义。下面的参考文献给技术人员提供此发明中使用的许多术语的一般定义:singletonetal.,dictionaryofmicrobiologyandmolecularbiology(2nded.1994)；thecambridgedictionaryofscienceandtechnology(walkered.,1988)；theglossaryofgenetics,5thed.,r.riegeretal.(eds.),springerverlag(1991)；和hale&marham,theharpercollinsdictionaryofbiology(1991)。如本文中使用的,下面的术语具有归于它们的含义,除非另有规定。
如本文中使用的,术语“烷基”指直或支链烃基,而且可包括具有指定数目的碳原子二和多价基(例如,c1-c10意味着1至10个碳)。饱和烃基的例子包括诸如甲基,乙基,n-丙基,异丙基,n-丁基,t-丁基,异丁基,仲丁基等基团,例如n-戊基,n-己基,n-庚基,n-辛基的同系物和异构体,等等。
如本文中使用的,术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基基团。烯基基团的例子包括乙烯基,2-丙烯基,巴豆基,2-异戊烯基,2-(丁二烯基),2,4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基),和更高级同系物和异构体。
如本文中使用的,术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基基团。炔基基团的例子包括乙炔基,1-丙炔基,1-和2-丁炔基,和更高级同系物和异构体。
如本文中使用的,术语“芳基”指具有5-12个环成员的多不饱和芳香族烃取代基,其可以是单个环或多个环(例如直至三个环),稠合在一起或共价连接。芳基基团的非限制性例子包括苯基,1-萘基,2-萘基,4-联苯基,和苄基。其它芳基基团在各实施方案中也是有用的。
如本文中使用的,术语“环烷基”指具有3至15个碳,和可以是稠合的或共价连接的1至3个环的饱和环烃。在各实施方案中有用的环烷基基团包括但不限于环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基。在各实施方案中有用的双环烷基基团包括但不限于[3.3.0]双环辛基,[2.2.2]双环辛基,[4.3.0]双环壬烷,[4.4.0]双环癸烷(萘烷,十氢化萘),螺[3.4]辛基,螺[2.5]辛基,等等。
如本文中使用的,术语“环烯基”指具有3至15个碳,和可以是稠合的或共价连接的1至3个环的不饱和环烃。在各实施方案中有用的环烯基基团包括但不限于环戊烯基,环己烯基,环庚烯基和环辛烯基。双环烯基基团在各实施方案中也是有用的。
如本文中使用的,术语“卤素”指包括氟(f),氯(cl),溴(br)和碘(i)的元素。
如本文中使用的,术语“杂芳基”指具有5-12个环成员的多不饱和,芳香族,烃取代基,其可以是单个环或多个环(例如直至三个环),稠合在一起或共价连接,且环中具有至少一个杂原子,诸如n,o,或s。杂芳基基团可经由杂原子附着至分子的剩余部分,或杂芳基基团可经由杂芳基基团的碳原子附着至分子的剩余部分。杂芳基基团的非限制性例子包括1-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,1-吡唑基,2-吡唑基,3-吡唑基,4-吡唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,吡嗪基,2-噁唑基,4-噁唑基,2-苯基-4-噁唑基,5-噁唑基,3-异噁唑基,4-异噁唑基,5-异噁唑基,2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,呋喃-2-基,呋喃-3-基,噻吩-2-基,噻吩-3-基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,5-苯并噻唑基,嘌呤基,2-苯并咪唑基,5-吲哚基,1-异喹啉基,5-异喹啉基,2-喹噁啉基,5-喹噁啉基,3-喹啉基,和6-喹啉基。在各实施方案中有用的另外的杂芳基基团包括吡啶基n-氧化物,四唑基,苯基呋喃基,苯并噻吩基,吲唑基,或取代的,尤其是单或双取代的任何基。
如本文中使用的,术语“杂环基”指具有3至15个环成员,和可以是稠合或共价连接的且环中具有至少一个杂原子(诸如n,o,或s)的1至3个环的饱和环烃。另外,杂原子可占据杂环附着至分子的剩余部分的位置。杂环基基团的例子包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基),1-哌啶基,2-哌啶基,3-哌啶基,1-吡咯烷基,2-吡咯烷基,3-吡咯烷基,4-吗啉基,3-吗啉基,四氢-2h-吡喃-2-基,四氢-2h-吡喃-3-基,四氢-2h-吡喃-4-基,四氢呋喃-2-基,四氢呋喃-3-基,四氢噻吩-2-基,四氢噻吩-3-基,1-哌嗪基,2-哌嗪基,氧杂环丙烷基,氧杂环丁烷基,六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基,六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基,等等。
“烷氧基”指基团-o-烷基,其中烷基如本文中定义的。烷氧基举例而言包括甲氧基,乙氧基,n-丙氧基,异丙氧基,n-丁氧基,t-丁氧基,仲-丁氧基,n-戊氧基,等等。术语“烷氧基”还指基团烯基-o-,环烷基-o-,环烯基-o-,和炔基-o-,其中烯基,环烷基,环烯基,和炔基如本文中定义的。
术语“取代的烷氧基”指基团取代的烷基-o-,取代的烯基-o-,取代的环烷基-o-,取代的环烯基-o-,和取代的炔基-o-,其中取代的烷基,取代的烯基,取代的环烷基,取代的环烯基和取代的炔基如本文中定义的。
“氨基”指基团-nh2。
术语“取代的氨基”指基团-nrr,其中每一个r独立选自由氢,烷基,取代的烷基,环烷基,取代的环烷基,烯基,取代的烯基,环烯基,取代的环烯基,炔基,取代的炔基,芳基,杂芳基,和杂环基组成的组,前提是至少一个r不是氢。
“酰基氨基”指基团-nr20c(o)烷基,-nr20c(o)取代的烷基,-nr20c(o)环烷基,-nr20c(o)取代的环烷基,-nr20c(o)环烯基,-nr20c(o)取代的环烯基,-nr20c(o)烯基,-nr20c(o)取代的烯基,-nr20c(o)炔基,-nr20c(o)取代的炔基,-nr20c(o)芳基,-nr20c(o)取代的芳基,-nr20c(o)杂芳基,-nr20c(o)取代的杂芳基,-nr20c(o)杂环,和-nr20c(o)取代的杂环,其中r20是氢或烷基且其中烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,环烯基,取代的环烯基,芳基,取代的芳基,杂芳基,取代的杂芳基,杂环,和取代的杂环如本文中定义的。
“氨基羰基”或术语“氨基酰基”指基团-c(o)nr21r22,其中r21和r22独立选自由氢,烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,芳基,取代的芳基,环烷基,取代的环烷基,环烯基,取代的环烯基,杂芳基,取代的杂芳基,杂环,和取代的杂环组成的组且其中r21和r22任选与所结合的氮连接在一起以形成杂环或取代的杂环基团,且其中烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,环烯基,取代的环烯基,芳基,取代的芳基,杂芳基,取代的杂芳基,杂环,和取代的杂环如本文中定义的。
“磺酰基”指基团so2-烷基,so2-取代的烷基,so2-烯基,so2-取代的烯基,so2-环烷基,so2-取代的环烷基,so2-环烯基,so2-取代的环烯基,so2-芳基,so2-取代的芳基,so2-杂芳基,so2-取代的杂芳基,so2-杂环,和so2-取代的杂环,其中烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,环烯基,取代的环烯基,芳基,取代的芳基,杂芳基,取代的杂芳基,杂环,和取代的杂环如本文中定义的。磺酰基举例而言包括甲基-so2-,苯基-so2-,和4-甲基苯基-so2-。
“氧代”指原子(＝o)。
术语“酰基氧基”指基团烷基-c(o)o-,取代的烷基-c(o)o-,环烷基-c(o)o-,取代的环烷基-c(o)o-,芳基-c(o)o-,杂芳基-c(o)o-,和杂环基-c(o)o-,其中烷基,取代的烷基,环烷基,取代的环烷基,芳基,杂芳基,和杂环基如本文中定义的。
“羧基酯”或术语“羧基烷基”指基团-c(o)o-烷基,-c(o)o-取代的烷基,-c(o)o-烯基,-c(o)o-取代的烯基,-c(o)o-炔基,-c(o)o-取代的炔基,-c(o)o-芳基,-c(o)o-取代的芳基,-c(o)o-环烷基,-c(o)o-取代的环烷基,-c(o)o-环烯基,-c(o)o-取代的环烯基,-c(o)o-杂芳基,-c(o)o-取代的杂芳基,-c(o)o-杂环,和-c(o)o-取代的杂环,其中烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,环烯基,取代的环烯基,芳基,取代的芳基,杂芳基,取代的杂芳基,杂环,和取代的杂环如本文中定义的。
“氰基”或“腈”指基团-cn。
如本文中使用的,术语“立体异构体”指拥有不对称碳原子(光中心)或双键的各实施方案的化合物。外消旋物,非对映体,对映体,几何异构体(即顺式/反式异构体)和立体异构体个体均意图涵盖在各实施方案的范围内。
“标记物”或“可检测模块”是通过光谱术,光化学,生物化学,免疫化学,化学,或其它物理手段可检测的组合物。例如,有用的标记物包括3h,125i,32p,荧光染料,电子致密试剂,酶(例如如elisa中常常使用的),生物素,地高辛配基/洋地黄毒苷,或半抗原和蛋白或能制成可检测(例如通过将放射性标记物并入小分子化合物)的其它实体。标记物可在任何位置并入化合物。
术语“药学可接受”指生理学上可耐受的且典型地当施用于受试者,诸如人受试者时不产生变异性或相似的不恰当的反应的组合物。例如,术语“药学可接受”还可意味着得到联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出供在动物中,诸如在人中使用。
术语“多肽”,“肽”和“蛋白/蛋白质”在本文中可互换使用,指氨基酸残基的聚合物。该术语应用于其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然发生氨基酸的人造化学模拟物的氨基酸聚合物,以及天然发生氨基酸聚合物,那些含有经修饰残基的,和非天然发生氨基酸聚合物。
如本文中使用的,术语“前药”指在生理条件下容易经历化学变化以提供各实施方案的化合物的化合物。另外,前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转变成各实施方案的化合物。例如,当置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时,前药能缓慢转变成各实施方案的化合物。
如本文中使用的,术语“盐”指用相对无毒的酸或碱制备的化合物的盐,取决于在本文中描述的化合物上找到的取代基。当各实施方案的化合物含有相对酸性的官能度时,可通过使中性形式的此类化合物与足够量的想要的碱(或是纯的或是在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学可接受碱加成盐的例子包括钠,钾,钙,铵,有机氨基,或镁盐,或类似的盐。当各实施方案的化合物含有相对碱性的官能度时,可通过使中性形式的此类化合物与足够量的想要的酸(或是纯的或是在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学可接受酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸,像氢氯酸,氢溴酸,硝酸,碳酸,一氢碳酸,磷酸,一氢磷酸,二氢磷酸,硫酸,一氢硫酸,氢碘酸,或亚磷酸等等,以及自相对无毒的有机酸,像乙酸,丙酸,异丁酸,马来酸/顺丁烯二酸,丙二酸,苯甲酸,琥珀酸,辛二酸,富马酸/延胡索酸/反丁烯二酸,苦杏仁酸,酞酸,苯磺酸,p-甲苯基磺酸,柠檬酸,酒石酸,甲磺酸,等等衍生的盐。还包括的是氨基酸的盐,诸如精氨酸盐等等,和有机酸像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等等的盐(参见例如berge,s.m.,etal.,“pharmaceuticalsalts”,journalofpharmaceuticalscience,1977,66,1-19)。各实施方案的某些具体化合物含有容许化合物转变成碱或酸加成盐任一的碱性和酸性官能度二者。
中性形式的化合物可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离亲本化合物来再生。亲本形式的化合物与各种盐形式在某些物理特性方面不同,诸如在极性溶剂中的溶解性,但是在其它方面对于各实施方案的目的盐与亲本形式的化合物等同。
如本文中使用的,术语“溶剂合物”指与溶剂复合的各实施方案的化合物。能与各实施方案的化合物形成溶剂合物的溶剂包括常见的有机溶剂,诸如醇(甲醇,乙醇,等),醚,丙酮,乙酸乙酯,卤代溶剂(甲叉二氯,氯仿,等),己烷和戊烷。另外的溶剂包括水。当水是复合溶剂时,复合物称作“水合物”。
“取代的”指其中一个或多个氢原子每一个用相同或不同取代基独立替换的基团。典型的取代基包括但不限于-x,-r14,-o-,＝o,-or14,-sr14,-s-,＝s,-nr14r15,＝nr14,-cx3,-cf3,-cn,-ocn,-scn,-no,-no2,＝n2,-n3,-s(o)2o-,-s(o)2oh,-s(o)2r14,-os(o2)o-,-os(o)2r14,-p(o)(o-)2,-p(o)(or14)(o-),-op(o)(or14)(or15),-c(o)r14,-c(s)r14,-c(o)or14,-c(o)nr14r15,-c(o)o-,-c(s)or14,-nr16c(o)nr14r15,-nr16c(s)nr14r15,-nr17c(nr16)nr14r15和-c(nr16)nr14r15,其中每一个x独立是卤素,且其中“r14”,“r15”,“r16”,和“r17”独立是氢,烷基,取代的烷基,芳基,芳基烷基,环烷基,环杂烷基,取代的环杂烷基,杂烷基,取代的杂烷基,杂芳基,取代的杂芳基,杂芳基烷基,取代的杂芳基烷基,-nr18r19,-c(o)r18或-s(o)2r18或任选r18和r19与它们二者附着的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环,且其中“r18”,“r19”,和“r22”每一个独立选自由氢,取代的或未取代的烷基,取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的芳基烷基,取代的或未取代的环烷基,取代的或未取代的环杂烷基,取代的或未取代的杂烷基,取代的或未取代的杂芳基,和取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。
理解的是,在上文定义的所有取代的基团中,通过定义对自身具有进一步取代基的取代基得到的聚合物(例如取代的芳基具有取代的芳基基团作为取代基,后者自身是用取代的芳基基团取代的,后者是用取代的芳基基团进一步取代的,等)并不意图包括在本文中。在此类情况中,此类取代的最大数目是3。例如,取代的芳基基团的系列取代限于取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
如本文中使用的“生物学样品”是含有核酸或多肽的生物学组织或流体的样品。此类样品典型地来自人,但是包括自非人灵长动物,或啮齿动物,例如小鼠,大鼠分离的组织。生物学样品还可包括组织的切片诸如活检和尸检样品,为组织学目的取得的冷冻切片,血液,血浆,血清,痰,粪便,泪液,粘液,毛发,皮肤,等。生物学样品还包括外植体和自患者组织衍生的原代和/或经转化细胞培养物。“生物学样品”还指来自动物的一个细胞或一群细胞或一定数量的组织或流体。最常见地,生物学样品已经自动物取出,但是术语“生物学样品”还可以指在体内分析的细胞或组织,即没有自动物取出。典型地,“生物学样品”会含有来自动物的细胞,但是该术语还可以指非细胞生物学材料,诸如血液,唾液,或尿液的非细胞级分,其可用于测量癌症相关多核苷酸或多肽水平的。在各实施方案中可使用众多类型的生物学样品,包括但不限于组织活检,血液样品,口腔刮样,唾液样品,或乳头溢液。如本文中使用的,“组织活检”指自动物,诸如人取出的用于诊断性分析的一定量的组织。在具有癌症的患者中,可以自肿瘤取出组织,容许分析肿瘤内的细胞。“组织活检”可以指任何类型的活检,诸如针活检,细针活检,外科活检,等。
“提供生物学样品”意味着获得生物学样品供各实施方案中描述的方法中使用。最常见地,这会通过自患者取出细胞的样品来进行,但是也可通过使用先前分离的细胞(例如由另一个人,在另一个时间,和/或为了另一个目的分离的),或通过在体内实施各实施方案的方法来实现。具有治疗或结局历史的存档组织会是特别有用的。
组织培养中的“癌细胞”,“经转化”细胞或“转化”指并不必然牵涉新遗传材料的摄取的自发或诱发的表型变化。尽管转化可源自转化性病毒的感染和新基因组dna的并入,或外源dna的摄取,它还可自发地或在暴露于致癌原,由此突变内源基因后发生。转化与表型变化有关,诸如细胞的永生化,异常生长控制,非形态变化,和/或恶性(参见freshney,cultureofanimalcellsamanualofbasictechnique(3rded.1994))。
短语“细胞生长的变化”指在体外或在体内细胞生长和增殖特征的任何变化,诸如焦点的形成,锚定独立性,半固体或软琼脂生长,生长的接触抑制和密度限制的变化,生长因子或血清要求的丧失,细胞形态的变化,取得或失去永生化,取得或失去肿瘤特异性标志物,当注射入合适的动物宿主时形成或遏制肿瘤的能力,和/或细胞的永生化。参见例如freshney,cultureofanimalcellsamanualofbasictechniquepp.231-241(3rded.1994)。
“关联量”意味着比较在一份样品中测定的物质,分子或标志物(诸如gli或gli)的量与在另一份样品中测定的同一物质,分子或标志物的量。在另一份样品中测定的同一物质,分子或标志物的量可以是对给定癌症特异性的。
术语“测定量”的同义词涵盖在各实施方案的范围内且包括但不限于检测,测量,测试或测定分子,诸如gli或gli的存在,缺失,量或浓度。
术语“测定”的同义词涵盖在各实施方案的范围内且包括但不限于检测,测量,检验,测试或测定分子,诸如gli多肽,标记物,各实施方案的化合物的存在,缺失,量或浓度。该术语指定性和定量测定二者。
术语“下调”或“抑制”在shh信号传导,gli信号传导,或wnt2信号传导的语境中指部分或完全阻断shh信号传导,gli信号传导,或wnt2信号传导,如通过用于shh信号传导,gli信号传导,或wnt2信号传导的已知测定法测量的。在g蛋白信号传导或ras信号传导的语境中,术语“下调”或“抑制”指部分或完全阻断g蛋白信号传导或ras信号传导,如通过用于g蛋白信号传导或ras信号传导的已知测定法测量的。抑制剂是例如本公开文本的各实施方案的化合物。
各实施方案的化合物用于治疗的“有效量”,“有效剂量”,“足够量”或其语法等同术语是足以改善,或在一些方式中,减轻状况的症状或停止或逆转状况的进展的量。施用特定药学组合物对特定状况,例如癌症的症状的改善指能与药学组合物的施用关联起来的任何减轻,无论永久的或暂时的,持久的或瞬间的。“有效量”可以在体内和在体外施用。
术语“gli”指gli蛋白的家族。gli蛋白包括gli(也称作gli1),gli2,和gli3。gli蛋白的例子包括gli1,gli2,和gli3。
“gli”多肽包括天然发生或重组形式二者。因此,在一些实施方案中,如本文中描述的gli多肽和gli子域多肽可包含与人gli序列对应的序列。如此,例示性gli在本文中提供且是本领域已知的。例如,数种脊椎动物gli1,gli2,和gli3蛋白已经表征,例如人gli1(genbank登录号nm_005269,p08151),小鼠gli1(genbank登录号nm_010296,ab025922,aac09169,p47806),斑马鱼gli1(genbank登录号nm_178296),人gli2(genbank登录号nm_030381；nm_030380；nm-030379,dq086814),小鼠gli2(genbank登录号xm_922107),人gli3(genbank登录号nm_000168,aj250408,m57609,p10071,aay87165),黑猩猩gli3(genbank登录号nm_001034190,ay665272,q5is56),小鼠gli3(genbank登录号x95255,nm_008130,np_032156,q61602),大鼠gli3(genbank登录号xm_225411),斑马鱼gli3(genbank登录号nm_205728,ay377429)。
gli蛋白可以是全长gli蛋白,或者它可以是部分gli蛋白,诸如gli蛋白的子域。例如,“gli3”多肽指人gli3的多肽和多态性变体,等位基因,突变体,其:(i)具有在至少约100,150,200,250,300,500或更多个氨基酸的区域上与选自genbank登录号nm_000168,aj250408,m57609,p10071,和aay87165的人gli3具有大于约60％氨基酸序列同一性,65％,70％,75％,80％,85％,90％,或91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％或99％或更大氨基酸序列同一性的氨基酸序列),(ii)包含氨基酸基序fxxφφ(f＝苯丙氨酸；x＝任何残基；φ＝任何疏水性残基),诸如氨基酸序列fdaii,(iii)包含转录激活域,(iv)结合glidna结合位点和/或(v)结合taf。
术语“gli蛋白活性”指gli信号传导且包括例如gli对下游基因的转录激活,gli蛋白对glidna结合位点的结合,和gli蛋白对其它蛋白,例如taf或辅活化物(co-activator),诸如cbp(creb蛋白结合蛋白)的结合。
术语“gli”指编码gli蛋白的基因。如此,gli1,gli2,和gli3是分别编码gli1,gli2和gli3蛋白的基因。
“gli核酸”或“gli多核苷酸”指编码gli,gli2,或gli3蛋白的脊椎动物基因。“gli核酸”包括天然发生或重组形式二者。gli多核苷酸或gli多肽编码序列典型地来自人,但是可以来自其它哺乳动物,但不限于非人灵长动物,啮齿动物,例如大鼠,小鼠,或仓鼠；牛,猪,马,绵羊,或其它哺乳动物。对于实施各实施方案有用的gli核酸已经克隆并表征,例如人gli1(genbank登录号nm_005269),小鼠gli1(genbank登录号nm_010296,ab025922),斑马鱼gli1(genbank登录号nm_178296),人gli2(genbank登录号nm_030381；nm_030380；nm-030379,dq086814),小鼠gli2(genbank登录号xm_922107),人gli3(genbank登录号nm_000168,aj250408,m57609),黑猩猩gli3(genbank登录号nm_001034190,ay665272),小鼠gli3(genbank登录号x95255,nm_008130),大鼠gli3(genbank登录号xm_225411),斑马鱼gli3(genbank登录号nm_205728,ay377429)。gli多核苷酸可以是全长gli多核苷酸,即编码完整gli蛋白,或者它可以是编码gli蛋白的子域的部分gli多核苷酸。
术语“gli途径”,“gli信号传导”或“gli信号传导途径”可互换使用且指通过hedgehog蛋白结合它的受体,引起gli蛋白的表达和/或活性而启动的信号传导途径。
术语“hedgehog”与术语“hh”可互换使用且是结合hh受体,由此启动hh信号传导途径,引起gli蛋白的表达或活化的细胞因子。在哺乳动物中有三种hh家族基因,sonichedgehog(shh),indianhedgehog(ihh),和deserthedgehog(dhh)。数种脊椎动物hedgehog蛋白是本领域已知的,例如人shh,鼠shh,大鼠shh,人ihh,和鼠dhh。
生物学样品中的术语“glimrna的水平”或“wnt2mrna的水平”指细胞或生物学样品中存在的,分别自gli或wnt基因转录的mrna的量。mrna一般编码功能性gli或wnt蛋白,尽管可存在改变或消除所编码的蛋白的功能的突变。“glimrna的水平”或“wnt2mrna的水平”不需要量化,但是可以仅仅检测,例如由人进行的主观,目测检测,有或无与来自对照样品的水平或对照样品的预期水平比较。
生物学样品中的“gli多肽的水平”或“wnt2多肽的水平”指细胞或生物学样品中存在的,分别自gli或wnt2mrna翻译的多肽的量。多肽可以具有或不具有gli或wnt2蛋白活性。“gli多肽的水平”或“wnt2多肽的水平”不需要量化,但是可以仅仅检测,例如由人进行的主观,目测检测,有或无与来自对照样品的水平或对照样品的预期水平比较。
术语“ras”指称作小gtp酶的g蛋白的一个家族,其能结合并水解三磷酸鸟苷(gtp)。ras蛋白包括例如kras,nras,和hras。“ras”多肽包括天然发生或重组形式二者。因此,在一些实施方案中,如本文中描述的ras多肽可包括与人ras序列对应的序列。
ras蛋白可以是全长ras蛋白,或者它可以是部分ras蛋白,诸如ras蛋白的子域。例如,ras多肽可以指人ras的多肽和多态性变体,等位基因,突变体,其具有在至少约100,150,200,250,300,500或更多个氨基酸的区域上与人ras具有大于约60％氨基酸序列同一性,65％,70％,75％,80％,85％,90％,或91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％或99％或更大氨基酸序列同一性的氨基酸序列。ras多肽能结合并水解三磷酸鸟苷(gtp)。
术语“ras蛋白活性”指ras蛋白在控制细胞内信号传导网络中的活性。例如,ras调节的信号途径控制诸如肌动蛋白细胞骨架完整性,增殖,分化,细胞粘附,凋亡,和细胞迁移等过程。在一些情况中,ras和ras相关蛋白在癌症中可能失调,如此导致侵入和转移升高,和凋亡降低。
术语“ras”指编码ras蛋白的基因。如此,kras,nras,和hras是分别编码kras,nras和hras蛋白的基因。
“ras核酸”或“ras多核苷酸”指编码ras蛋白的脊椎动物基因。“ras核酸”包括天然发生和重组形式二者。ras多核苷酸或ras多肽编码序列典型地来自人,但是可以来自其它哺乳动物,但不限于非人灵长动物,啮齿动物,例如大鼠,小鼠,或仓鼠；牛,猪,马,绵羊,或其它哺乳动物。对于实施各实施方案有用的ras核酸包括例如kras,nras,和hras。
术语“ras途径”,“ras信号传导”或“ras信号传导途径”可互换使用且指由ras蛋白启动的信号传导途径。
生物学样品中的“ras多肽的水平”指细胞或生物学样品中存在的,ras多肽的量。ras多肽可以具有或不具有ras蛋白活性。“ras多肽的水平”不需要量化,但是可以仅仅检测,例如由人进行的主观,目测检测,有或无与来自对照样品的水平或对照样品的预期水平比较。
如本文中使用的多肽,诸如gli或ras蛋白的水平或活性的“调控剂”包括该多肽的活化剂和/或抑制剂且用于指活化或抑制多肽的表达水平或多肽的活性的化合物。在某些实施方案中,多肽是gli1,gli2,或gli3。在某些实施方案中,多肽是kras,nras,或hras。活化剂是例如诱导或活化各实施方案的多肽的表达或结合,刺激,提高,开启,活化,推动,或增强活化,敏化或上调各实施方案的多肽的活性的化合物。活化剂包括天然发生和合成化合物,小化学分子,等等。用于活化剂的测定法包括例如将候选化合物应用于表达多肽的细胞,然后测定功能性响应。比较用潜在活化剂处理的包含多肽的样品或测定法与没有活化剂的对照样品以检查影响的程度。给对照样品(未用候选化合物处理的)指派相对活性值100％。当相对于对照的多肽活性值是110％,任选130％,150％,任选200％,300％,400％,500％,或1000-3000％或更高时,实现了多肽的活化。抑制剂是例如遏制或灭活各实施方案的多肽的表达或结合,降低,关闭,灭活,阻碍,或减小活化,脱敏或下调各实施方案的多肽的活性的化合物。抑制剂包括例如干扰gli蛋白的表达的核酸,诸如sirna和反义rna,以及天然发生和合成化合物,小化学分子等等。用于抑制剂的测定法在本文中描述。比较用潜在抑制剂处理的包含多肽的样品或测定法与没有抑制剂的对照样品以检查影响的程度。给对照样品(未用候选化合物处理的)指派相对活性值100％。当相对于对照的多肽活性值降低10％,任选20％,任选30％,任选40％,任选50％,60％,70％,80％,或90-100％时,实现了多肽的抑制。
“启动子”定义为指导核酸转录的一批核酸控制序列。如本文中使用的,启动子包括转录起始位点附近的必需核酸序列,诸如在ii型聚合酶启动子,tata元件的情况中。启动子还任选包括远端增强子或阻抑子元件,它们可位于距转录起始位点多达数千碱基对。
“组成性”启动子是在大多数环境和发育条件下有活性的启动子。“诱导型”启动子是在环境或发育调节下有活性的启动子。术语“可操作连接”指核酸表达控制序列(诸如启动子,或一批转录因子结合位点)和第二核酸序列之间的功能性连接,其中表达控制序列指导与第二序列对应的核酸的转录。
术语“重组”当提及例如细胞,或核酸,蛋白,或载体使用时指示细胞,核酸,蛋白或载体已经通过引入异源核酸或蛋白或改变天然核酸或蛋白而修饰,或者细胞衍生自如此修饰的细胞。如此,例如,重组细胞表达在天然(非重组)形式的细胞内没有找到的基因或表达在其它情况下异常表达,表达不足或根本不表达的天然基因。术语“重组核酸”在本文中意味着如下的核酸,其最初在体外形成的,一般通过操作核酸,例如使用聚合酶和内切核酸酶,处于正常情况下在自然界中找不到的形式。以这种方式,实现不同序列的可操作连接。如此,处于线性形式的分离的核酸或在体外通过连接在正常情况下不连接的dna分子形成的表达载体均视为重组的。理解的是,一旦重组核酸生成并再导入宿主细胞或生物体,它会非重组复制,即使用宿主细胞的体内细胞机制而非体外操作；然而,此类核酸,一旦重组生成,尽管随后非重组复制,仍然视为重组的。类似地,“重组蛋白”是使用重组技术,即经由如上文描绘的重组核酸表达生成的蛋白。
“对化疗剂有抗性”在本文中意味着肿瘤并不响应用化疗剂的治疗,即不受此类治疗杀伤或生长抑制。
术语“受试者”或“患者”指需要治疗状况,诸如癌症,病症,或疾病的哺乳动物,诸如人。
术语“taf”指tbp相关因子。在某些实施方案中,该taf是tafii,即牵涉介导由rna聚合酶ii转录的真核基因的转录活化的taf蛋白。taf蛋白与其它转录活化剂或阻抑剂相互作用(goodrichandtjian,curropincellbiol6(3):403-9(1994)；albrightandtjian,gene242(1-2):1-13(2000))。taf可来自人,小鼠,果蝇或酵母。与gli相互作用的taf蛋白的一个例子是tafii31蛋白。klemm等人克隆了人tfiid亚基,他们将它称作htafii32(klemmetal.1995,procnatlacadsciusa,92(13):5788-92)。自hela细胞核提取物分离32kd蛋白并部分测序。所鉴定的cdna具有264个残基的推导氨基酸序列且牵涉果蝇tafii40。klemm等人显示了tafii32与gtf2b且与病毒转录反式活化物(transactivator)vp16相互作用(klemmetal.1995,procnatlacadsciusa,92(13):5788-92)。作者显示了重组表达的tafii32在部分重组tfiid复合物中是功能性的且重组复合物通过gal4-vp16融合蛋白介导活化。tafii32和tafii31是同一蛋白的两个名称,它现今还称作taf9。lu等人克隆了taf9,他们称它tafii31。taf9编码一种264个氨基酸的蛋白。免疫沉淀和结合分析显示taf9与p53的n端域相互作用,在与p53活性的主要细胞负调节物mdm2结合的那些相同的位点处(luetal.,1995,procnatlacadsciusa,92(11):5154-8)。人tafii31核苷酸和蛋白质序列可见于例如genbank登录号u25112,u21858,和nm_016283。
如本文中使用的,术语“治疗”和“处理”包括:(1)预防疾病,诸如癌症,即引起在可能倾向于疾病但尚未经历疾病的任何症状的受试者中疾病的临床症状不发生；(2)抑制疾病,即阻滞或降低疾病或它的临床症状的发生；或(3)减轻疾病,即引起疾病或它的临床症状消退。治疗意味着其中状况,病症,或疾病的症状或病理学改善或其它方面有益改变的任何方式。在某些实施方案中,需要此类治疗的受试者是哺乳动物,诸如人。
