用于递送雾化药剂的方法和系统与流程

本发明涉及雾化给药的领域，并且特别地涉及通过雾化借助呼吸/同步递送而给送肺表面活性剂的方法和系统。

背景技术：

给送药剂至肺中通常面临在治疗的效率和侵入性之间寻找恰当平衡的问题。递送药剂至肺部的典型方法基于借助接口(例如全脸或鼻部面罩、鼻叉、吹嘴等)将雾化装置连接至气路开口并且允许通过患者的呼吸流动将由雾化装置产生的颗粒运送至肺部。然而，由于多个因素(包括在患者呼吸期间雾化装置产生的颗粒浪费)，该