“肿瘤细胞”指肿瘤中的癌前,癌性,和正常细胞。
术语“wnt”指涉及果蝇(drosophila)体节极性基因wingless的哺乳动物基因和所编码的蛋白的一个家族。在人中,wnt基因家族典型地编码38至43kda富半胱氨酸糖蛋白,其具有疏水性信号序列和保守的天冬酰胺连接的寡糖共有序列(shimizuetal.,cellgrowthdiffer8(12):1349-58(1997))。wnt家族含有至少19个哺乳动物成员。例示性wnt蛋白包括wnt1,wnt2,wnt3,wnt3a,wnt4,wnt5a,wnt5b,wnt6,wnt7a,wnt7b,wnt8a,wnt8b,wnt10a,wnt10b,wnt11,wnt12,wnt13,wnt14,wnt15,和wnt16。在某些实施方案中,wnt蛋白是wnt2,诸如人wnt2蛋白。
在描述各实施方案时,会讨论化合物的结构。然后,会讨论含有化合物的药学组合物,接着是使用它们的方法,和试剂盒的描述。
化合物
本公开文本的组合物包括如下文描述的化合物。本公开文本的药学组合物和方法也包括如本文中描述的化合物。
式i
本公开文本提供式(i)的化合物:
其中
x1和x2中每一个独立是n或c,其中x1和x2之一是n且x1和x2之一是c,使得环n与x1和x2中无论哪个是c的形成双键；
r1是芳基或取代的芳基；
r2是芳基或取代的芳基；
r3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
r4选自氢,烷基和取代的烷基；且
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在某些实施方案中,该化合物是式(ia)的化合物:
其中
r3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在某些实施方案中,该化合物是式(ib)的化合物:
其中
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
在某些实施方案中,该化合物是式(ic)的化合物:
其中
r3是呋喃基或取代的呋喃基；
r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且
r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；
和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。
提及如本文中使用的式(i)也意味着分别提及式(ia),(ib)和(ic)。
在式(i)的某些实施方案中,x1和x2中每一个独立是n或c,其中x1和x2之一是n且x1和x2之一是c,使得环n与x1和x2中无论哪个是c的形成双键。在某些实施方案中,x1是n和x2是c。在某些实施方案中,x1是c和x2是n。
在式(i)的某些实施方案中,r1是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中,r1是芳基,例如苯基。在某些实施方案中,r1是取代的芳基,例如取代的苯基。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基或磺酰基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个卤素,诸如f,cl,br或i取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个f,诸如一个或两个f取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个cl,诸如一个或两个cl取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个甲基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷基,诸如用一个或多个卤素(例如f,cl,br或i)取代的烷基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个氟甲基,二氟甲基或三氟甲基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个三氟甲基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个烷氧基,诸如c1-10烷氧基,或c1-8烷氧基,或c1-6烷氧基,或c1-3烷氧基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个甲氧基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷氧基,诸如取代的c1-10烷氧基,或取代的c1-8烷氧基,或取代的c1-6烷氧基,或取代的c1-3烷氧基取代的。在某些实施方案中,r1是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个磺酰基,诸如甲基磺酰基取代的。
在式(i)的某些实施方案中,r2是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中,r2是芳基,例如苯基。在某些实施方案中,r2是取代的芳基,例如取代的苯基。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基或磺酰基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个卤素,诸如f,cl,br或i取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个f,诸如一个或两个f取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个cl,诸如一个或两个cl取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个甲基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷基,诸如用一个或多个卤素(例如f,cl,br或i)取代的烷基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个氟甲基,二氟甲基或三氟甲基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个三氟甲基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个烷氧基,诸如c1-10烷氧基,或c1-8烷氧基,或c1-6烷氧基,或c1-3烷氧基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个甲氧基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个取代的烷氧基,诸如取代的c1-10烷氧基,或取代的c1-8烷氧基,或取代的c1-6烷氧基,或取代的c1-3烷氧基取代的。在某些实施方案中,r2是取代的芳基(例如取代的苯基),其中该芳基是用一个或多个磺酰基,诸如甲基磺酰基取代的。
在式(i)的某些实施方案中,r3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基。在某些实施方案中,r3是烷基或取代的烷基。在某些实施方案中,r3是烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基。在某些实施方案中,r3是n-丁基。在某些实施方案中,r3是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中,r3是炔基或取代的炔基。在某些实施方案中,r3是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中,r3是杂环基或取代的杂环基。在某些实施方案中,r3是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中,r3是杂芳基或取代的杂芳基。在某些实施方案中,r3是杂芳基,诸如硫代苯基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基),吡啶基(例如2-吡啶基,3-吡啶基,或4-吡啶基),呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基),吡咯基(例如1-吡咯基,2-吡咯基,或3-吡咯基),或吡唑基(例如1-吡唑基,2-吡唑基,3-吡唑基,4-吡唑基)。在某些实施方案中,r3是取代的杂芳基,诸如取代的硫代苯基(例如取代的噻吩-2-基或取代的噻吩-3-基),取代的吡啶基(例如取代的2-吡啶基,取代的3-吡啶基,或取代的4-吡啶基),取代的呋喃基(例如取代的呋喃-2-基或取代的呋喃-3-基),取代的吡咯基(例如取代的1-吡咯基,取代的2-吡咯基,或取代的3-吡咯基),或取代的吡唑基(例如取代的1-吡唑基,取代的2-吡唑基,取代的3-吡唑基,取代的4-吡唑基)。
例如,r3可以是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个卤素,烷基或取代的烷基取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个卤素,诸如f,cl,br或i取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个f取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个cl取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个甲基取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个取代的烷基,诸如取代的c1-10烷基,或取代的c1-8烷基,或取代的c1-6烷基,或取代的c1-3烷基取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个取代的甲基,诸如氟甲基,二氟甲基或三氟甲基取代的。在一些情形中,r3是取代的杂芳基,其中该杂芳基是用一个或多个取代的甲基,诸如甲基氨基甲酰基取代的。
在某些实施方案中,r4选自氢,烷基和取代的烷基。在某些实施方案中,r4是氢。在某些实施方案中,r4是烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基。在某些实施方案中,r4是甲基。在某些实施方案中,r4是取代的烷基,诸如取代的c1-10烷基,或取代的c1-8烷基,或取代的c1-6烷基,或取代的c1-3烷基。例如在一些情况中,r4是取代的烷基,诸如2-羟基乙基。
在某些实施方案中,r5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基。在某些实施方案中,r5是烷基或取代的烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基,或取代的c1-10烷基,或取代的c1-8烷基,或取代的c1-6烷基,或取代的c1-3烷基。在某些实施方案中,r5是烯基或取代的烯基。在某些实施方案中,r5是炔基或取代的炔基。在某些实施方案中,r5是环烷基或取代的环烷基。在某些实施方案中,r5是杂环基或取代的杂环基。例如,r5可以是杂环基,诸如哌啶-2-基,哌啶-3-基,哌啶-4-基,氮杂环丁烷-2-基,氮杂环丁烷-3-基,氧杂环丁烷-2-基,氧杂环丁烷-3-基,吡咯烷-2-基,吡咯烷-3-基,或六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基,等等。例如,r5可以是取代的杂环基,诸如取代的哌啶-2-基,取代的哌啶-3-基,取代的哌啶-4-基,取代的氮杂环丁烷-2-基,取代的氮杂环丁烷-3-基,取代的氧杂环丁烷-2-基,取代的氧杂环丁烷-3-基,取代的吡咯烷-2-基,取代的吡咯烷-3-基,或取代的六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基,等等。在某些实施方案中,r5是芳基或取代的芳基。在某些实施方案中,r5是杂芳基或取代的杂芳基。
在某些实施方案中,r5是烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,诸如取代的c1-10烷基,或取代的c1-8烷基,或取代的c1-6烷基,或取代的c1-3烷基。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个卤素,羟基,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基,氨基,取代的氨基,氧代,酰基氧基,羧基酯,磺酰基,氰基,酰基氨基,氨基羰基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基,或取代的杂芳基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个卤素,诸如f,cl,br或i取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个羟基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个烷基或取代的烷基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个甲基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个烷氧基或取代的烷氧基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用甲氧基或乙氧基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个氨基或取代的氨基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用二甲基氨基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个氧代取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个酰基氧基取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个羧基酯取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用-c(o)och3取代的。例如,r5可以是乙酸甲酯。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个磺酰基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用甲基磺酰基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个氰基取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个酰基氨基取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个氨基羰基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个环烷基或取代的环烷基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用环烷基,诸如环丙基,环丁基,环戊基,或环己基取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个杂环基或取代的杂环基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用杂环基,诸如吗啉-2-基,吗啉-3-基,四氢-2h-吡喃基,哌啶-2-基,哌啶-3-基,哌啶-4-基,氮杂环丁烷-2-基,氮杂环丁烷-3-基,氧杂环丁烷-2-基,氧杂环丁烷-3-基,六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基,或六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基,等等取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用取代的杂环基,诸如取代的吗啉-2-基,取代的吗啉-3-基,取代的四氢-2h-吡喃基,取代的哌啶-2-基,取代的哌啶-3-基,取代的哌啶-4-基,取代的氮杂环丁烷-2-基,取代的氮杂环丁烷-3-基,取代的氧杂环丁烷-2-基,取代的氧杂环丁烷-3-基,取代的六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基,或取代的六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基,等等取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用取代的杂环基,诸如4-甲基吗啉基,4-乙基吗啉基,n-叔丁基-羧基-吗啉基,4-环丙基吗啉基,4-异丙基吗啉基,1-甲基哌啶-4-基,1-甲基哌啶-3-基,4,6-二甲基吗啉-2-基,4,6,6-三甲基吗啉-2-基,7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基,8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基,2,8-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基,4,5-二甲基吗啉-2-基,4,5,5-三甲基吗啉-2-基,4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基,5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基,2,5-二甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-7-基,4,5,6-三甲基吗啉-2-基,或1-甲基氮杂环丁烷-3-基,等等取代的。
在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个芳基或取代的芳基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用芳基,诸如苯基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用取代的苯基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用取代的苯基取代的,其中该苯基是用一个或多个卤素(例如f,cl,br或i),羟基,烷氧基(例如甲氧基),氨基,取代的氨基(例如二甲基氨基),磺酰基(例如甲基磺酰基),烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基,或取代的杂芳基取代的。在某些实施方案中,r5是取代的烷基,其中该烷基是用一个或多个杂芳基或取代的杂芳基取代的。例如,r5可以是取代的烷基,其中该烷基是用杂芳基,诸如硫代苯基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)取代的。
r5的例子包括但不限于:5-羟基-4,4-二甲基戊基；5-羟基-5-甲基己基；3-甲氧基丙基；2-甲氧基乙基；3-(二甲基氨基)丙基；4-甲氧基丁基；3-氧代-3-甲氧基丙基；2-乙氧基乙基；5-羟基戊基；6-羟基己基；4-羟基丁基；4-羟基苄基；1-羟基-2-甲基丙-2-基；4-羟基苯乙基；3-氯苄基；3,4-二氯苄基；3,5-二氯苄基；1-苯基乙基；2-甲氧基苄基；2,3-二甲氧基苄基；2,4-二甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；3,5-二甲氧基苄基；4-(二甲基氨基)苄基；3-(二甲基氨基)丙基；3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基；环己基甲基；3-吗啉基丙基；4-羟基-3-甲氧基苄基；噻吩-2-基甲基；四氢-2h-吡喃-2-基)甲基；1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基；2-氟乙基；3-(哌啶-1-基)丙基；新戊基；环丙基甲基；2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基；3-(二甲基氨基)丁基；2-(二甲基氨基)丙基；3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基；2-(甲基磺酰基)乙基；4-(吗啉基甲基)苄基；乙酸甲酯(例如2-氧代-2-甲氧基乙基)；乙酸(例如2-氧代-2-羟基乙基)；2-氰基乙基；2-羟基乙基；2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-氧代乙基；1,1-二氧代-1-硫代吗啉-2-氧代乙基；2-吗啉基-2-氧代乙基；2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基；2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙基；2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代乙基；2-(3-羟基-3-甲基环丁基氨基)-2-氧代乙基；2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基；2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基；2-(甲基氨基)-2-氧代乙基；2,4-二羟基丁基；2-(5-((3as,6ar)-2-氧代六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)乙基；2-吗啉基乙基；4-甲基吗啉-2-基-甲基；2-羟基乙基乙酸酯(例如2-羟基乙氧基-2-氧代乙基)；3-氧代-3-甲氧基-丙-2-基；4-(叔丁氧基-氧代甲基)-吗啉-2-基-甲基；4-乙基吗啉-2-基-甲基；4-环丙基吗啉-2-基-甲基；4-异丙基吗啉-2-基-甲基；4-甲氧基-1-甲基哌啶-3-基-甲基；4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基；3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基-甲基；3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基；3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基-甲基；3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基；3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基-甲基；3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基；4,6-二甲基吗啉-2-基-甲基；4,6,6-三甲基吗啉-2-基-甲基；7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基-甲基；8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基-甲基；2,8-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-基-甲基；4,5-二甲基吗啉-2-基-甲基；4,5,5-三甲基吗啉-2-基-甲基；4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基-甲基；5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基-甲基；2,5-二甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬-7-基-甲基；4,5,6-三甲基吗啉-2-基-甲基；氧杂环丁烷-3-基；2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基；3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙基；4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基；(3s,6r)-6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；(3s,6s)-6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；(8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基-甲基；和(9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基-甲基；或其立体异构体。
例如,r5可选自:5-羟基-4,4-二甲基戊基；5-羟基-5-甲基己基；3-甲氧基丙基；3-氧代-3-甲氧基丙基；2-甲氧基乙基；3-(二甲基氨基)丙基；4-甲氧基丁基；2-乙氧基乙基；5-羟基戊基；6-羟基己基；4-羟基丁基；和乙酸甲酯；或其立体异构体。
例如,r5可选自:(4-甲基吗啉-2-基)甲基；4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基；3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基；3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基；3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基；4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基；6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；和6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；或其立体异构体。
在某些实施方案中,r6和r7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数。
在某些实施方案中,r6选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m是1至5的整数。在某些实施方案中,r6是氢。在某些实施方案中,r6是卤素,诸如f,cl,br或i。在某些实施方案中,r6是f。在某些实施方案中,r6是cl。在某些实施方案中,r6是烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基。在某些实施方案中,r6是甲基。在某些实施方案中,r6是取代的烷基,诸如用一个或多个卤素(例如f,cl,br或i)取代的烷基。例如,r6可以是取代的烷基,诸如氟甲基,二氟甲基或三氟甲基。例如,r6可以是三氟甲基。在某些实施方案中,r6是烷氧基,诸如c1-10烷氧基,或c1-8烷氧基,或c1-6烷氧基,或c1-3烷氧基。例如,r6可以是甲氧基。在某些实施方案中,r6是取代的烷氧基,诸如取代的c1-10烷氧基,或取代的c1-8烷氧基,或取代的c1-6烷氧基,或取代的c1-3烷氧基。在某些实施方案中,r6是磺酰基,诸如甲基磺酰基。
在某些实施方案中,r7选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中n是1至5的整数。在某些实施方案中,r7是氢。在某些实施方案中,r7是卤素,诸如f,cl,br或i。在某些实施方案中,r7是f。在某些实施方案中,r7是cl。在某些实施方案中,r7是烷基,诸如c1-10烷基,或c1-8烷基,或c1-6烷基,或c1-3烷基。在某些实施方案中,r7是甲基。在某些实施方案中,r7是取代的烷基,诸如用一个或多个卤素(例如f,cl,br或i)取代的烷基。例如,r7可以是取代的烷基,诸如氟甲基,二氟甲基或三氟甲基。例如,r7可以是三氟甲基。在某些实施方案中,r7是烷氧基,诸如c1-10烷氧基,或c1-8烷氧基,或c1-6烷氧基,或c1-3烷氧基。例如,r7可以是甲氧基。在某些实施方案中,r7是取代的烷氧基,诸如取代的c1-10烷氧基,或取代的c1-8烷氧基,或取代的c1-6烷氧基,或取代的c1-3烷氧基。在某些实施方案中,r7是磺酰基,诸如甲基磺酰基。
在某些实施方案中,m是1至5的整数。例如,m可以是1,2,3,4或5。在某些实施方案中,m是1。在某些实施方案中,m是2。在某些实施方案中,m是3。在某些实施方案中,m是4。在某些实施方案中,m是5。
在某些实施方案中,n是1至5的整数。例如,n可以是1,2,3,4或5。在某些实施方案中,n是1。在某些实施方案中,n是2。在某些实施方案中,n是3。在某些实施方案中,n是4。在某些实施方案中,n是5。
在某些实施方案中,本公开文本的化合物下面的化合物之一:
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物1)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物2)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物3)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物4)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物5)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物6)；
4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物7)；
4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物8)；
4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物9)；
4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物10)；
4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物11)；
4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物12)；
4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物13)；
4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物14)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物15)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物16)；
4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物17)；
4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物18)；
4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物19)；
3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物20)；
3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物21)；
4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物22)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物23)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物24)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(4-甲氧基丁基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物25)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-n,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物26)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物28)；
4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物29)；
4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物30)；
3-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯(化合物31)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物32)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物33)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(6-羟基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物34)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基丁基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物35)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物36)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物37)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物38)；
4-丁基-n-(3-氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物39)；
4-丁基-n-(3,4-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物40)；
4-丁基-n-(3,5-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物41)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((s)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物42)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((r)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物43)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物44)；
4-丁基-n-(2,3-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物45)；
4-丁基-n-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物46)；
4-丁基-n-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物47)；
4-丁基-n-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物48)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物49)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物50)；
4-丁基-n-(环己基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物51)；
4-丁基-n-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物52)；
4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物53)；
4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物54)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物55)；
4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物56)；
4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物57)；
4-丁基-3-(4-氯苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物58)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物59)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物60)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物61)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物62)；
3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物63)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物64)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物65)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物66)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物67)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物68)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物69)；
4-丁基-n-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物70)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物71)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-新戊基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物72)；
4-丁基-n-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物73)；
4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物74)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物75)；
4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物76)；
4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物77)；
n-苄基-4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物78)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物79)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(4-(吗啉基甲基)苄基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物80)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物81)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸(化合物82)；
4-丁基-n-(2-氰基乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物83)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物84)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物85)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物86)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物87)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物88)；
4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物89)；
4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物90)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物91)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物92)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物93)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物94)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物95)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物96)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-3-(2,4,6-三氟苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物97)；
2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-3-(2,4,6-三氟苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物98)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物99)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物100)；
4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物101)；
4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物102)；
2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物103)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物104)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物105)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物106)；
1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物107)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物108)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物109)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(3-羟基-3-甲基环丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物110)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物111)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物112)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物113)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物114)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物115)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物116)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物117)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物118)；
2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物119)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物120)；
2-(4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物121)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物122)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物123)；
1-(2,4-二氟苯基)-n-(2,4-二羟基丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物124)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(5-((3as,6ar)-2-氧代六氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺基)乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物125)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物126)；
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物127)；
2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸2-羟基乙酯(化合物128)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物129)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物130)；
2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物131)；
(2s)-2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯(化合物132)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物133)；
2-(4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物134)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物135)；
5-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-4-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-羧酰胺(化合物136)；
2-(5-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物137)；
2-((4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(化合物138)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物139)；
(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物140)；
(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物141)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物142)；
(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物143)；
(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物144)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-乙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物145)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-n-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物146)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物147)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物148)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物149)；
1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物150)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-甲氧基-1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物151)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物152)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物153)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物154)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物155)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物156)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物157)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物158)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物159)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物160)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物161)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物162)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((2,8-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物163)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物164)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,5-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物165)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物166)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物167)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物168)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物169)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物170)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物171)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物172)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物173)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6r)-6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物174)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6s)-6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物175)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物176)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物177)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物178)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9ar)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物179)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物180)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物181)；
4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物182)；
1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物183)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物184)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物185)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物186)；
4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物187)；
4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物188)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物189)；
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物190)；和
4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物191)。
化合物的制备
提供对于合成所公开的化合物有用的普遍知道的化学合成计划和条件的许多一般性参考文献是可得的(参见例如smithandmarch,march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,fifthedition,wiley-interscience,2001；或vogel,atextbookofpracticalorganicchemistry,includingqualitativeorganicanalysis,fourthedition,newyork:longman,1978)。各实施方案的化合物可依照标准化学合成计划来制备。本领域技术人员会认识到各实施方案的化合物的制备存在另外的方法。
如本文中描述的化合物可以通过本领域知道的任何手段来纯化,包括层析手段,诸如高效液体层析(hplc),制备性薄层层析,急骤柱层析和离子交换层析。可使用任何合适的静止相,包括正常和反相以及离子树脂。参见例如introductiontomodernliquidchromatography,2ndedition,ed.l.r.snyderandj.j.kirkland,johnwileyandsons,1979；和thinlayerchromatography,ede.stahl,springer-verlag,newyork,1969。
在用于制备本公开文本的化合物的任何工艺期间,可能必须和/或想要保护任何关注分子上的敏感性或反应性基团。这可以凭借如标准工作中描述常规保护基团来实现,诸如t.w.greeneandp.g.m.wuts,“protectivegroupsinorganicsynthesis”,fourthedition,wiley,newyork2006。保护基团可使用本领域知道的方法在方便的后续阶段去除。
在某些实施方案中,式(i)的化合物包含标记物。标记物对于检测和测试化合物在体内施用之后的分布可能是有用的。例如,可使用氚(3h)作为常规药动学/动力学研究中的标记物。包含标记物的化合物可通过例如光谱术,光化学,生物化学,免疫化学,化学,或其它物理手段来检测。
各实施方案的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如,化合物可以用放射性同位素,诸如例如氘(2h),氚(3h),或碳-14(14c)放射性标记。无论是否是放射性的,各实施方案的化合物的所有同位素变异意图涵盖在各实施方案的范围内。
制备本公开文本的化合物的工艺的一个实施例在下文显示的反应计划中描述和例示。下述反应计划中描述和显示的变量和取代基(例如r3,r5,r6,r7,m,n,等)与本文中涉及本公开文本的化合物描述的那些相同。
计划1
对于由式502代表的中间体化合物(α-甲基-α,β-不饱和酯)的制备,可使用wittig反应的horner-wadsworth-emmons修改,其对于热动力学上更加稳定的e-烯的形成具有高偏爱。使用2-磷酰基丙酸三乙酯(501)作为磷酸酯和脂肪族或芳香族醛在锂或镁卤化物和碱诸如dbu,二异丙基乙基胺或三乙基胺存在下可实现高产率和e-选择性烯化。
计划2
由式504(x＝cl或br)代表的腙基卤化物可作为腈亚胺的前体,其可以在1,3-偶极环加成反应中用于形成五元杂环且可以通过n’-芳酰基-n-芳基-肼与五氯化磷,appel氏试剂或二氯三苯基膦反应,或自相应的腙及氯胺-t来制备并原位使用。腙的亲电子溴化可提供腙基溴化物。或者,腙基卤化物可通过任选的腙与适宜core-kim试剂(例如n-卤琥珀酰亚胺-二甲基硫化物复合物)的反应来制备。
计划3
如计划3中显示的,式505a和505b的4,5-二氢吡唑中间体可使用自它们各自的腙基氯化物前体原位生成的感兴趣腈亚胺偶极与作为亲偶极物的烯(例如α,β-不饱和-烯酸酯),诸如式502的化合物的[3+2]环加成反应来制备。亲偶极物的e-几何学翻译成2-吡唑啉的c4和c5位的反式立体化学。在反应条件以外,反应的区域选择性还可受到偶极和亲偶极物的电子学影响；α,β-二取代的-α,β-不饱和亲偶极物促进c-区域异构体的形成；芳基环上的吸电子基团可降低区域选择性。区域异构体可使用常规层析方法来分开。于低温使用适宜lewis酸催化剂和配体可影响反应的对映选择性。
计划4
由式505a代表的4,5-二氢吡唑的去保护可在碱性条件下,使用含水氢氧化锂,钠,或钾溶液来实现。所得盐可通过用稀酸处理盐而转变成游离羧酸(506)。
计划5
式508的化合物可以自羧酸506和胺507,依照计划5制备。反应可以在活化试剂,例如n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺氢氯化物(edci)或六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲(hatu)存在下,在有机溶剂,例如n,n-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中,任选在碱,例如n,n-二异丙基乙基胺或三乙基胺存在下,于例如在0℃至60℃范围中的温度进行。
对映体特异性活性
在某些实施方案中,本文中描述的化合物可包括两种或更多种立体异构体。如本文中使用的,术语“立体异构体”指拥有不对称碳原子(光中心)或双键的各实施方案的化合物。例如,本文中描述的化合物可包括两种对映体。如本文中使用的,“对映体”是作为彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体之一。在一些情况中,化合物的对映体的外消旋混合物可分开成各种对映体。例如,对映体可使用分离技术分开,诸如但不限于高效液体层析(hplc)(例如手性hplc),结晶,等等。在其它实施方案中,各种对映体可分开合成,例如通过使用手性起始材料和不对称合成技术。
在某些实施方案中,各种对映体可使用手性分离技术(例如手性hplc)分开,如上文描述的。在一些情形中,手性分离技术配制成提供基本上纯的各种对映体。例如,各种对映体可具有90％或更高,诸如95％或更高,或96％或更高,或97％或更高,或98％或更高,或99％或更高,或99.5％或更高,或99.9％或更高的纯度,或甚至100％纯度。在某些情况中,各种对映体具有98％,或99％,或99.9％的纯度。在一些情形中,分开的对映体具有90％或更高,诸如95％或更高,或96％或更高,或97％或更高,或98％或更高,或99％或更高,或99.5％或更高,或99.9％或更高的对映体过量。
在其中使用手性分离技术(例如手性hplc)来分开各种对映体的实施方案中,不同对映体在所使用的分离条件下可具有显著不同的保留时间(见例如下文实施例16)。例如,第一对映体可具有比第二对映体显著更短的保留时间。在这些情况中,第一对映体可描述为“较快洗脱”对映体,而第二对映体可描述为“较慢洗脱”对映体。在一些情况中,第一和第二对映体可具有0.1分钟或更多,包括0.2分钟或更多,诸如0.3分钟或更多,或0.4分钟或更多,或0.5分钟或更多,或0.6分钟或更多,或0.7分钟或更多,或0.8分钟或更多,或0.9分钟或更多,或1分钟或更多,或1.1分钟或更多,或1.2分钟或更多,或1.3分钟或更多,或1.4分钟或更多,或1.5分钟或更多,或1.6分钟或更多,或1.7分钟或更多,或1.8分钟或更多,或1.9分钟或更多,或2分钟或更多或2.5分钟或更多,或3分钟或更多,或3.5分钟或更多,或4分钟或更多,或4.5分钟或更多,或5分钟或更多的洗脱时间差异。在一些实施方案中,该第一和第二对映体具有范围为0.5分钟至2分钟,诸如0.5分钟至1.5分钟,或0.7分钟至1.2分钟的洗脱时间差异。例如,第一和第二对映体可具有1分钟的洗脱时间差异。
在某些实施方案中,一种对映体可具有比另一种对映体的活性更大的活性。例如,第一对映体可具有比第二对映体的活性更大的活性。或者,第二对映体可具有比第一对映体的活性更大的活性。在一些情形中,如上文描述的,对映体可基于它们在手性分离技术(例如手性hplc)中的保留时间彼此区分。在这些情况中,第一对映体(例如该较快洗脱对映体)可具有与第二对映体(例如较慢洗脱对映体)显著不同的活性。例如,较快洗脱对映体可具有比较慢洗脱对映体更大的活性。在其它实施方案中,较慢洗脱对映体具有比较快洗脱对映体更大的活性。
在一些情形中,化合物的活性可通过它的半最大抑制浓度(ic50)来测量。ic50是化合物在抑制生物学过程(或过程的成分,例如酶,细胞,细胞受体,微生物,等)方面的有效性的一种度量。这种定量度量指示将生物学过程抑制一半需要的多少化合物。在某些实施方案中,如上文描述的,化合物的对映体可具有显著不同的活性。例如,第二对映体(例如较慢洗脱对映体)可具有比第一对映体(例如该较快洗脱对映体)小的ic50；即,第二对映体比第一对映体更具活性。在一些情形中,第二对映体的ic50是第一对映体的ic50的75％或更少,诸如70％或更少,包括65％或更少,或60％或更少,或55％或更少,或50％或更少,或45％或更少,或40％或更少,或35％或更少,或30％或更少,或25％或更少,或20％或更少,或15％或更少,或10％或更少,或5％或更少,或3％或更少,或者,第二对映体的ic50是第一对映体的ic50的1％或更少。
在其它实施方案中,第一对映体(例如该较快洗脱对映体)具有比第二对映体(例如该较慢洗脱对映体)小的ic50；即,第一对映体比第二对映体更具活性。在某些情况中,第一对映体的ic50是第二对映体的ic50的75％或更少,诸如70％或更少,包括65％或更少,或60％或更少,或55％或更少,或50％或更少,或45％或更少,或40％或更少,或35％或更少,或30％或更少,或25％或更少,或20％或更少,或15％或更少,或10％或更少,或5％或更少,或3％或更少,或者,第一对映体的ic50是第二对映体的ic50的1％或更少。
在基于细胞的测定法中测试化合物
可以在体外和在体内对各实施方案的化合物筛选活性。对于体外测定法,该本公开文本提供基于细胞的细胞毒性测定法,如本文中描述的。对于体内测定法,本公开文本提供小鼠异种移植物测定法,如本文中描述的。
药学组合物
本公开文本提供药学组合物或药物,其包含至少一种式(i)的化合物和任选的药学可接受载剂。药学组合物或药物可施用于患者来治疗例如状况,诸如癌症或纤维化。
配制和施用
各实施方案的化合物在制造包含与适合于肠或胃肠外应用的赋形剂或载剂联合或混合的其有效量的药学组合物或药物中是有用的。
供各实施方案中使用的药学组合物或药物可使用一种或多种生理学可接受载剂或赋形剂通过标准技术来配制。合适的药学载剂在本文中和在e.w.martin所著的“remington’spharmaceuticalsciences”中描述。可以为通过任何合适路径的施用配制各实施方案的化合物和它们的生理学可接受盐和溶剂合物,包括经由吸入,表面,鼻,口服,胃肠外,或直肠。如此,药学组合物的施用可通过皮内,皮下,静脉内,肌肉内,鼻内,脑内,气管内,动脉内,腹膜内,膀胱内,胸膜内,冠状动脉内或肿瘤内注射,用注射器或其它装置进行。还涵盖透皮施用,如吸入或气雾剂施用。片剂和胶囊剂可口服,直肠或阴道施用。
对于口服施用,药学组合物或药物可采取例如通过常规手段用药学可接受载剂和/或药学可接受赋形剂制备的片剂或胶囊剂的形式。在某些实施方案中,片剂和明胶胶囊剂包含活性组分,即各实施方案的化合物,连同(a)稀释剂或填充剂,例如乳糖,右旋糖,蔗糖,甘露醇,山梨醇,纤维素(例如乙基纤维素,微晶纤维素),甘氨酸,果胶,聚丙烯酸酯和/或磷酸氢钙,硫酸钙；(b)润滑剂,例如硅石,滑石,硬脂酸,它的镁或钙盐,金属硬脂酸盐,胶状二氧化硅,氢化植物油,玉米淀粉,苯甲酸钠,乙酸钠和/或聚乙二醇；对于片剂,还有(c)粘合剂,例如硅酸镁铝,淀粉糊,明胶,黄蓍胶,甲基纤维素,羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮和/或羟基丙基甲基纤维素；在需要时,(d)崩解剂,例如淀粉(例如马铃薯淀粉或淀粉钠),乙醇酸酯,琼脂,褐藻酸或它的钠盐,或泡腾混合物；(e)润湿剂,例如月桂基硫酸钠,和/或(f)吸收剂,着色剂,调味剂和甜味剂。
片剂可以依照本领域知道的方法包被薄膜或肠衣。供口服施用的液体制剂可采取例如溶液,糖浆剂,或悬浮液的形式,或者它们可以作为干的产品呈现,供在使用之前用水或其它合适的媒介构建。此类液体制剂可通过常规手段用药学可接受添加剂,例如悬浮剂,例如山梨醇糖浆,纤维素衍生物,或氢化可食用脂肪；乳化剂,例如卵磷脂或阿拉伯胶；不含水媒介,例如杏仁油,油性酯,乙基醇,或分级植物油；和防腐剂,例如p-羟基苯甲酸甲或丙酯或山梨酸制备。制剂还可在适宜时含有缓冲盐,调味剂,着色剂,和/或甜味剂。如果想要,可恰当配制供口服施用的制剂以给出活性化合物的受控释放。
对于通过吸入的施用,化合物可以以气溶胶喷射呈现的形式自加压包装或喷雾器,使用合适的推进剂,例如二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二氯四氟乙烷,二氧化碳,或其它合适气体方便地投递。在加压气溶胶情况中,剂量单位可通过提供阀来投递计量的量来确定。可配制供吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊剂和筒,其含有化合物和合适的粉剂基材,例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可配制各实施方案的化合物供通过注射,例如通过推注或连续输注的胃肠外施用。供注射的配制剂可以以剂量形式呈现,例如在安瓿中或在多剂容器中,添加防腐剂。在某些实施方案中,可注射组合物是含水等张溶液或悬浮液,而栓剂自脂性乳状液或悬浮液制备。组合物可灭菌和/或含有佐剂,诸如防腐剂,稳定剂,润湿剂或润滑剂,溶解促进剂,用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。或者,活性组分可以是粉末形式,供在使用之前用合适的媒介,例如无菌无热原水构建。另外,它们还可含有其它治疗上有价值的物质。组合物分别依照常规混合,粒化或包被方法来制备,而且含有约0.1至75％,或约1至50％的活性组分。
供透皮应用的合适配制剂包括有效量的各实施方案的化合物及载剂。在某些实施方案中,载剂包括可吸收药学可接受溶剂以帮助贯穿通过宿主的皮肤。例如,透皮装置是绷带的形式,其包含背衬,含有化合物的储库及任选的载剂,任选的速率控制屏障(用以在延长的时间段里以受控和预先确定的速率将化合物投递至宿主的皮肤),和任选的粘性覆盖层(用以保证投递至皮肤)。还可使用基质透皮配制剂。
在某些实施方案中,供表面应用于例如皮肤和眼的合适的配制剂是本领域公知的含水溶液,软膏剂,乳膏剂或凝胶剂。它们可含有增溶剂,稳定剂,张力增强剂,缓冲剂和防腐剂。
还可在直肠组合物中配制化合物,例如栓剂或保留灌肠,例如含有常规栓剂基材,例如可可脂或其它甘油酯。
而且,化合物可配制成药库制剂。此类长效配制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。如此,例如,化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如,如在可接受油中乳化)或离子交换树脂一起,或作为微溶性衍生物,例如作为微溶性盐配制。
如果想要,组合物可在包装或分配装置中呈现,其可含有一个或多个含有活性组分的单位剂量形式。包装可例如包含金属或塑料箔,例如泡罩包装。包装或分配装置可伴有关于施用的说明书。
组合配制剂
在某些实施方案中,药学组合物或药物包含有效量的如本文中定义的各实施方案的化合物,和另一种治疗剂,诸如化疗剂。
化疗剂的例子包括但不限于柔红霉素,道诺霉素,更生霉素/d放线菌素,多柔比星,表柔比星,伊达比星,依索比星,博来霉素,马磷酰胺,异环磷酰胺/异磷酰胺,阿糖胞苷(cytosinearabinoside),二-氯乙基亚硝基脲,白消安,丝裂霉素c,放线菌素d,光神霉素,泼尼松,羟孕酮,睾酮,他莫昔芬,达卡巴嗪,丙卡巴肼,六甲蜜胺,五甲蜜胺,米托蒽醌,安吖啶/安沙吖啶/安沙可林,苯丁酸氮芥,甲基环己基亚硝基脲(nitrosurea),氮芥,美法仑,环磷酰胺,6-颈基嘌呤,6-硫代鸟嘌呤,阿糖胞苷(cytarabine)(ca),5-氮杂胞苷,羟基脲,脱氧柯福霉素(deoxycoformycin),4-羟基过氧基环磷酰胺(4-hydroxyperoxycyclophosphoramide),5-氟尿嘧啶(5-fu),5-氟脱氧尿苷(5-fudr),甲氨蝶呤(mtx),秋水仙碱/秋水仙素,紫杉醇,长春新碱,长春碱,依托泊苷,三甲曲沙,替尼泊苷,顺铂二乙基己烯雌酚(des),维莫德吉(gdc-0449),厄洛替尼
在某些实施方案中,药学组合物或药物包含各实施方案的化合物和选自维莫德吉(gdc-0449),厄洛替尼
当与各实施方案的化合物一起使用时,此类化疗剂可个别(例如5-fu和各实施方案的化合物),顺序(例如5-fu和各实施方案的化合物达一定时间段,接着是例如mtx和各实施方案的化合物),或与一种或多种其它此类化疗剂组合(例如5-fu,mtx和各实施方案的化合物,或5-fu,放射疗法和各实施方案的化合物)使用。施用可通过相同或不同施用路径或在同一药学配制剂中一起。
在某些实施方案中,治疗有效量的各实施方案的化合物的施用与外科,和任选的另一种化疗剂的施用组合。
在某些实施方案中,药学组合物或药物包含各实施方案的化合物和另一种治疗剂,诸如抗体(例如治疗有效抗体)。适合在本公开文本的各实施方案中使用的抗体包括特异性结合shh多肽的抗体,或其抗原结合片段。例如,适合在本公开文本的各实施方案中使用的抗体在2016年6月29日提交的题为“antibodiesspecifictosonichedgehogandmethodsofusethereof”的美国临时申请中描述,通过援引将其公开内容收入本文。如本文中描述的,当与各实施方案的化合物一起使用时,此类抗体可个别(例如治疗有效抗体组合物和包含各实施方案的化合物的分开的组合物),顺序(例如抗体,接着是一定时间段之后各实施方案的化合物,或反之亦然),或组合(例如包含抗体和各实施方案的化合物的治疗有效组合物)施用。施用可通过相同或不同施用路径或在同一药学配制剂中一起。
本文中还提供的是包括与抗体(例如治疗有效抗体)缀合的本公开文本的化合物的组合配制剂。适合在本公开文本的各实施方案中使用的抗体包括特异性结合shh多肽的抗体,或其抗原结合片段。例如,适合在本公开文本的各实施方案中使用的抗体在2016年6月29日提交的题为“antibodiesspecifictosonichedgehogandmethodsofusethereof”的美国临时申请中描述,通过援引将其公开内容收入本文。“缀合”意味着第一模块(例如本公开文本的化合物)与第二模块(例如抗体)稳定联合。“稳定联合”意味着在标准条件下一个模块与另一个模块或结构结合。在某些实施方案中,第一和第二模块经由一个或多个共价键彼此结合。本公开文本的化合物可以与抗体的任一种或多种ig多肽(即重链或轻链)缀合。
本公开文本的化合物可以以任何合适的方式和以与化合物和/或抗体的活性(例如化合物当施用于个体以治疗癌症时的治疗活性)相容的方式附着至抗体。如此,在一些情形中,本公开文本的化合物非共价附着至抗体。在一些情形中,抗体用载剂(例如聚合物载剂,脂质体,等)功能化,而且化合物可与载剂非共价相互作用以将化合物附着至抗体。
在一些情形中,本公开文本的化合物共价附着至抗体缀合物中的抗体。然后,抗体缀合物可示意性表示为:x-(l-)y,其中x是抗体,l是任选的连接基团,y是本公开文本的化合物,而“-”代表共价键。化合物可以以任何合适方式共价附着至缀合物中的抗体。化合物可附着至例如还原的sh基团(例如半胱氨酸残基的)以在化合物和抗体的ig多肽之间形成二硫键,和/或至抗体的ig多肽的碳水化合物侧链,这可牵涉经由ig多肽的氧化的碳水化合物和游离胺基团之间的初始schiff碱(亚胺)连接还原形成仲胺。化合物可经由二硫键形成附着于还原的抗体构件的铰链区。或者,此类药剂可使用异双官能交联剂,诸如3-(2-吡啶基二硫代)丙酸n-琥珀酯(spdp)来附着。如此,可工程化改造当前抗体缀合物中包括的抗体的合适ig多肽以包括合适的缀合位点供附着有效载荷和/或连接基团,例如通过与可能缺乏对于缀合有效载荷和/或连接基团合适的位点的亲本ig多肽相比修饰ig多肽的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸。修饰可包括亲本ig多肽的一个或多个氨基酸的一处或多处插入,删除,和替代,如适合引入缀合化学可及的缀合位点的。
在一些实施方案中,化合物经由抗体的fc区中的碳水化合物模块缀合。如果抗体缀合物的抗体构件是抗体片段的话,fc区可缺失。然而,有可能的是将碳水化合物模块引入全长抗体或抗体片段的轻链可变区。
在一些实施方案中,化合物经由使用点击化学反应附着至抗体或片段。可使用任何合适的点击化学,诸如huisgen1,3-偶极环加成铜催化反应,其经由化学稳定的1,4-二取代的1,2,3-三唑基团将缀合模块(例如化合物)连接至抗体。其它备选包括环加成反应,诸如该diels-alder,亲核取代反应(诸如至小应变(strained)环,像环氧和氮杂环丙烷化合物),脲化合物的碳基化学形成和牵涉碳-碳双键的反应,诸如硫醇-炔反应中的炔。
可使用任何合适的连接基团(l)来缀合抗体(即抗体的ig多肽)与本公开文本的化合物。连接基团可以是可切割连接基团,或不可切割连接基团。
例如,在一些实施方案中,连接基团是细胞内环境中(例如溶酶体或内体或胞膜窖内)存在的切割剂可切割的。连接基团可以是例如受到细胞内酶肽酶或蛋白酶,包括但不限于溶酶体或内体蛋白酶切割的肽基连接基团。典型地,肽基连接基团长至少两个氨基酸或长至少三个氨基酸。切割剂可包括组织蛋白酶b和d和纤溶酶,其可水解肽基连接基团,导致有效载荷,例如治疗剂在靶细胞内部释放。例如,可使用在癌性组织中高表达的硫醇依赖性蛋白酶组织蛋白酶-b可切割的肽基连接基团(例如phe-leu或gly-phe-leu-gly连接基团)。其它此类连接基团在例如美国专利no.6,214,345中描述。在具体实施方案中,细胞内蛋白酶可切割的肽基连接基团是val-cit连接基团或phe-lys连接基团。
在其它实施方案中,可切割连接基团是ph敏感性的,即对某些ph值处的水解敏感。典型地,ph敏感性连接基团在酸性条件下可水解。例如,可使用在溶酶体中可水解的酸不稳定连接基团(例如腙,缩氨基脲,硫代缩氨基脲,顺式-乌头酰胺,原酸酯,缩醛,缩酮,等等)。此类连接基团在中性ph条件下相对稳定,诸如那些在血液中的,但是在ph5.5或5.0,溶酶体的大致ph以下不稳定。在某些实施方案中,可水解连接基团是硫醚连接基团(诸如例如经由酰基腙键附着至治疗剂的硫醚(参见例如美国美国no.5,622,929))。
在还有其它实施方案中,连接基团是在还原性条件下可切割的(例如二硫化物连接基团)。多种二硫化物连接基团是本领域已知的,包括例如那些可使用sata(s-乙酰基硫代乙酸n-琥珀酰亚胺酯),spdp(3-(2-吡啶基二硫代)丙酸n-琥珀酰亚胺酯),spdb(3-(2-吡啶基二硫代)丁酸n-琥珀酰亚胺酯)和smpt(n-琥珀酰亚胺基-氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫代)甲苯),spdb和smpt形成的。
在还有其它具体实施方案中,连接基团是丙二酸酯连接基团,马来酰亚胺基苯甲酰基连接基团,或3′-n-酰胺类似物。
连接基团可以是并非对细胞外环境实质性敏感的。如本文中使用的,“并非对细胞外环境实质性敏感的”在连接基团的语境中意味着在如上文描述的切割剂或切割条件缺失下,当抗体缀合物存在于细胞外环境中(例如血浆中)时,抗体缀合物的样品中约20％或更少,例如约15％或更少,约10％或更少,约5％或更少,约3％或更少,包括约1％或更少的连接基团受到切割。
在一些情形中,连接基团是不可切割的。不可切割连接基团对切割,诸如酸诱导的切割,光诱导的切割,肽酶诱导的切割,酯酶诱导的切割,或二硫键切割有实质性抗性。此类不可切割连接基团的例子包括但不限于那些是或可衍生自基于卤乙酰基的模块的,其选自由4-(碘乙酰基)-氨基苯甲酸n-琥珀酰亚胺酯(siab),碘乙酸n-琥珀酰亚胺酯(sia),溴乙酸n-琥珀酰亚胺酯(sba),和3-(溴乙酰胺基)丙酸n-琥珀酰亚胺酯(sbap)组成的组。或者,不可切割连接基团是或可衍生自(但不限于)基于马来酰亚胺的模块,其选自由4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸n-琥珀酰亚胺酯(smcc),4-(n-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧基-(6-酰胺基己酸n-琥珀酰亚胺酯)(lc-smcc),k-马来酰亚胺基十一酸n-琥珀酰亚胺基酯(kmua),γ-马来酰亚胺基丁酸n-琥珀酰亚胺酯(gmbs),ε-马来酰亚胺己酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(emcs),m-马来酰亚胺基苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(mbs),n-(a-马来酰亚胺基乙酸基)-琥珀酰亚胺酯(amas),6-(p-马来酰亚胺基丙酰胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(smph),4-(p-马来酰亚胺基苯基)-丁酸n-琥珀酰亚胺酯(smpb),和n-(p-马来酰亚胺基苯基)异氰酸酯(pmpi)组成的组；另一种不可切割连接基团是马来酰亚胺基己酰基。
治疗有效量和剂量给药
在某些实施方案中,将药学组合物或药物以治疗有效剂量施用患者以预防,治疗,或控制该患者中的癌症或纤维化。将药学组合物或药物以足以在患者中引发有效治疗性响应的量施用于该患者。有效治疗性响应是至少部分阻滞或减缓疾病(例如癌症或纤维化)的症状或并发症的响应。足以实现这一点的量定义为“治疗有效剂量”。
所施用的化合物的剂量取决于温血动物的物种(哺乳动物),体重,年龄,个体状况,要治疗的区域的表面积和施用的形式。剂量的大小还会由特定受试者中伴随特定化合物的施用的任何不利影响的存在,性质,和程度决定。用于口服施用于约50至70kg的哺乳动物的单位剂量可含有约介于5和500mg之间的活性组分。典型地,各实施方案的化合物的剂量是足以实现想要的效果的剂量。
最佳剂量给药进度表可以根据受试者的身体中化合物积累的测量来计算。一般而言,剂量是1ng至1,000mg每kg体重且可以每天,每周,每月,或每年一次或多次给予。本领域普通技术人员能确定最佳剂量,剂量给药方法学和重复速率。
在某些实施方案中,包括各实施方案的化合物的药学组合物或药物以约1mg化合物每kg受试者重量(1mg/kg)至约1g/kg的范围中的日剂量施用多天。在某些实施方案中,日剂量是约5mg/kg至约500mg/kg的范围中的剂量。在某些实施方案中,日剂量是约10mg/kg至约250mg/kg。在某些实施方案中,日剂量是约25mg/kg至约150mg/kg。日剂量可以每天一次施用或分成多个子剂并以多剂施用,例如每天两次,三次,或四次。
为了实现想要的治疗效果,化合物可以以治疗有效日剂量施用多天。如此,化合物治疗受试者中的癌症或纤维化的治疗有效施用要求定期(例如每天)持续范围为3天至2周或更长的时段的的施用。典型地,化合物会施用至少连续3天,常常是至少连续5天,更加常见是至少连续10,和有时20,30,40或更多天。虽然连续日剂量是实现治疗有效剂量的一种路径,甚至在化合物并非每日施用的情况下也能实现治疗有益效果,只要以足以在受试者中维持化合物的治疗有效浓度的频率重复施用。例如,可隔天,每3天,或(如果更高剂量范围被采用且得到受试者耐受的话)一周一次施用化合物。
此类化合物的最佳剂量,毒性,和治疗功效可随个别化合物的相对效力变化且可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学规程来确定,例如通过确定ld50(对群体的50％致死剂量)和该ed50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。毒性和治疗性效果之间的剂量比是治疗指数且可以表述为比,ld50/ed50。在某些实施方案中,本公开文本提供展现大治疗指数的化合物。虽然可使用展现毒性副作用的化合物,应当注意设计将此类化合物靶向受影响组织的部位以最小化对正常细胞的潜在损伤并由此降低副作用的投递系统。
可使用自例如细胞培养物测定法和动物研究获得的数据来规划供人中使用的剂量范围。在某些实施方案中,此类化合物的剂量在包括具有很小或无毒性的ed50的循环浓度的范围内。剂量可在此范围内变化,取决于所采用的剂型和施用的路径。对于各实施方案的方法中使用的任何化合物,治疗有效剂量可最初自细胞培养物测定法估算。可在动物模型中规划实现包括如在细胞培养物中测定的ic50(测试化合物实现半最大症状抑制的浓度)的循环血浆浓度范围的剂量。可使用此类信息来更加精确地确定在人中有用的剂量。可测量血浆中的水平,例如通过高效液体层析(hplc)。一般而言,对于典型的受试者,小分子化合物的剂量当量是约1ng/kg至100mg/kg。
成功治疗后,可能想要受试者经历维持疗法以预防所治疗的状况,例如癌症或纤维化的复发。
使用化合物治疗癌症
各实施方案提供用于使用式(i)的化合物来例如治疗状况,诸如癌症的方法。在一些情况中,该癌症是表达gli多肽的癌症。例如,可使用任何表达gli多肽的细胞或肿瘤细胞来实施各实施方案的方法。在一些情况中,该癌症是ras突变型癌症。例如,可使用任何表达突变型ras多肽的细胞或肿瘤细胞来实施各实施方案的方法。
在某些实施方案中,提供一种用于治疗罹患癌性状况的受试者的方法。此方法包含对该受试者施用治疗有效量的各实施方案的化合物的步骤,其中施用步骤导致对该受试者的治疗。
而且,各实施方案提供式(i)的化合物,供医学疗法中使用。而且,各实施方案提供式(i)的化合物,供癌症的治疗中使用。而且,各实施方案提供式(i)的化合物在制造治疗癌症的药物中的用途。
某些癌症表达gli多肽或突变型ras多肽。如此,受试者中的大多数癌性状况或癌症可使用各实施方案的化合物来治疗。在某些实施方案中,癌性状况或癌症选自结肠癌,黑素瘤,间皮瘤,肺癌(例如nsclc),胰腺癌,肾细胞癌,乳腺癌,前列腺癌,肉瘤,卵巢癌,食管癌,胃癌,肝细胞癌,鼻咽癌,和胶质瘤。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的结肠癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的结肠癌的受试者。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的乳腺癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的乳腺癌的受试者。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的鼻咽癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的鼻咽癌的受试者。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肺癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的肺癌的受试者。肺癌包括但不限于支气管原性癌[鳞状细胞,未分化小细胞,未分化大细胞,腺癌],肺泡[细支气管]癌,支气管腺瘤,肉瘤,淋巴瘤,软骨瘤性错构瘤,间皮瘤,sclc,和nsclc。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的胰腺癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的胰腺癌的受试者。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肉瘤的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的肉瘤的受试者。肉瘤包括但不限于诸如血管肉瘤,纤维肉瘤,横纹肌肉瘤,脂肪肉瘤,粘液瘤,横纹肌瘤,纤维瘤,脂肪瘤和畸胎瘤的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的胃肠癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的胃肠癌的受试者。胃肠癌包括但不限于食管[鳞状细胞癌,腺癌,平滑肌肉瘤,淋巴瘤],胃[癌,淋巴瘤,平滑肌肉瘤],胰腺[导管腺癌,胰岛素瘤,胰升糖素瘤/高血糖素瘤,胃泌素瘤,类癌瘤,舒血管肠肽瘤],小肠[腺癌,淋巴瘤,类癌瘤,卡波西(kaposi)氏肉瘤,平滑肌瘤,血管瘤,脂肪瘤,神经纤维瘤,纤维瘤],和大肠[腺癌,管状腺瘤,绒毛状腺瘤,错构瘤,平滑肌瘤]的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的泌尿生殖道癌症的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的泌尿生殖道癌症的受试者。泌尿生殖道癌症包括但不限于肾[腺癌,威尔姆斯(wilms)肿瘤(肾母细胞瘤),淋巴瘤,白血病,肾细胞癌],膀胱和尿道[鳞状细胞癌,移行细胞癌,腺癌],前列腺[腺癌,肉瘤],和睾丸[精原细胞瘤,畸胎瘤,胚胎性癌,畸胎癌,绒毛膜癌,肉瘤,莱迪希(leydig)细胞瘤,纤维瘤,纤维腺瘤,腺瘤样瘤,脂肪瘤]的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肝癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的肝癌的受试者。肝癌包括但不限于肝细胞癌,胆管癌,肝母细胞瘤,血管肉瘤,肝细胞腺瘤,和血管瘤。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的皮肤癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的皮肤癌的受试者。皮肤癌包括但不限于恶性黑素瘤,基底细胞癌,鳞状细胞癌,卡波西氏肉瘤,痣,发育异常的痣,脂肪瘤,血管瘤,皮肤纤维瘤,瘢痕疙瘩,和银屑病。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的妇产科癌症的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的妇产科癌症的受试者。妇产科癌症包括但不限于子宫[子宫内膜癌],宫颈[宫颈癌,侵袭前宫颈发育异常],卵巢[卵巢癌(浆液性囊腺癌,粘液性囊腺癌,子宫内膜样癌,透明细胞腺癌,未归类的癌),粒层-卵泡膜细胞瘤,塞托利(sertoli)-莱迪希(leydig)细胞瘤,无性细胞瘤,恶性畸胎瘤和其它生殖细胞瘤],外阴[鳞状细胞癌,上皮内癌,腺癌,纤维肉瘤,黑素瘤],阴道[透明细胞癌,鳞状细胞癌,葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤),和输卵管[癌]的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的骨癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的骨癌的受试者。骨癌包括但不限于骨源性肉瘤[骨肉瘤],纤维肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,软骨肉瘤,尤因(ewing)氏肉瘤,恶性淋巴瘤[网状细胞肉瘤],多发性骨髓瘤,恶性巨细胞瘤,脊索瘤,骨软骨瘤[骨软骨外生骨疣],良性软骨瘤,软骨母细胞瘤,软骨粘液样纤维瘤,骨样骨瘤,和巨细胞瘤。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的神经系统癌症的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的神经系统癌症的受试者。神经系统癌症包括但不限于头骨[骨瘤,血管瘤,肉芽肿,黄色瘤,骨佩吉特(paget)氏病],脑膜[脑脊膜瘤,脑脊膜肉瘤,神经胶质瘤病],脑[星形细胞瘤,髓母细胞瘤,胶质瘤,室管膜瘤,生殖细胞瘤(松果体瘤),多形性成胶质细胞瘤,少突神经胶质瘤,神经鞘瘤/施万细胞瘤,视网膜母细胞瘤,先天性肿瘤],和脊髓[神经纤维瘤,脑脊膜瘤,胶质瘤,肉瘤]的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的血液学癌症的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的血液学癌症的受试者。血液学癌症包括但不限于血[髓细胞性白血病(急性和慢性),急性成淋巴细胞性白血病,慢性淋巴细胞性白血病,骨髓增生性疾病,多发性骨髓瘤,骨髓增生异常综合征],霍奇金(hodgkin)氏病,和非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)的癌症。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肾上腺癌的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的肾上腺癌的受试者。肾上腺癌包括但不限于成神经细胞瘤。
本公开文本提供一种用于治疗或预防其中表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的癌症的方法。另外,本公开文本提供一种用于治疗或预防其中表达突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的癌症的方法。在某些实施方案中,此方法包含对患者施用药学组合物的步骤。此类药学组合物包含例如如本文中描述的式(i)的化合物。
各实施方案的药学组合物单独或与一种或多种另外的治疗性化合物或处理组合施用。此类治疗性化合物或处理的例子包括但不限于紫杉醇,环磷酰胺,他莫昔芬,氟尿嘧啶和多柔比星。在某些实施方案中,药学组合物或药物包含各实施方案的化合物和另一种选自厄洛替尼
用于治疗癌症的方法可任选包含一个或多个下述步骤:自个体获得组织或流体的生物学样品；对该生物学样品筛选gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的表达,例如通过使该生物学样品与针对gli1,gli2,或gli3的抗体接触；或对该生物学样品筛选gli1,gli2,或gli3多核苷酸的表达,例如通过检测gli1,gli2,或gli3mrna。
用于治疗癌症的方法可任选包含一个或多个下述步骤:自个体获得组织或流体的生物学样品；对该生物学样品筛选突变型ras多肽,诸如kras,nras,或hras多肽的表达,例如通过使该生物学样品与针对kras,nras,或hras多肽的抗体接触；或对该生物学样品筛选ras多核苷酸的表达,例如通过检测rasmrna。
许多癌症最初使用如本文中描述的化疗剂来治疗。然而,非常常见地,癌症针对此类化疗剂形成抗性,它们然后不再有效。如此,在一个实施方案中,该癌症是多药抗性癌症或其它方面对治疗不应的癌症。因此,在某些实施方案中,使用各实施方案的化合物来克服肿瘤细胞中对化疗剂的抗性。此方法包含对针对至少一种化疗剂有抗性的肿瘤细胞施用各实施方案的化合物的步骤,其中施用导致随后肿瘤细胞死亡。在某些实施方案中,该化合物是如本文中描述的式(i)的化合物。
在某个实施方案中,提供各实施方案的化合物,供癌症的治疗中使用。在某些实施方案中,本公开文本提供各实施方案的化合物在制造用于例如其中表达gli多肽的癌症或其中表达突变型ras多肽的癌症的状况的治疗性和/或预防性处理的药学组合物或药物中的用途。
在某些实施方案中,本公开文本提供化合物在制造供在表达gli多肽的癌症或ras突变型癌症的治疗中与另一种化疗抗癌剂组合使用的药学组合物或药物中的用途。本文中描述了由本公开文本提供的药学组合物和药物。
使用化合物治疗纤维化
各实施方案提供用于使用式(i)的化合物来例如治疗状况,诸如纤维化的方法。在一些情况中,该纤维化是表达gli多肽的纤维化。例如,可使用任何表达gli多肽的细胞来实施各实施方案的方法。
在某些实施方案中,提供一种用于治疗罹患纤维化状况的受试者的方法。此方法包含对该受试者施用治疗有效量的各实施方案的化合物的步骤,其中施用步骤导致对该受试者的治疗。
而且,各实施方案提供式(i)的化合物,供医学疗法中使用。而且,各实施方案提供式(i)的化合物,供纤维化的治疗中使用。而且,各实施方案提供式(i)的化合物在制造治疗纤维化的药物中的用途。
某些纤维化状况表达gli多肽。如此,受试者中的纤维化状况或纤维化可使用各实施方案的化合物来治疗。在某些实施方案中,该纤维化状况或纤维化选自但不限于肾纤维化,肺纤维化,硬化,心内膜心肌纤维化,关节纤维化,克罗恩氏病,纵膈纤维化,骨髓纤维化,腹膜后纤维化,等等。
在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肾纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的肺纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的硬化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的心内膜心肌纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的关节纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的克罗恩氏病的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的纵膈纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的骨髓纤维化的受试者。在某些实施方案中,使用化合物来治疗罹患表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的腹膜后纤维化的受试者。
本公开文本提供一种用于治疗或预防其中表达gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的纤维化的方法。在某些实施方案中,此方法包含对患者施用药学组合物的步骤。此类药学组合物包含例如如本文中描述的式(i)的化合物。
各实施方案的药学组合物单独或与一种或多种另外的治疗性化合物或处理组合施用。此类治疗性化合物或处理的例子包括但不限于尼达尼布,吡非尼酮,皮质甾族化合物(例如泼尼松),消炎药,免疫系统抑制剂(例如甲氨蝶呤,环孢素/环孢霉素环磷酰胺,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,青霉胺,等),乙酰半胱氨酸,非甾族化合物消炎药(nsaid),英夫利昔单抗,阿达木单抗,赛妥珠单抗,那他珠单抗等等,和其组合。
用于治疗纤维化的方法可任选包含一个或多个下述步骤:自个体获得组织或流体的生物学样品；对该生物学样品筛选gli多肽,诸如gli1,gli2,或gli3多肽的表达,例如通过使该生物学样品与针对gli1,gli2,或gli3的抗体接触；或对该生物学样品筛选gli1,gli2,或gli3多核苷酸的表达,例如通过检测gli1,gli2,或gli3mrna。
在某个实施方案中,提供各实施方案的化合物,供纤维化的治疗中使用。在某些实施方案中,本公开文本提供各实施方案的化合物在制造用于例如其中表达gli多肽的纤维化的状况的治疗性和/或预防性处理的药学组合物或药物中的用途。
在某些实施方案中,本公开文本提供化合物在制造供在表达gli多肽的纤维化的治疗中与另一种治疗剂组合使用的药学组合物或药物中的用途。本文中描述了由本公开文本提供的药学组合物和药物。
试剂盒
为了在上文提议的诊断,研究,和治疗应用中使用,本公开文本还提供试剂盒。在诊断和研究应用中,此类试剂盒可包括任何或所有下述各项:测定试剂,缓冲剂,各实施方案的化合物,gli多肽,ras多肽,gli核酸,ras核酸,抗gli抗体,抗ras抗体,杂交探针和/或引物,gli表达构建物,ras表达构建物,等。治疗产品可包括无菌盐水或另一种药学可接受乳化和悬浮基材。
另外,试剂盒可包括指导材料,其含有关于实施各实施方案的方法的指导(即方案)。说明书可以以多种形式存在于主题试剂盒中,试剂盒中可存在其中一种或多种。虽然指导材料典型地包含书面或印刷材料,它们不限于此。涵盖能够存储此类说明书和将它们传达至终端用户的任何介质。此类介质包括但不限于电子存储介质(例如磁盘,磁带,卡带,芯片,闪存),光学介质(例如cd-rom,dvd,蓝光碟),等等。此类介质可包括提供此类指导材料的因特网网站的地址。
可依照各实施方案制备极其多种试剂盒和构件,取决于试剂盒的预定用户和用户的特定需要。
在某些实施方案中,试剂盒是药学试剂盒且包含药学组合物,其包含(i)本文中公开的各实施方案的化合物和(ii)药学可接受载剂。药学试剂盒任选包含说明书,其陈述药学组合物能够或应当用于治疗表达gli多肽,gli核酸,ras多肽,或ras核酸的癌症或纤维化。
另外的试剂盒实施方案包括任选的功能性构件,其会容许本领域普通技术人员实施本文中描述的任何方法变异。
列出下面的实施例以给本领域普通技术人员提供如何生成和使用本发明的各实施方案的完整公开和描述,而并不意图限制发明人视为其发明的范围,它们也不意图表示下述实验是实施的所有或唯一实验。已经努力确保使用数字(例如量,温度,等)的准确性,但是应当考虑一些实验误差和偏差。除非另外指明,份是重量份,分子量是重量平均分子量,温度是以摄氏度计的,而压力是处于或接近大气压。
在下述实施例中,除非另外指明,所有温度以摄氏度列出而所有份和百分比以重量计。试剂可购自供应商,诸如sigma-aldrichchemicalcompany,而且可以在没有进一步纯化的情况下使用,除非另外指明。试剂还可以遵循本领域技术人员知道的标准文献规程来制备。溶剂可以以sure-seal瓶购自sigma-aldrich且如接收的那样使用。所有溶剂可以使用本领域技术人员知道的标准方法来纯化,除非另外指明。下文列出的反应一般于环境温度运行,除非另外指明。反应容器配备橡胶隔片来经由注射器引入物质和试剂。分析性薄层层析(tlc)使用玻璃背衬硅胶预包被板(analtechtlcuniplatestm及荧光指示剂)实施且用适宜溶剂比(v/v)洗脱。通过tlc或lc/ms测定反应,并根据通过起始材料的消耗的判断来终止。tlc板的显现用uv光(254nm波长)或用适宜的tlc显现溶剂,诸如热活化的碱性含水kmno4溶液,茚三酮,钼酸铈,或磷钼酸进行。使用biotageisoleraprime自动化急骤纯化系统(220和254nm波长)及zipsphere-sphericalsilica或kpsilica筒或各种制备性hplc系统实施急骤柱层析(w.c.stilletal.,j.org.chem.,43,1978,2923-2925)。通过一种或多种下面的方法确认下述实施例中的化合物结构:质子磁共振光谱术,质谱术,和熔点。使用以330,400或500mhz场强运转的nmr光谱仪记录质子磁共振(1hnmr)谱。化学位移以相对于内部标准,诸如四甲基硅烷(tms)的以每百万的份数(ppm)给出的德耳塔(δ,δ)值的形式报告。或者,1hnmr谱以如下来自含氘溶剂中的残留质子的信号为参照:cdcl3＝7.25ppm；dmso-d6＝2.49ppm；cd3od＝3.30ppm。峰多重性如下指派:s,单一；d,双重；dd,双重的双重；t,三重；dt,三重的双重；q,四重；br,加宽；和m,多重。耦合常数以赫兹(hz)给出。使用带有apci或esi离子化的质谱仪获得质谱(ms)数据。
实施例
实施例a
如下制备n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(704)。
步骤1
对2,4-二氟苯基肼(701)(7.46g,51.76mmol)在乙醇(100ml)中的溶液逐滴添加4-氟苯甲醛(702)(5.55ml,51.76mmol)并将混合物于室温搅动18小时。浓缩溶剂并过滤掉沉淀物,用冷的乙醇和己烷清洗,真空干燥以给出1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟亚苄基)肼(703)(9.47g,73％)。
c13h9f3n2的ms(ei):251[mh+]
步骤2
对1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟亚苄基)肼(703)(3.45g,13.80mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20.0ml)中的溶液添加n-氯琥珀酰亚胺(1.88g,14.00mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和卤水(50ml)分配混合物。用卤水(2x50ml)清洗有机层,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-10％乙酸乙酯)纯化所得粗产物以给出n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(704),白色固体(3.12g,79％)。
c13h8clf3n2的ms(ei):285[mh+]。
如下制备(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(708)。
步骤1
对氯化锂(4.30g,100.8mmol)在干的乙腈(75.0ml)中的悬浮液添加三乙基-2-磷酰基丙酸酯(705)(18.01ml,84.0mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(12.40ml,84.0mmol)并将所得溶液冷却至0℃,接着添加戊醛(8.40ml,80.0mmol)。将混合物于室温搅动18小时。蒸发溶剂并用乙酸乙酯(300ml)和2m含水氢氯酸(100ml)分配粗产物。分出有机层,用2m含水氢氯酸(2x50ml)和卤水(2x150ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。在没有进一步纯化的情况下使用所得粗(e)-2-甲基庚-2-烯酸乙酯(706)(14g,定量的)。
c10h18o2的ms(ei):171[mh+]。
步骤2
对0℃(e)-2-甲基庚-2-烯酸乙酯(706)(14g,80.0mmol)在四氢呋喃(80.0ml)和甲醇(20.0ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(27.0ml,240.0mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动18小时。浓缩溶剂并通过添加浓缩的氢氯酸将ph调节至2。用乙酸乙酯(300ml)分配混合物并分出有机层,用卤水(2x250ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出粗(e)-2-甲基庚-2-烯酸(707),为白色固体(定量的)。在没有进一步纯化的情况下使用粗品。
c8h14o2的ms(ei):141[mh-]。
步骤3
对0℃(e)-2-甲基庚-2-烯酸(707)在n,n-二甲基甲酰胺(75.0ml)和碳酸钾(33.2g,240.0mmol)中的悬浮液添加碘甲烷(6.0ml,96.0mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用水(150ml)稀释混合物并用乙酸乙酯(300ml)分配。用2m含水氢氯酸(2x150ml)和卤水(2x150ml)清洗有机层,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-10％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(708)(11.9g,95％)。
c9h16o2的ms(ei):157[mh+]。
如下合成4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物6)。
步骤1
对n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(704)(1.40g,5.0mmol)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(708)(1.60g,10.0mmol)在四氢呋喃(10.0ml)中的溶液添加三甲胺(2.10ml,15.0mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释混合物并用1m含水氢氯酸(50ml)分配。分出有机层,用1m含水氢氯酸(2x50ml),卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-25％乙酸乙酯)纯化所得粗产物以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(709)(0.80g,40％)。
c22h23f3n2o2的ms(ei):405[mh+]。
步骤2
对4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(709)(0.80g,1.98mmol)在四氢呋喃(10.0ml),甲醇(4.0ml)和水(1.0ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.70ml,5.94mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至2。用乙酸乙酯(150ml)分配混合物并分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(710)(定量的)。在没有进一步纯化的情况下使用产物。
c21h21f3n2o2的ms(ei):389[mh-]。
步骤3
对4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(710)(0.77g,1.98mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的溶液添加六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(hatu)(0.80g,2.08mmol)和4-甲基吗啉(0.65ml,5.94mmol)并将反应混合物于室温搅动30分钟,接着添加2-甲氧基乙基胺(0.17ml,1.98mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和1m含水氢氯酸(75ml)分配混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(化合物6)(0.81g,93％)。
1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.21(t,1h),7.84(m,2h),7.46(m,1h),7.30(m,2h),7.16(m,2h),3.62(m,1h),3.4(m,2h),3.22(m,2h),3.18(s,3h),1.64-1.58(m,2h),1.42(s,3h),1.22(m,4h),0.84(m,3h)。
c24h28f3n3o2的ms(ei):448[mh+]。
使用与上文关于化合物6所述相似的规程制备本公开文本的化合物。
下文呈现别的实施例。
实施例1
试剂(r.1.x)在下文描述的实施例中制备和使用下面的试剂。
试剂1.2.(r.1.2.)依照下面的计划制备n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。
步骤1
对2,4-二氟苯基肼(701)(7.46g,51.76mmol)在乙醇(100ml)中的溶液逐滴添加4-氟苯甲醛(702)(5.55ml,51.76mmol)并将混合物于室温搅动18小时。浓缩溶剂并过滤掉沉淀物,用冷的乙醇和己烷清洗,真空干燥以给出1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟亚苄基)肼(703)(9.47g,73％)。c13h9f3n2的ms(ei):251[m+h]
步骤2
对1-(2,4-二氟苯基)-2-(4-氟亚苄基)肼(703)(3.45g,13.80mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20.0ml)中的溶液添加n-氯琥珀酰亚胺(1.88g,14.00mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和卤水(50ml)分配。用卤水(2x50ml)清洗有机层,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-10％乙酸乙酯)纯化所得粗产物以给出n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物,为白色固体(r.1.2.)(3.12g,79％)。c13h8clf3n2的ms(ei):285[m+h]。
试剂1.1.(r.1.1.)在步骤1中使用苯基肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-苯基苯基腙基氯化物。c13h10clfn2的ms(ei):249[m+h]。
试剂1.3.(r.1.3.)在步骤1中使用(3-氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(3-氟苯基)苯基腙基氯化物。c13h9clf2n2的ms(ei):267[m+h]。
试剂1.4.(r.1.4.)在步骤1中使用(4-氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(4-氟苯基)苯基腙基氯化物。c13h9clfn2的ms(ei):267[m+h]。
试剂1.5.(r.1.5.)在步骤1中使用(4-氯苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(4-氯苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h9c2lfn2的ms(ei):284[m+h]。
试剂1.6.(r.1.6.)在步骤1中使用(3-氯苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(3-氯苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h9c2lfn2的ms(ei):284[m+h]。
试剂1.7.(r.1.7.)在步骤1中使用p-甲苯基肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(p-甲苯基)苯基腙基氯化物。c14h12clfn2的ms(ei):263[m+h]。
试剂1.8.(r.1.8.)在步骤1中使用m-甲苯基肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(m-甲苯基)苯基腙基氯化物。c14h12clfn2的ms(ei):263[m+h]。
试剂1.9.(r.1.9.)在步骤1中使用(4-(三氟甲基)苯基)肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(4-(三氟甲基)苯基)苯基腙基氯化物。c14h9clf4n2的ms(ei):317[m+h]。
试剂1.10.(r.1.10.)在步骤1中使用(2,5-二氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(2,5-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h8clf3n2的ms(ei):285[m+h]。
试剂1.11.(r.1.11.)在步骤1中使用(4-氟-3-甲氧基苯基)肼和4-氟苯甲醛制备4-氟-n-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯基腙基氯化物。c14h11clf2n2o的ms(ei):297[m+h]。
试剂1.12.(r.1.12.)在步骤1中使用(3-氯-4-氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h8cl2f2n2的ms(ei):302[m+h]。
试剂1.13.(r.1.13.)在步骤1中使用(2-氯-4-氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h8cl2f2n2的ms(ei):302[m+h]。
试剂1.14.(r.1.14.)在步骤1中使用(4-氯-2-氟苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c13h8cl2f2n2的ms(ei):302[m+h]。
试剂1.15.(r.1.15.)在步骤1中使用(4-氯-2-甲基苯基)肼和4-氟苯甲醛制备n-(4-氯-2-甲基苯基)-4-氟苯基腙基氯化物。c14h11cl2fn2的ms(ei):298[m+h]。
试剂1.16.(r.1.16.)在步骤1中使用苯基肼和4-氯苯甲醛制备4-氯-n-苯基苯基腙基氯化物。c13h10cl2n2的ms(ei):266[m+h]。
试剂1.17.(r.1.17.)在步骤1中使用苯基肼和3,4-二氟苯甲醛制备3,4-二氟-n-苯基苯基腙基氯化物。c13h9clf2n2的ms(ei):267[m+h]。
试剂1.18.(r.1.18.)在步骤1中使用苯基肼和2,4-二氟苯甲醛制备2,4-二氟-n-苯基苯基腙基氯化物。c13h9clf2n2的ms(ei):267[m+h]。
试剂1.19.(r.1.19.)在步骤1中使用苯基肼和4-氯-2-氟苯甲醛制备4-氯-2-氟-n-苯基苯基腙基氯化物。c13h9cl2fn2的ms(ei):284[m+h]。
试剂1.20.(r.1.20.)在步骤1中使用(2,4-二氟苯基)肼和2,4-二氟苯甲醛制备n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物。c13h7clf4n2的ms(ei):303[m+h]。
试剂1.21.(r.1.21.)在步骤1中使用(2,4-二氟苯基)肼和4-氯苯甲醛制备4-氯-n-(2,4-二氟苯基)苯基腙基氯化物。c13h8cl2f2n2的ms(ei):301[m+h]。
试剂2.1.如下面的计划中所示制备(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯。
步骤1。
对氯化锂(4.30g,100.8mmol)在干的乙腈(75.0ml)中的悬浮液添加三乙基-2-磷酰基丙酸酯(705)(18.01ml,84.0mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(12.40ml,84.0mmol)并将所得溶液冷却至0℃,接着添加戊醛(8.40ml,80.0mmol)；于室温搅动18小时。蒸发溶剂并用乙酸乙酯(300ml)和2m含水氢氯酸(100ml)分配粗品。分出有机层,用2m含水氢氯酸(2x50ml)和卤水(2x150ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。在没有进一步纯化的情况下使用所得粗品,(e)-2-甲基庚-2-烯酸乙酯(706),(14g,定量的)。c10h18o2的ms(ei):171[m+h]。
步骤2。
对0℃(e)-2-甲基庚-2-烯酸乙酯(706)14g,80.0mmol)在四氢呋喃(80.0ml)和甲醇(20.0ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(27.0ml,240.0mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动18小时。浓缩溶剂并通过添加浓缩的氢氯酸将ph调节至2。用乙酸乙酯(300ml)分配混合物并分出有机层,用卤水(2x250ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出粗(e)-2-甲基庚-2-烯酸(707),为白色固体(定量的)。c8h14o2的ms(ei):141[m+h]。在没有进一步纯化的情况下使用粗品。
步骤3。
对0℃(e)-2-甲基庚-2-烯酸(707)在n,n-二甲基甲酰胺(75.0ml)和碳酸钾(33.2g,240.0mmol)中的悬浮液添加碘甲烷(6.0ml,96.0mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯(300ml)分配。用2m含水氢氯酸(2x150ml)和卤水(2x150ml)清洗有机层,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-10％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)(11.9g,95％)。c9h16o2的ms(ei):157[m+h]。
试剂2.2.在步骤1中使用(噻吩-3-甲醛制备(e)-2-甲基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸甲酯。c9h10o2s的ms(ei):183[m+h]。
试剂2.3.在步骤1中使用异烟碱醛制备(e)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯。c10h11no2的ms(ei):178[m+h]。
试剂2.4.在步骤1中使用噻吩-2-甲醛制备(e)-2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。c9h10o2s的ms(ei):183[m+h]。
试剂2.5.在步骤1中使用呋喃-3-甲醛制备(e)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯。c9h10o3的ms(ei):167[m+h]。
试剂2.6.在步骤1中使用5-甲基噻吩-2-甲醛制备(e)-2-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。c10h12o2s的ms(ei):197[m+h]。
试剂2.7.在步骤1中使用5-氯噻吩-2-甲醛制备(e)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯。c9h9clo2s的ms(ei):217[m+h]。
试剂2.8.在步骤1中使用呋喃-2-甲醛制备(e)-3-(呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯。c9h10o3的ms(ei):167[m+h]。
试剂2.9.在步骤1中使用5-氯-呋喃-2-甲醛制备(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯。c9h9clo3的ms(ei):201[m+h]。
试剂2.10.在步骤1中使用5-甲基-呋喃-2-甲醛制备(e)-2-甲基-3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。c10h12o3的ms(ei):181[m+h]。
试剂2.11.在步骤1中使用5-(三氟甲基)呋喃-2-甲醛制备(e)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。c10h9f3o3的ms(ei):235[m+h]。
试剂2.12.在步骤1中使用5-甲酸基-n-甲基呋喃-2-羧酰胺制备(e)-2-甲基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。c11h13no4的ms(ei):224[m+h]。
在下文描述的实施例中还使用下面的试剂。
试剂3.1.4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯。c12h24n2o3的ms(ei):245[m+h]。
试剂3.2.4-氨基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。c12h24n2o3的ms(ei):245[m+h]。
试剂3.3.3-(氨基甲基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。c10h20n2o3的ms(ei):217[m+h]。
试剂3.4.3-氨基-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。c10h20n2o3的ms(ei):217[m+h]。
试剂3.5.(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲胺。c5h11no2的ms(ei):118[m+h]。
试剂3.6.3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-胺。c5h11no2的ms(ei):118[m+h]。
试剂3.7.3-(氨基甲基)-n,n-二甲基氧杂环丁烷-3-胺。c6h14n2o的ms(ei):131[m+h]。
试剂3.8.3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-胺。c6h14n2o的ms(ei):131[m+h]。
试剂3.9.(4,6-二甲基吗啉-2-基)甲胺。c7h16n2o的ms(ei):145[m+h]。
试剂3.10.(4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲胺。c8h18n2o的ms(ei):159[m+h]。
试剂3.11.(7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲胺。c8h16n2o的ms(ei):157[m+h]。
试剂3.12.(8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲胺。c6h16n2o2的ms(ei):173[m+h]。
试剂3.13.6-(氨基甲基)-2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯。c13h25n3o3的ms(ei):272[m+h]。
试剂3.14.(4,5-二甲基吗啉-2-基)甲胺。c7h16n2o的ms(ei):145[m+h]。
试剂3.15.(4,5,5-三甲基吗啉-2-基)甲胺。c8h18n2o的ms(ei):159[m+h]。
试剂3.16.(4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲胺。c8h16n2o的ms(ei):157[m+h]。
试剂3.17.(5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲胺。c8h16n2o2的ms(ei):173[m+h]。
试剂3.18.7-(氨基甲基)-2-甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-羧酸叔丁酯。c13h25n3o3的ms(ei):272[m+h]。
试剂3.19.(4,5,6-三甲基吗啉-2-基)甲胺。c8h18n2o的ms(ei):159[m+h]。
试剂3.20.(3-氨基-2-甲氧基丙基)二甲基胺。c6h16n2o的ms(ei):133[m+h]。
试剂3.21.3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。c10h20n2o3的ms(ei):217[m+h]。
试剂3.22.(3s,6r)-6-n-乙氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺。c7h13no3的ms(ei):131[m+h]。
试剂3.23.(3s,6s)-n3,n3-二甲基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二胺。c8h16n2o2的ms(ei):173[m+h]。
试剂3.24.
r.3.24.1((8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺。c8h16n2o的ms(ei):157[m+h]。
r.3.24.2.((8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺。c8h16n2o的ms(ei):157[m+h]。
试剂3.25.
r.3.25.1.((9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺。c8h16n2o2的ms(ei):172[m+h]。
r.3.25.2.((9ar)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺。c8h16n2o2的ms(ei):172[m+h]。
试剂3.26.(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺。c6h14n2o的ms(ei):131[m+h]。
中间体1(i.1.x)化合物
中间体1.2.(i.1.2)依照下面的计划合成4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸酯。
对n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.2.)(1.40g,5.0mmol)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(1.60g,10.0mmol)(r.2.1.)在无水四氢呋喃(10.0ml)中的溶液添加三甲胺(2.10ml,15.0mmol)并将反应混合物于室温搅动18小时。用乙酸乙酯(200ml)稀释并用1m含水氢氯酸(50ml)分配。分出有机层,用1m含水氢氯酸(2x50ml),卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-25％乙酸乙酯)纯化所得粗产物以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.2.)(0.80g,40％)。c22h23f3n2o2的ms(ei):405[mh+]。
中间体1.1.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.1.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(dd,2h),7.30(2t,2h),7.16-7.07(m,4h),6.97(t,1h),3.70(dd,1h),3.66(s,3h),1.72(m,2h),1.54(s,3h),1.28(m,4h),0.83(t,3h)。c22h25fn2o2的ms(ei):369[m+h]。
中间体1.3.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(3-氟苯基)苯基腙基氯化物(r.1.3.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h24f2n2o2的ms(ei):387[m+h]。
中间体1.4.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(4-氟苯基)苯基腙基氯化物(r.1.4.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h24f2n2o2的ms(ei):387[m+h]。
中间体1.5.依照用于i.1.2.的规程使用n-(4-氯苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.5.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h24clfn2o2的ms(ei):404[m+h]。
中间体1.6.依照用于i.1.2.的规程使用n-(3-氯苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.6.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h24clfn2o2的ms(ei):404[m+h]。
中间体1.7.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(p-甲苯基)苯基腙基氯化物(r.1.7.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.64(q,2h),7.28(t,2h),7.08-6.94(m,4h),3.80(q,1h),3.64(s,3h),2.22(s,3h),1.72(m,1h),1.52(m,1h),1.22(m,4h),1.18(s,3h),0.81(s,3h)。c23h27fn2o2的ms(ei):383[m+h]。
中间体1.8.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(m-甲苯基)苯基腙基氯化物r.1.8.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(m-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.65(dd,2h),7.25(t,2h),7.14(t,1h),6.96(s,1h),6.82(d,1h),6.69(d,1h),3.80(q,1h),3.66(s,3h),2.26(s,3h),1.74(m,1h),1.54(m,1h),1.22(m,4h),1.20(s,3h),0.80(s,3h)。c23h27fn2o2的ms(ei):383[m+h]。
中间体1.9.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(4-(三氟甲基)苯基)苯基腙基氯化物(r.1.9.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h24f4n2o2的ms(ei):437[m+h]。
中间体1.10.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,5-二氟苯基)-4-氟苯基-腙基氯化物(r.1.10.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h23f3n2o2的ms(ei):405[m+h]。
中间体1.11.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(4-氟-3-甲氧基-苯基)苯基腙基氯化物(r.1.11.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h26f2n2o2的ms(ei):417[m+h]。
中间体1.12.依照用于i.1.2.的规程使用n-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.12.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h23clfn2o2的ms(ei):421[m+h]。
中间体1.13.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2-氯-4-氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.13.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h23clf2n2o2的ms(ei):421[m+h]。
中间体1.14.依照用于i.1.2.的规程使用n-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.14.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.74(m,2h),7.41(dd,1h),7.39(t,1h),7.28(2t,2h),7.21(dd,1h),3.80(t,1h),3.64(s,3h),1.54(m,2h),1.20(s,3h),1.18(m,4h),0.78(s,3h)。c22h23clf2n2o2的ms(ei):421[m+h]。
中间体1.15.依照用于i.1.2.的规程使用n-(4-氯-2-甲基苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.15.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h26clfn2o2的ms(ei):417[m+h]。
中间体1.16.依照用于i.1.2.的规程使用4-氯-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.16.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h25cln2o2的ms(ei):385[m+h]。
中间体1.17.依照用于i.1.2.的规程使用3,4-二氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.17.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h24f2n2o2的ms(ei):387[m+h]。
中间体1.18.依照用于i.1.2.的规程使用2,4-二氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.18.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.40(q,1h),7.38(m,1h),7.32(m,4h),7.06(m,1h),6.82(t,1h),3.80(t,1h),3.66(s,3h),1.44(m,2h),1.20(m,4h),1.14(s,3h),0.78(t,3h)。c22h24f2n2o2的ms(ei):387[m+h]。
中间体1.19.依照用于i.1.2.的规程使用4-氯-2-氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.19.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h23clfn2o2的ms(ei):403[m+h]。
中间体1.20.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.1.)和(e)-2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.2.)制备3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.64(dd,2h),7.44(m,1h),7.26(t,2h),7.21(t,2h),7.07(d,2h),6.98(m,1h),6.90(m,1h),6.82(t,1h),5.20(s,1h),3.68(s,3h),0.84(m,3h)。c22h19fn2o2s的ms(ei):395[m+h]。
中间体1.21.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(p-甲苯基)苯基腙基氯化物(r.1.7.)和(e)-2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.2.)制备3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.64(dd,2h),7.42(m,1h),7.28(t,2h),7.07-7.01(q,4h),6.98(m,1h),6.90(m,1h),5.20(s,1h),3.66(s,3h),2.24(s,3h),0.88(s,3h)。c23h21fn2o2s的ms(ei):409[m+h]。
中间体1.22.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-苯基苯基腙基氯化物(r.1.1.)和(e)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)丙烯酸甲酯(r.2.3.)制备3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h20fn3o2的ms(ei):390[m+h]。
中间体1.23.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-2-甲基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸甲酯(r.2.2.)制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.62(dd,2h),7.54(m,1h),7.48(dd,1h),7.34(m,1h),7.28(m,1h),7.18(t,2h),7.08(m,1h),6.78(m,1h),5.08(s,1h),3.64(s,3h),0.78(s,3h)。c22h17f3n2o2s的ms(ei):431[m+h]。
中间体1.24.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-2-甲基庚-2-烯酸甲酯(r.2.1.)制备4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.76(q,1h),7.42(q,1h),7.38(m,1h),7.22(m,1h),720(m,1h),7.06(m,1h),3.80(t,1h),3.64(s,3h),1.44(m,2h),1.18(m,4h),1.09(s,3h),0.76(s,3h)。c22h22f4n2o2的ms(ei):423[m+h]。
中间体1.25.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-2-甲基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.4)制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.64(dd,2h),7.44(m,2h),7.28(m,1h),7.19(t,2h),7.10(m,1h),6.98(m,1h),6.92(m,1h),5.23(s,1h),3.66(s,3h),0.84(s,3h)。c22h17f3n2o2s的ms(ei):431[m+h]。
中间体1.26.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟-苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-2-甲基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸甲酯(r.2.2.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.82(q,1h),7.56(q,1h),7.44(dd,1h),7.28(m,1h),7.22(m,1h),7.19(d,1h),7.11(m,2h),6.78(d,1h),5.08(s,1h),3.68(s,3h),0.74(s,3h)。c22h16f4n2o2s的ms(ei):449[m+h]。
中间体1.27.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.5.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.84(q,1h),7.56(s,1h),7.50(m,1h),7.49(s,1h),7.26(m,2h),7.09(m,2h),6.18(s,1h),4.88(s,1h),3.65(s,3h),0.86(s,3h)。c22h16f4n2o3的ms(ei):433[m+h]。
中间体1.28.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-2-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.6.)制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h19f3n2o2s的ms(ei):445[m+h]。
中间体1.29.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.7.)制备4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h16clf3n2o2s的ms(ei):465[m+h]。
中间体1.30.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟-苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-3-(呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.8.)制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h17f3n2o3的ms(ei):415[m+h]。
中间体1.31.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-3-(呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.8.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h16f4n2o3的ms(ei):433[m+h]。
中间体1.32.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟-苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.9.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.91(q,1h),7.54(q,1h),7.30(m,2h),7.16(m,2h),6.38(d,1h),6.33(d,1h),5.20(s,1h),3.64(s,3h),0.92(s,3h)。c22h15f4n2o3的ms(ei):467[m+h]。
中间体1.33.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟-苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-2-甲基-3-(5-甲基呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.10.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h18f4n2o3的ms(ei):447[m+h]。
中间体1.34.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.11.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h15f7n2o3的ms(ei):501[m+h]。
中间体1.35.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-2,4-二氟苯基腙基氯化物(r.1.20.)和(e)-2-甲基-3-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)丙烯酸甲酯(r.2.13.)制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c24h19f4n3o4的ms(ei):490[m+h]。
中间体1.36.依照用于i.1.2.的规程使用n-(2,4-二氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.2.)和(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.9.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h16clf3n2o3的ms(ei):449[m+h]。
中间体1.37.依照用于i.1.2.的规程使用n-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟苯基腙基氯化物(r.1.14.)和(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.9.)制备1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h16cl2f2n2o3的ms(ei):465[m+h]。
中间体1.38.依照用于i.1.2.的规程使用4-氯-n-(2,4-二氟苯基)苯基腙基氯化物(r.1.21.)和(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.9.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c22h16cl2f2n2o3的ms(ei):465[m+h]。
中间体1.39.依照用于i.1.2.的规程使用4-氟-n-(p-甲苯基)苯基腙基氯化物(r.1.7.)和(e)-3-(5-氯呋喃-2-基)-2-甲基丙烯酸甲酯(r.2.9.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯。c23h20clfn2o3的ms(ei):428[m+h]。
实施例1化合物
实施例1.4.(e.1.4.)依照下面的计划合成4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.1.)(1.11g,3.00mmol)在四氢呋喃(18ml),和水(2ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(1.0ml,9.00mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。通过tlc(己烷中的10％乙酸乙酯)监测反应的进展。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4并用乙酸乙酯(250ml)和水(50ml)分配,分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过过滤收集沉淀的4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.1.),为白色固体(1.01g,95％)并在没有进一步纯化的情况下使用。c21h23fn2o2的ms(ei):353[m-h]。
步骤2。对4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.1.)(0.050g,0.15mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.05ml,0.45mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.06g,0.17mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加5-氨基-1-戊醇(0.02ml,0.16mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(100ml)和1m含水氢氯酸(25ml)分配混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(25ml)和卤水(2x25ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-50％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.1.4.)(0.06g,91％)。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(dd,2h),7.30(2t,2h),7.16-7.07(m,4h),6.97(t,1h),6.56(t,1h),3.70(dd,1h),3.53(t,2h),3.25(m,2h),1.70(m,2h),1.54(s,3h),1.50(m,5h),1.27(m,6h),0.83(t,3h)。c26h34fn3o2的ms(ei):440[m+h]。
实施例1.1.在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.19(t,1h),7.62(dd,2h),7.28(t,2h),7.22(t,2h),7.06(d,2h),6.84(t,1h),4.39(t,1h),3.82(dd,1h),3.10(q,2h),3.02(d,2h),1.74(m,1h),1.56(m,1h),1.36(m,4h),1.24(s,3h),1.23(m,2h),1.08(m,1h),0.80(m,4h),0.68(s,6h)。13c-nmr(d6-dmso):174.2,163.8,161.9,150.2,144.1,129.2,128.8,120.2,116.0,115.9,73.8,70.2,56.4,36.6,35.4,29.6,26.2,24.2,23.8,22.6,13.9,13.2。c28h38fn3o2的ms(ei):468[m+h]。
实施例1.2.在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h38fn3o2的ms(ei):468[m+h]。
实施例1.3.在步骤2中使用6-氨基己-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(6-羟基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(m,2h),7.28(m,2h),7.16-7.07(m,4h),6.97(t,1h),6.54(t,1h),3.68(dd,1h),3.56(t,2h),2.26(m,2h),1.71(m,2h),1.50(s,3h),1.45(m,5h),1.25(m,8h),0.83(t,3h)。c27h36fn3o2的ms(ei):454[m+h]。
实施例1.5.在步骤2中使用4-氨基丁-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基丁基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.65(dd,2h),7.28(2t,2h),7.18-7.07(m,4h),6.97(t,1h),6.73(t,1h),3.70(dd,1h),3.54(m,2h),3.28(m,2h),1.70(m,2h),1.54(s,3h),1.48(m,4h),1.39(m,1h),1.26(m,4h),0.83(t,3h)。c25h32fn3o2的ms(ei):426[m+h]。
实施例1.6.在步骤2中使用2-氨基-2-甲基丙-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(dd,2h),7.31(2t,2h),7.14(m,4h),6.99(t,1h),6.52(brs,1h),4.59(t,1h),3.68(dd,1h),3.61(dd,2h),1.71(m,2h),1.57(s,3h),1.44(m,3h),1.28(m,1h),1.26(s,3h),1.22(s,3h),0.85(t,3h)。c25h32fn3o2的ms(ei):426[m+h]。
实施例1.7.在步骤2中使用2-氨基甲基-四氢-2h-吡喃制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(dd,2h),7.28(1t,2h),7.17(m,2h),7.09(m,2h),6.99(t,1h),3.80(m,1h),3.70(m,1h),3.49(m,1h),3.29(m,1h),3.20(m,1h),3.06(m,1h),1.72(m,3h),1.49(s,3h),1.48(m,1h),1.40(m,4h),1.24(m,4h),0.83(t,3h)。c27h34fn3o2的ms(ei):452[m+h]。
实施例1.8.在步骤2中使用2-(甲基磺酰基)乙-1-胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.63(m,2h),7.27(m,2h),7.15-7.06(m,4h),6.98(t,1h),3.78(m,3h),3.20(m,2h),3.86(s,3h),1.70(m,2h),1.51(s,3h),1.38(m,1h),1.25(m,3h),0.84(t,3h)。c24h30fn3o3s的ms(ei):460[m+h]。
实施例1.9.在步骤2中使用3-(二甲基氨基)-1-丙胺制备4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(m,2h),7.26(m,2h),7.15-7.06(m,4h),6.92(t,1h),3.70(dd,1h),3.33(q,2h),2.27(t,2h),1.97(s,6h),1.71(m,2h),1.60(m,2h),1.51(s,3h),1.38(m,1h),1.25(m,4h),0.83(t,3h)。c26h35fn4o的ms(ei):439[m+h]。
实施例1.10.在步骤2中使用3-吗啉基丙-1-胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.62(m,3h),7.27(m,1h),7.14(m,2h),7.10(t,1h),6.94(t,2h),3.66(dd,1h),3.42(m,3h),3.37(m,3h),2.28(t,2h),2.18(m,4h),1.69(m,4h),1.50(s,3h),1.42(m,1h),1.25(m,4h),0.84(t,3h)。c28h37fn4o2的ms(ei):481[m+h]。
实施例1.11.在步骤2中使用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h39fn4o的ms(ei):479[m+h]。
实施例1.12.在步骤2中使用n-(3-氨基-1-甲基丙基)-n,n-二甲基胺制备4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h37fn4o的ms(ei):453[m+h]。
实施例1.13.在步骤2中使用(3-氨基-2-甲基丙基)二甲胺制备4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h37fn4o的ms(ei):453[m+h]。
实施例1.14.在步骤2中使用(3-氨基-2,2-二甲基丙基)二甲胺制备4-丁基-n-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):9.22(brs,1h),7.63(m,3h),7.26(m,1h),7.14(m,1h),7.07(m,3h),6.88(t,1h),3.72(t,1h),3.20(q,2h),2.03(s,2h),1.77(s,6h),1.70(m,1h),1.53(s,3h),1.23(m,5h),0.82(t,3h),0.75(s,3h),0.73(s,3h)。c28h39fn4o的ms(ei):467[m+h]。
实施例1.15.在步骤2中使用n-(2-氨基-1-甲基乙基)-n,n-二甲胺制备4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h35fn4o的ms(ei):439[m+h]。
实施例1.16.在步骤2中使用n-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-n,n-二甲胺制备4-丁基-n-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.65(m,2h),7.25(m,1h),7.19(m,2h),7.09(m,3h),6.93(t,1h),3.73(dd,1h),3.15(d,2h),1.97(s,6h),1.72(m,4h),1.24(m5h),0.88(s,6h),0.83(t,3h)。c27h37fn4o的ms(ei):453[m+h]。
实施例1.17.在步骤2中使用3-氟丙-1-胺制备4-丁基-n-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.63(m,2h),7.30(m,2h),7.17-7.07(m,4h),6.98(t,1h),6.94(t,1h),4.55(t,1h),4.38(t,1h),3.71(m,1h),3.62(m,2h),1.72(m,2h),1.49(s,3h),1.42(m,1h),1.26(m,3h),0.84(t,3h)。c23h27f2n3o的ms(ei):400[m+h]。
实施例1.18.在步骤2中使用2,2-二甲基丙-1-胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-新戊基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h34fn3o的ms(ei):424[m+h]。
实施例1.19.在步骤2中使用环丙基甲胺制备4-丁基-n-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(m,2h),7.27(m,2h),7.20-7.07(m,4h),6.97(t,1h),6.67(t,1h),3.71(dd,1h),3.11(m,2h),1.71(m,2h),1.50(s,3h),1.44(m,1h),1.22(m,4h),0.84(t,3h),0.42(m,2h),0.17(m,2h)。c25h30fn3o的ms(ei):408[m+h]。
实施例1.20.在步骤2中使用环己基甲胺制备4-丁基-n-(环己基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h36fn3o的ms(ei):450[m+h]。
实施例1.21.在步骤2中使用4-羟基苄胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):9.23(s,1h),8.67(t,1h),7.63(m,2h),7.27(m,2h),7.16(m,2h),7.01(m,4h),6.2(m,1h),6.16(m,2h),4.19(m,2h),3.79(m,1h),1.74(m,1h),1.53(m,1h),1.23(s,3h),1.17(m,4h),0.76(t,3h)。c28h30fn3o2的ms(ei):460[m+h]。
实施例1.22.在步骤2中使用4-(2-氨基乙基)酚制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h32fn3o2的ms(ei):474[m+h]。
实施例1.23.在步骤2中使用3-氯苄胺制备4-丁基-n-(3-氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h29clfn3o的ms(ei):479[m+h]。
实施例1.24.在步骤2中使用3,4-二氯苄胺制备4-丁基-n-(3,4-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.60(m,2h),7.25(m,1h),7.22(m,2h),7.10(m,1h),7.08(m,4h),6.97(m,2h),4.47(m,2h),3.65(dd,1h),1.68(m,2h),1.50(s,3h),1.36(m,1h),1.21(m,3h),0.82(t,3h)。c28h28clfn3o的ms(ei):513[m+h]。
实施例1.25.在步骤2中使用3,5-二氯苄胺制备4-丁基-n-(3,5-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h28clfn3o的ms(ei):513[m+h]。
实施例1.26.在步骤2中使用(s)-苯乙胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((s)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h32fn3o的ms(ei):458[m+h]。
实施例1.27.在步骤2中使用(r)-苯乙胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-((r)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺羧酰胺。c29h32fn3o的ms(ei):458[m+h]。
实施例1.28.在步骤2中使用4-羟基-2-甲氧基苄胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.64(m,2h),7.27(m,2h),7.12-7.06(m,4h),6.95(t,1h),6.82(t,1h),6.77(m,1h),6.64(m,2h),5.52(s,1h),4.36(d,2h),3.70(m,1h),3.67(s,3h),1.71(m,2h),1.53(s,3h),1.41(m,1h),1.25(m,3h),0.84(t,3h)。c29h32fn3o3的ms(ei):490[m+h]。
实施例1.29.在步骤2中使用2-甲氧基苄胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h32fn3o2的ms(ei):474[m+h]。
实施例1.30.在步骤2中使用2,3-二甲氧基苄胺制备4-丁基-n-(2,3-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.59(m,2h),7.22(m,2h),7.08(m,4h),6.91(m,3h),6.78(m,2h),4.45(m,2h),3.80(s,3h),3.70(dd,1h),3.68(s,3h),1.69(m,2h),1.50(s,3h),1.39(m,1h),1.24(m,3h),0.84(t,3h)。c30h34fn3o3的ms(ei):504[m+h]。
实施例1.31.在步骤2中使用2,4-二甲氧基苄胺制备4-丁基-n-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h34fn3o3的ms(ei):504[m+h]。
实施例1.32.在步骤2中使用3,4-二甲氧基苄胺制备4-丁基-n-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h34fn3o3的ms(ei):504[m+h]。
实施例1.33.在步骤2中使用3,5-二甲氧基苄胺制备4-丁基-n-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-n,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.61(m,2h),7.25(m,2h),7.15-7.06(m,4h),6.95(t,1h),6.87(t,1h),6.39(s,3h),3.90(m,2h),3.72(d,1h),3.63(s,6h),1.70(m,2h),1.55(s,3h),1.42(m,1h),1.26(m,3h),0.84(t,3h)。c30h34fn3o3的ms(ei):504[m+h]。
实施例1.34.在步骤2中使用(4-(甲基磺酰基)苄胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h32fn3o3s的ms(ei):522[m+h]。
实施例1.35.在步骤2中使用4-二甲基氨基苄胺制备4-丁基-n-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h35fn4o的ms(ei):487[m+h]。
实施例1.36.在步骤2中使用4-(吗啉基甲基)苄胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(4-(吗啉基甲基)苄基)-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c33h39fn4o2的ms(ei):543[m+h]。
实施例1.37.在步骤2中使用2-(氨基甲基)噻吩制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-n-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d-氯仿):7.61(m,2h),7.26(m,2h),7.17(m,1h),7.13-7.06(m,4h),6.95(m,3h),6.88(t,1h),4.64(m,2h),3.72(dd,1h),1.72(m,2h),1.51(s,3h),1.42(m,1h),1.26(m,3h),0.84(t,3h)。c26h28fn3os的ms(ei):450[m+h]。
实施例1.38.在步骤2中使用2-(苄基氨基)乙-1-醇制备n-苄基-4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h34fn3o2的ms(ei):488[m+h]。
实施例2
实施例2化合物
实施例2.6.依照下面的计划制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.2.)(0.80g,1.98mmol)在四氢呋喃(15ml),甲醇(4ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.70ml,5.94mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4。用乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)分配,分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸,为白色固体(i.2.2.)(定量的)。c21h21f3n2o2的ms(ei):389[m-h]。在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤2。对4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.2.)(0.77g,1.98mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.65ml,5.94mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.85g,2.18mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加2-甲氧基乙胺(0.18ml,2.08mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(250ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.2.6.)(0.81g,93％)。1h-nmr(500mhz,d-丙酮):7.56(t,1h),7.28(dd,2h),6.90(m,1h),6.80(m,3h),6.59(m,1h),3.68(dd,1h),2.90(m,2h),2.88(s,3h),2.79(m,2h),1.12(m,2h),0.78(m,4h),0.68(s,3h),0.28(t,3h)。c24h28f3n3o2的ms(ei):448[mh+]。
实施例2.1.在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.66(dd,2h),7.49(m,1h),7.31(m,1h),7.20(t,2h),7.08(m,1h),4.42(t,1h),3.80(q,1h),3.10(d,2h),3.01(d,2h),1.72(m1h),1.48(m,1h),1.36(m,2h),1.19(m,4h),1.10(s,3h),1.09(m,2h),0.78(t,1h),0.68(s,6h)。c28h36f3n3o2的ms(ei):504[m+h]。
实施例2.2.在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h36f3n3o2的ms(ei):504[m+h]。
实施例2.3.在步骤2中使用4-甲氧基丁胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(4-甲氧基丁基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h32f3n3o2的ms(ei):476[m+h]。
实施例2.4.在步骤2中使用3-甲氧基丙胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h30f3n3o2的ms(ei):462[m+h]。
实施例2.5.在步骤2中使用3-氨基丙酸甲酯制备3-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯。c25h28f3n3o3的ms(ei):476[m+h]。
实施例2.7.在步骤2中使用2-乙氧基乙胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h30f3n3o2的ms(ei):462[m+h]。
实施例2.8.在步骤2中使用甘氨酸甲酯制备2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.65(dd,2h),7.48(m,1h),7.30(m,1h),7.18(t,2h),7.06(m,1h),3.80(t,1h),3.92(q,2h),3.65(s,3h),1.44(m,2h),1.16(m,4h),1.10(s,3h),0.78(t,3h)。c24h26f3n3o3的ms(ei):462[m+h]。
实施例2.9.如下制备2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸。
对2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(e.2.8.)(0.50g,0.11mmol)在甲醇(4ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化锂(0.17ml,0.33mmol,2m水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至2。用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)分配,分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸(0.041g,83％)。c23h24f3n3o3的ms(ei):446[m-h]。
实施例2.10。在步骤2中使用2-氨基乙-1-醇制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-羟基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c23h26f3n3o2的ms(ei):434[m+h]。
实施例2.11.在步骤2中使用3-氨基丙腈制备4-丁基-n-(2-氰基乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c24h25f3n4o的ms(ei):443[m+h]。
实施例2.12.在步骤2中使用3-(二甲基氨基)-1-丙胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h33f3n4o的ms(ei):475[m+h]。
实施例2.13.在步骤2中使用(3-甲氧基丙基)(甲基)胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-n,5-二甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h32f3n3o2的ms(ei):476[m+h]。
实施例2.14.在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.65(dd,2h),7.48(m,1h),7.30(m,1h),7.18(t,2h),7.06(m,1h),3.80(q,1h),3.68(d,1h),3.46(m,1h),3.40(m,1h),3.18(m,2h),2.54(m,2h),2.03(s,3h),1.82(m,1h),1.60(m,1h),1.43(m,2h),1.16(m,4h),1.12(s,3h),0.78(t,3h)。c27h33f3n4o2的ms(ei):503[m+h]。
实施例2.15.在步骤2中使用(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.26.)制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h33f3n4o2的ms(ei):503[m+h]。
实施例2.16.在步骤2中使用(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.5.)制备4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h30f3n3o3的ms(ei):40[m+h]。
实施例3
实施例3化合物
4-r3-1-(r6)m-苯基-3-(r7)n-苯基-n-(r5)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺
实施例3.8.依照下面的计划制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)(0.16g,0.42mmol)在四氢呋喃(12ml),甲醇(2ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.15ml,1.25mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动1小时。通过tlc(己烷中的10％乙酸乙酯)监测起始材料的消失。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4并用乙酸乙酯(150ml)和水(25ml)分配混合物。分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.7.)并在没有进一步纯化的情况下使用。c22h25fn2o2的ms(ei):367[m-h]。
步骤2。对4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.7.)(0.07g,0.20mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.07ml,0.60mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.09g,0.24mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇(0.03g,0.21mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-50％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.3.8)(0.078g,81％)。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.64(dd,2h),7.26(t,2h),7.00(q,4h),4.41(t,1h),3.80(q,1h),3.10(m,2h),3.02(d,2h),2.23(s,3h),1.74(m,1h),1.52(m,1h),1.34(m,2h),1.24(m,4h),1.18(s,3h),1.09(m,2h),0.81(s,3h),0.65(s,6h)。c29h40fn3o2的ms(ei):482[m+h]。
实施例3.1.在步骤1中使用4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.3.)并在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37f2n3o2的ms(ei):468[m+h]。
实施例3.2.在步骤1中使用4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.3.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h31f2n3o2的ms(ei):444[m+h]。
实施例3.3.在步骤1中使用4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.4.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h31f2n3o2的ms(ei):444[m+h]。
实施例3.4.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.5.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37clfn3o2的ms(ei):503[m+h]。
实施例3.5.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.5.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h31clfn3o2的ms(ei):460[m+h]。
实施例3.6.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.5.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.64(dd,2h),7.38(d,2h),7.26(t,2h),6.98(d,2h),3.80(q,1h),3.32(m,4h),3.20(s,3h),1.74(m,1h),1.52(m,1h),1.22(m,4h),1.20(s,3h),0.82(s,3h)。c24h29clfn3o2的ms(ei):447[m+h]。
实施例3.7.在步骤1中使用4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.6.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37clfn3o2的ms(ei):503[m+h]。
实施例3.9.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h34fn3o2的ms(ei):440[m+h]。
实施例3.10.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)并在步骤2中使用3-甲氧基乙基胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.19(t,1h),7.65(dd,2h),7.27(t,2h),7.01(q,4h),3.80(q,1h),3.32(m,4h),3.21(s,3h),2.22(s,3h),1.73(m,1h),1.53(m,1h),1.24(m,4h),1.18(s,3h),0.80(s,3h)。c25h32fn3o2的ms(ei):426[m+h]。
实施例3.11.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(m-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.8.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.68(dd,2h),7.26(t,2h),7.12(t,1h),6.97(s,1h),6.81(d,1h),6.66(d,1h),4.42(t,1h),3.78(q,1h),3.09(m,2h),3.02(d,2h),2.26(s,3h),1.74(m,1h),1.52(m,1h),1.34(m,2h),1.24-1.22(m,4h),1.20(s,3h),1.08(m,2h),0.82(s,3h),0.66(s,6h)。c29h40fn3o2的ms(ei):482[m+h]。
实施例3.12.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(m-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.8.)并在步骤2中使用3-甲氧基乙基胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.66(dd,2h),7.28(t,2h),7.12(t,1h),6.96(s,1h),6.82(d,1h),6.68(d,1h),3.80(q,1h),3.30(m,4h),3.19(s,3h),2.26(s,3h),1.74(m,1h),1.54(m,1h),1.23(m,4h),1.22(s,3h),0.81(s,3h)。c25h32fn3o2的ms(ei):426[m+h]。
实施例3.13.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.9.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h37fn3o2的ms(ei):536[m+h]。
实施例3.14.在步骤1中使用4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.10.)并在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h36f3n3o2的ms(ei):504[m+h]。
实施例3.15.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.11.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h39f2n3o3的ms(ei):516[m+h]。
实施例3.16.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.11.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h33f2n3o3的ms(ei):474[m+h]。
实施例3.17.在步骤1中使用4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.12.)并在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h36clf2n3o2的ms(ei):521[m+h]。
实施例3.18.在步骤1中使用4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.13.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h36clf2n3o2的ms(ei):521[m+h]。
实施例3.19.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.14.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.932(t,1h),7.76(m2h),7.41(m,2h),7.24(m,3h),4.42(t,1h),3.78(m,1h),3.10(m,2h),3.02(m,2h),1.58(m,2h),1.38(m,2h),1.20(s,3h),1.18(m,4h),1.10(m,2h),0.78(t,3h),0.66(s,6h)。c28h36clf2n3o2的ms(ei):521[m+h]。
实施例3.20.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.14.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):7.93(t,1h),7.74(m2h),7.40(m,2h),7.24(t,1h),7.21(t,2h),3.79(m,1h),3.28(m,4h),3.20(s,3h),1.58(m,2h),1.20(s,3h),1.18(m,4h),0.78(t,3h)。c24h28clf2n3o2的ms(ei):464[m+h]。
实施例3.21.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.15.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h39clfn3o2的ms(ei):517[m+h]。
实施例3.22.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.15.)并在步骤2中使用3-甲氧基丙基胺制备4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h33clfn3o2的ms(ei):475[m+h]。
实施例3.23.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.16.)并在步骤2中使用3-甲氧基乙胺制备4-丁基-3-(4-氯苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c24h30cln3o2的ms(ei):429[m+h]。
实施例3.24.在步骤1中使用4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.17.)并在步骤2中使用6-氨基-2-甲基己-2-醇制备4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37f2n3o2的ms(ei):486[m+h]。
实施例3.25.在步骤1中使用4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.18.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37f2n3o2的ms(ei):486[m+h]。
实施例3.26.在步骤1中使用4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.18.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.14(t,1h),7.40(q,1h),7.38(m,1h),7.32(m,4h),7.06(m,1h),6.82(t,1h),3.80(t,1h),3.36(m,3h),3.26(m,1h),3.21(s,3h),1.46(m,2h),1.18(m,4h),1.11(s,3h),0.78(t,3h)。c24h29f2n3o2的ms(ei):430[m+h]。
实施例3.27.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.19.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37clfn3o2的ms(ei):503[m+h]。
实施例3.28.在步骤1中使用4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.19.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c24h29clfn3o2的ms(ei):446[m+h]。
实施例3.29.在步骤1中使用3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.20.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.14(t,1h),7.63(dd,2h),7.44(m,1h),7.28(t,2h),7.22(t,2h),7.07(d,2h),6.99(m,1h),6.90(m,1h),6.83(t,1h),5.21(s,1h),4.40(t,1h),3.10(q,2h),3.02(d,2h),1.36(m,2h),1.08(m,2h),0.84(m,3h),0.68(s,6h)。c28h32fn3o2s的ms(ei):494[m+h]。
实施例3.30.在步骤1中使用3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.21.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.64(dd,2h),7.43(m,1h),7.28(t,2h),7.02(q,4h),6.98(m,1h),6.92(m,1h),5.21(s,1h),3.38(m,3h),3.28(m,1h),3.21(s,3h),2.22(s,3h),0.88(s,3h)。c25h26fn3o2s的ms(ei):452[m+h]。
实施例3.31.在步骤1中使用3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.22.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h33fn4o2s的ms(ei):489[m+h]。
实施例3.32.在步骤1中使用4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.24.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.11(t,1h),7.78(q,1h),7.40(m,2h),7.22(m,2h),7.08(m,1h),4.42(t,1h),3.78(t,1h),3.09(m,2h),3.02(d,2h),1.74(m,1h),1.52(m,1h),1.44(m,2h),1.34(m,2h),1.20(m,2h),1.09(m,2h),1.08(s,3h),0.78(s,3h),0.66(s,6h)。c28h35f4n3o2的ms(ei):522[m+h]。
实施例3.33.在步骤1中使用4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.24.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙基胺制备4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.10(t,1h),7.77(q,1h),7.42(q,1h),7.38(m,1h),7.22(m,1h),7.20(m,1h),7.06(m,1h),3.80(t,1h),3.38(m,3h),3.28(m,1h),3.21(s,3h),1.44(m,2h),1.18(m,4h),1.10(s,3h),0.78(s,3h)。c24h27f4n3o2的ms(ei):466[m+h]。
实施例3.34.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.14.)并在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h33clf2n4o2的ms(ei):519[m+h]。
实施例3.35.在步骤1中使用4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.14.)并在步骤2中使用(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.26.)制备4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h33clf2n4o2的ms(ei):519[m+h]。
实施例3.36.在步骤2中使用1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.37.)和(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h26clf2n4o3的ms(ei):563[m+h]。
实施例3.37.在步骤2中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.38.)和(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h26clf2n4o3的ms(ei):563[m+h]。
实施例3.38.在步骤2中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.39.)和(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-(5-氯呋喃-2-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h30clfn4o3的ms(ei):525[m+h]。
实施例3.39.在步骤2中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)和(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37fn4o2的ms(ei):481[m+h]。
实施例3.40.在步骤2中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)和(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.26.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h37fn4o2的ms(ei):481[m+h]。
实施例3.41.在步骤2中使用4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.7.)和(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.5.)制备4-丁基-3-(4-氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1-(p-甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h34fn3o3的ms(ei):468[m+h]。
实施例4
实施例4化合物
1-(2,4-二氟苯基)-3-((2),4-(二)氟苯基)5-甲基-n-(r5)-4-(5-r6-噻吩-3-基或5-r6-呋喃-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺,其中x是o或s。
实施例4.2.依照下面的计划制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.23.)(0.22g,0.50mmol)在四氢呋喃(16ml),甲醇(3ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.17ml,1.50mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动1小时。通过tlc(己烷中的10％乙酸乙酯)监测反应。通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4并用乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)分配混合物。分出有机层,用卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.23.)；在没有进一步纯化的情况下使用。c21h15f3n2o2s的ms(ei):415[m-h]。
步骤2。对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.23.)(0.10g,0.25mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.08ml,0.75mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.10g,0.28mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加2-甲氧基乙胺(0.02ml,0.26mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.4.2.)(0.11g,94％)。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.08(t,1h),7.62(dd,2h),7.54(m,1h),7.46(dd,1h),7.32(m,1h),7.29(m,1h),7.17(t,2h),7.08(m,1h),6.79(m,1h),5.06(s,1h),3.38(m,3h),3.24(m,1h),3.19(s,3h),0.78(s,3h)。c24h22f3n3o2s的ms(ei):474[m-h]。
实施例4.1.在步骤1中使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.23.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.08(t,1h),7.62(dd,2h),7.52(m,1h),7.46(dd,1h),7.29(m,1h),7.27(m,1h),7.16(t,2h),7.06(m,1h),6.78(m,1h),5.06(s,1h),4.0(t,1h),3.10(m,2h),3.02(d,2h),1.36(m,2h),1.08(m,2h),0.78(s,3h),0.68(s,6h)。c28h30f3n3o2s的ms(ei):530[m+h]。
实施例4.3.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.26.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.15(t,1h),7.85(q,1h),7.58(q,1h),7.44(dd,1h),7.31(m,1h),7.22(m,1h),7.20(d,1h),7.09(m,2h),6.78(d,1h),5.08(s,1h),4.40(t,1h),3.10(m,2h),3.02(d,2h),1.35(m,2h),1.09(m,2h),0.75(s,3h),0.66(s,6h)。c28h29f4n3o2s的ms(ei):548[m+h]。
实施例4.4.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.26.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.84(q,1h),7.58(q,1h),7.44(dd,1h),7.32(m,1h),7.22(m,1h),7.20(d,1h),7.10(m,2h),6.78(d,1h),5.10(s,1h),3.38(m,2h),3.34(m,2h),3.22(s,3h),0.74(s,3h)。c24h21f4n3o2s的ms(ei):492[m+h]。
实施例4.5.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.26.)并在步骤2中使用甘氨酸甲酯制备2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.83(q,1h),7.59(q,1h),7.46(dd,1h),7.30(m,1h),7.21(m,1h),7.19(d,1h),7.09(m,2h),6.77(d,1h),5.09(s,1h),3.88(q,2h),3.62(s,3h),0.75(s,3h)。c24h19f4n3o3s的ms(ei):506[m+h]。
实施例4.6.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.27.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.84(q,1h),7.58(s,1h),7.52(dd,1h),7.49(s,1h),7.29(m,2h),7.09(m,2h),6.17(s,1h),4.95(s,1h),4.40(t,1h),3.08(m,2h),3.02(d,2h),1.38(m,2h),1.09(m,2h),0.84(s,3h),0.68(s,6h)。c28h29f4n3o3的ms(ei):532[m+h]。
实施例4.7.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.27.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.84(q,1h),7.58(s,1h),7.52(dd,1h),7.48(s,1h),7.28(m,2h),7.10(m,2h),6.16(s,1h),4.94(s,1h),3.28(m,3h),3.18(m,1h),3.16(s,3h),0.88(s,3h)。c24h21f4n3o3的ms(ei):476[m+h]。
实施例4.8.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.27.)并在步骤2中使用甘氨酸甲酯制备2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.83(q,1h),7.56(s,1h),7.50(m,1h),7.49(s,1h),7.26(m,2h),7.09(m,2h),6.16(s,1h),4.94(s,1h),3.94(q,2h),3.62(s,3h),0.84(s,3h)。c24h19f4n3o4的ms(ei):490[m+h]。
实施例4.9.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.27.)并在步骤2中使用l-丙氨酸甲基酯制备(2s)-2-(1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯。c25h21f4n3o3的ms(ei):504[m+h]。
实施例5
实施例5化合物
1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(r5)-4-(5-r6-噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺
实施例5.2.依照下面的计划制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.25.)(1.22g,2.83mmol)在四氢呋喃(48ml),甲醇(11ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.95ml,8.50mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。通过tlc(己烷中的10％乙酸乙酯)监测反应。一旦完成,通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4并用乙酸乙酯(350ml)和水(100ml)分配混合物。分出有机层,用卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.25.)(1.15g,97％)；在没有进一步纯化的情况下使用。c21h15f3n2o2s的ms(ei):415[m-h]。
步骤2。对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.25.)(0.12g,0.28mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.09ml,0.84mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.12g,0.31mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加2-甲氧基乙基胺(0.025ml,0.29mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(200ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.5.2.)(0.12g,91％)。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.14(t,1h),7.64(dd,2h),7.46(m,2h),7.32(m,1h),7.18(t,2h),7.08(m,1h),6.98(m,1h),6.92(m,1h),5.21(s,1h),3.28(m,3h),3.22(m,1h),3.20(s,3h),0.86(s,3h)。c24h22f3n3o2s的ms(ei):474[m-h]。
实施例5.1.在步骤2中使用4-氨基丁烷-1,3-二醇制备1-(2,4-二氟苯基)-n-(2,4-二羟基丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h24f3n3o3s的ms(ei):504[m+h]。
实施例5.3.在步骤2中使用4-(2-氨基乙基)吗啉制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h27f3n4o2s的ms(ei):529[m+h]。
实施例5.4.在步骤2中使用4-(3-氨基丙基)吗啉制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(3-吗啉基丙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h29f3n4o2s的ms(ei):543[m+h]。
实施例5.5.在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.16(t,1h),7.68(dd,2h),7.46(m,2h),7.30(m,1h),7.18(t,2h),7.10(m,1h),6.98(m,1h),6.90(m,1h),5.23(s,1h),3.68(d,1h),3.45(m,1h),3.39(m,1h),3.19(m,2h),2.49(m,2h),2.01(s,3h),1.81(m,1h),1.58(m,1h),0.88(s,3h)。c27h27f3n4o2s的ms(ei):529[m+h]。
实施例5.6.如下制备2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。
对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.25.)(1.02g,2.44mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(1.34ml,12.20mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.97g,2.56mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加甘氨酸甲酯(0.32g,2.56mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(350ml)和1m含水氢氯酸(100ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(2x100ml)和卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。(e.5.6.)(1.08g,92％)。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.14(t,1h),7.66(dd,2h),7.46(m,2h),7.31(m,1h),7.19(t,2h),7.12(m,1h),6.99(m,1h),6.91(m,1h),5.21(s,1h),3.90(q,2h),3.62(s,3h),0.88(s,3h)。c24h20f3n3o3s的ms(ei):488[m+h]。
实施例5.7.如下制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对2-(1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(e.5.6.)(0.94g,1.93mmol)在四氢呋喃(10ml),甲醇(5ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.65ml,5.79mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时。一旦反应完成,通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至2并用乙酸乙酯(350ml)和水(100ml)分配混合物。分出有机层,用卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸(0.90g,98％),为白色固体。在没有进一步纯化的情况下使用该酸。c23h18f3n3o3s的ms(ei):472[m-h]。
步骤2。对1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸(0.10g,0.21mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.07ml,0.63mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.09g,0.23mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加甲基胺(0.12ml,0.23mmol,四氢呋喃中的2m溶液)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(150ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-35％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.5.7.)(0.09g,92％)。c24h21f3n4o2s的ms(ei):487[m+h]。
实施例5.8.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和n,o-二甲基羟胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h23f3n4o3s的ms(ei):517[m+h]。
实施例5.9.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h27f3n4o3s的ms(ei):544[m+h]。
实施例5.10.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和硫代吗啉1,1-二氧化物制备1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25f3n4o4s2的ms(ei):517[m+h]。
实施例5.11.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和吗啉制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25f3n4o3s的ms(ei):543[m+h]。
实施例5.12.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和2-二甲基氨基乙胺制备1-(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h28f3n5o2s的ms(ei):544[m+h]。
实施例5.13.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和氧杂环丁烷-3-胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h23f3n4o3s的ms(ei):529[m+h]。
实施例5.14.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和2-(甲基磺酰基)乙-1-胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-(2-(2-(甲基磺酰基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h25f3n4o4s2的ms(ei):579[m+h]。
实施例5.15.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和3-氨基-1-甲基环丁-1-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(3-羟基-3-甲基环丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h27f3n4o3s的ms(ei):557[m+h]。
实施例5.16.使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羰基)甘氨酸和2-氨基乙-1-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-(2-羟基乙基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h23f3n4o3s的ms(ei):517[m+h]。
实施例5.17.在步骤1中使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.28.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h32f3n3o2s的ms(ei):544[m+h]。
实施例5.18.在步骤1中使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.28.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c25h24f3n3o2s的ms(ei):488[m+h]。
实施例5.19.在步骤1中使用4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.29.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h29clf3n3o2s的ms(ei):565[m+h]。
实施例5.20.在步骤1中使用4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.29.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备4-(5-氯噻吩-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c24h21clf3n3o2s的ms(ei):508[m+h]。
实施例6
实施例6化合物
4-(5-r6-呋喃-2-基)-(2,4-二氟苯基)-3-((2),4-(二)氟苯基)-n-(r5)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺
实施例6.6.依照下面的计划制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)(0.28g,0.58mmol)在四氢呋喃(8ml),甲醇(1ml)和水(1ml)的混合物中的溶液添加氢氧化钾(0.20ml,1.74mmol,50％水溶液)并将反应混合物于室温搅动2小时,通过tlc(己烷中的10％乙酸乙酯)监测。一旦完成,通过添加2m含水氢氯酸将ph调节至4并用乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)分配混合物。分出有机层,用卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.),为白色固体(0.25g,96％)；在没有进一步纯化的情况下使用。c21h13clf4n2o3的ms(ei):451[m-h]。
步骤2。对4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)(0.13g,0.28mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.09ml,0.84mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.12g,0.31mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加2-甲氧基乙胺(0.027ml,0.31mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(200ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x50ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.6.6.)(0.14g,95％)。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.20(t,1h),7.89(q,1h),7.48(q,1h),7.32(m,2h),7.12(m,2h),6.38(d,1h),6.32(d,1h),5.12(s,1h),3.38(m,3h),3.24(m,1h),3.21(s,3h),0.84(s,3h)。c24h20clf4n3o3的ms(ei):510[m+h]。
实施例6.1.在步骤1中使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.30.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(300mhz,d6-dmso):8.12(t,1h),7.64(dd,2h),7.56(s,1h),7.46(m,1h),7.29(m,1h),7.18(t,2h),7.09(m,1h),6.40(d,1h),6.36(d,1h),5.18(s,1h),4.40(t,1h),3.10(m,2h),3.04(d,2h),1.36(m,2h),1.10(m,2h),0.841(s,3h),0.68(s,6h)。c28h30f3n3o3的ms(ei):514[m+h]。
实施例6.2.在步骤1中使用1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.30.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.14(t,1h),7.64(dd,2h),7.57(s,1h),7.48(m,1h),7.30(m,1h),7.18(t,2h),7.08(m,1h),6.39(d,1h),6.37(d,1h),5.18(s,1h),3.36(m,3h),3.20(m,1h),3.18(s,3h),0.81(s,3h)。c24h22f3n3o3的ms(ei):458[m+h]。
实施例6.3.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.31.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h29f4n3o3的ms(ei):532[m+h]。
实施例6.4.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.31.)并在步骤2中使用2-甲氧基乙胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-n-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.18(t,1h),7.82(q,1h),7.58(s,1h),7.49(q,1h),7.29(m,2h),7.12(m,2h),6.36(d,1h),6.20(d,1h),5.16(s,1h),3.38(m,3h),3.28(m,1h),3.21(s,3h),0.81(s,3h)。c24h21f4n3o3的ms(ei):476[m+h]。
实施例6.5.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用5-氨基-2,2-二甲基戊-1-醇制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.19(t,1h),7.88(q,1h),7.48(m,1h),7.30(m,2h),7.18(m,1h),7.08(m,1h),6.38(d,1h),6.32(d,1h),5.10(s,1h),4.41(t,1h),3.08(m,2h),3.02(d,2h),1.36(m,2h),1.08(m,2h),0.84(s,3h),0.66(s,6h)。c28h28clf4n3o3的ms(ei):567[m+h]。
实施例6.7.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用甘氨酸甲酯制备2-(4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.64(t,1h),7.88(q,1h),7.58(m,1h),7.30(m,2h),7.18(m,1h),7.12(m,1h),6.38(d,1h),6.32(,1h),5.09(s,1h),3.90(q,2h),3.62(s,3h),0.88(s,3h)。c24h18clf4n3o4的ms(ei):524[m+h]。
实施例6.8.4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。
步骤1。对4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)(0.35g,0.77mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液添加4-甲基吗啉(0.25ml,2.31mmol)和六氟磷酸o-(7-氮杂苯基三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(0.31g,0.81mmol)并将反应混合物于室温搅动10分钟,接着添加2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.18g,0.81mmol)并继续搅动18小时。用乙酸乙酯(250ml)和1m含水氢氯酸(50ml)分配反应混合物。分出有机层并用1m含水氢氯酸(50ml)和卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(己烷中的1-30％乙酸乙酯)纯化所得粗品以给出((4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.48g,97％)。c31h31clf4n4o5的ms(ei):652[m+h]。
步骤2。对((4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.31g,0.48mmol)在甲醇(10ml)中的溶液添加氢氯酸(1.50ml,6.0mmol,1,4-二噁烷中的4m溶液)并加热反应混合物以回流直至起始材料完全转化(tlc,己烷中的20％乙酸乙酯)。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(250ml)和饱和含水碳酸氢钠(50ml)分配。分出有机层并用饱和含水碳酸氢钠(50ml)和卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩以给出4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(吗啉-2-基甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺；在没有进一步纯化的情况下使用粗品。c26h23clf4n4o3的ms(ei):552[m+h]。
步骤3。于0℃对4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(吗啉-2-基甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(0.26g,0.48mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加甲醛(0.18ml,2.50mmol,37wt％,含水),接着添加三乙酸基硼氢化钠(0.20g,0.96mmol)并继续搅动18小时。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(250ml)和水(50ml)分配。分出有机层并用卤水(2x100ml)清洗,在无水硫酸钠上干燥并浓缩。通过梯度硅胶急骤层析(氯仿中的甲醇中的1-20％7n氨水)纯化粗产物以给出4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺(e.6.8.)(0.23g,85％)。1h-nmr(500mhz,d6-dmso):8.20(2t,1h),7.88(q,1h),7.46(q,1h),7.29(m,2h),7.18(m,1h),7.14(m,1h),6.38(d,1h),6.32(d,1h),5.12(s,1h),3.68(d,1h),3.48(m,1h),3.42(m,1h),3.18(m,2h),2.58(m,1h),2.12(m,1h),2.04(s,3h),1.84(m,1h),1.62(m,1h),0.85(s,3h)。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.9.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和(r)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.10.使用己烷中的5％2-丙醇(0.1％n,n-二异丙基乙基胺)在chiralpakad-h柱(chiraltechnologies,exton,pa)(柱尺寸25cmx4.6mmi.d.,csp粒度5微米)上分出(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.11.使用己烷中的5％2-丙醇(0.1％n,n-二异丙基乙基胺)在chiralpakad-h柱(chiraltechnologies,exton,pa)(柱尺寸25cmx4.6mmi.d.,csp粒度5微米)上分出(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.12.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和(s)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.13.使用己烷中的5％2-丙醇(0.1％n,n-二异丙基乙基胺)在chiralpakad-h柱(chiraltechnologies,exton,pa)(柱尺寸25cmx4.6mmi.d.,csp粒度5微米)上分出(4s,5r)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.14.使用己烷中的5％2-丙醇(0.1％n,n-二异丙基乙基胺)在chiralpakad-h柱(chiraltechnologies,exton,pa)(柱尺寸25cmx4.6mmi.d.,csp粒度5微米)上分出(4r,5s)-4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(((s)-4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.15.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯并在步骤3中使用乙醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-乙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h27clf4n4o3的ms(ei):579[m+h]。
实施例6.16.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯并在步骤3中使用环丙甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-n-((4-环丙基吗啉-2-基)甲基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):591[m+h]。
实施例6.17.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯并在步骤3中使用丙酮制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-异丙基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):593[m+h]。
实施例6.18.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.33.)并在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h28f4n4o3的ms(ei):545[m+h]。
实施例6.19.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.34.)并在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h25f7n4o3的ms(ei):599[m+h]。
实施例6.20.在步骤1中使用1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.35.)并在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)呋喃-2-基)-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29f4n5o4的ms(ei):588[m+h]。
实施例6.21.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(r.3.1.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):593[m+h]。
实施例6.22.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和4-氨基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(r.3.2.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):593[m+h]。
实施例6.23.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和3-(氨基甲基)-3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(r.3.3.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.24.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和3-氨基-3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(r.3.4.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.25.在步骤1中使用4-(5-氯-呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(r.3.5.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h22clf4n3o4的ms(ei):552[m+h]。
实施例6.26.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-胺(r.3.6.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c26h22clf4n3o4的ms(ei):552[m+h]。
实施例6.27.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用3-(氨基甲基)-n,n-二甲基氧杂环丁烷-3-胺(r.3.7.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n3o4的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.28.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-胺(r.3.8.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n3o4的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.29.在步骤1中使用4-(5-氯-呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(4,6-二甲基吗啉-2-基)甲胺(r.3.9.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h27clf4n4o3的ms(ei):579[m+h]。
实施例6.30.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(4,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲胺(r.3.10.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,6,6-三甲基-吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):593[m+h]。
实施例6.31.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲胺(r.3.11.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((7-甲基-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):591[m+h]。
实施例6.32.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲胺(r.3.12.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((8-甲基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):607[m+h]。
实施例6.33.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和6-(氨基甲基)-2-甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-羧酸叔丁酯(r.3.13.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((2,8-二甲基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-6-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h30clf4n5o3的ms(ei):620[m+h]。
实施例6.34.在步骤1中使用4-(5-氯-呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(4,5-二甲基吗啉-2-基)甲胺(r.3.14.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((4,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h27clf4n4o3的ms(ei):579[m+h]。
实施例6.35.在步骤1中使用4-(5-氯-呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用((4,5,5-三甲基吗啉-2-基)甲胺(r.3.15.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,5-三甲基-吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):593[m+h]。
实施例6.36.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲胺(r.3.16.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛-6-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):591[m+h]。
实施例6.37.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲胺(r.3.17.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):607[m+h]。
实施例6.38.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和7-(氨基甲基)-2-甲基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-羧酸叔丁酯(r.3.18.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((5-甲基-2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c30h30clf4n5o3的ms(ei):620[m+h]。
实施例6.39.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(4,5,6-三甲基吗啉-2-基)甲胺(r.3.19.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-((4,5,6-三甲基-吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h29clf4n4o3的ms(ei):592[m+h]。
实施例6.40.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用氧杂环丁烷-3-胺制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-n-(氧杂环丁烷-3-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c24h18clf4n3o3的ms(ei):508[m+h]。
实施例6.41.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用2-(2-氨基乙氧基)-n,n-二甲基乙-1-胺制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h27clf4n3o3的ms(ei):567[m+h]。
实施例6.42.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(3-氨基-2-甲氧基丙基)二甲胺(r.3.20.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(3-(二甲基氨基)-2-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h27clf4n3o3的ms(ei):567[m+h]。
实施例6.43.如关于e.6.8.所述在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸(i.2.32.)和3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(r.3.21.)并在步骤3中使用甲醛制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(4-甲氧基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h25clf4n4o3的ms(ei):565[m+h]。
实施例6.44.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(3s,6r)-6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-胺(r.3.22.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6r)-6-甲氧基六-氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c28h24clf4n3o5的ms(ei):594[m+h]。
实施例6.45.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用(3s,6s)-n,n-二甲基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二胺(r.3.23.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-((3s,6s)-6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o4的ms(ei):607[m+h]。
实施例6.46.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用((8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(r.3.24.1.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):591[m+h]。
实施例6.47.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用((8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(r.3.24.2.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o3的ms(ei):591[m+h]。
实施例6.48.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用((9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(r.3.25.1.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9as)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o4的ms(ei):607[m+h]。
实施例6.49.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.32.)并在步骤2中使用((9ar)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲胺(r.3.25.2.)制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二(2,4-二氟苯基)-n-(((9ar)-六氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c29h27clf4n4o4的ms(ei):607[m+h]。
实施例6.50.在步骤1中使用4-(5-氯呋喃-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酸甲酯(i.1.36.)并在步骤2中使用(4-甲基吗啉-2-基)甲胺制备4-(5-氯呋喃-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-n-((4-甲基吗啉-2-基)甲基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-羧酰胺。c27h26clf3n4o3的ms(ei):547[m+h]。
实施例7
在透明底96孔板中以5,000个细胞每孔的密度在补充有2％胎牛血清(geminibio-products)的无抗生素的rpmi培养基(corning)中分配对数期生长的a549,lox和meljuso细胞(atcc)。次日将细胞用渐增剂量的本公开文本的化合物(在dmso中溶解)和dmso媒介对照(dmso终浓度0.5％)处理(一式三份)72小时并随后通过用celltiter-glo发光细胞存活力测定法(promega)测量atp含量来评估细胞存活力。在glomaxtm96微量板照度计(promega)上测量信号强度并基于设为100％的媒介对照细胞的读数计算百分比细胞存活。自细胞存活曲线外推化合物的半最大抑制浓度ic50值并在下文表1中显示。
在表1中,“a”指示在指定测定法中的ic50小于0.25μm；“b”是0.25μm至0.5μm；“c”是0.5μm至1μm；“d”是1μm至2μm；而“e”是大于2μm。空白条目指示未测定ic50。
表1
尽管已经为了清楚和理解而通过举例说明较为详细地描述前述实施方案,本领域普通技术人员根据此公开文本的教导会容易明白可对其进行等同方案的某些变动,变化,变更和替代而没有必然偏离此发明的精神和范围。结果是,本文中描述的实施方案经受各种变更,变化等等,而此发明的范围仅仅通过援引附于本文的权利要求书来确定。本领域技术人员会容易认识能变化,改变或变更以产生本质上相似的结果的多种非关键参数。
虽然本发明的每一个要素在本文中描述为含有多个实施方案,应当理解除非另外指明,本发明的给定要素的每一个实施方案能够与本发明的其它要素的每一个实施方案一起使用且每一种此类用法意图形成本发明的一个独特实施方案。
正如能自上文公开内容领会的,本发明具有多种多样的应用。本发明进一步通过上文实施例例示,它们仅仅是例示性的且并非意图以任何方式限制本发明的定义和范围。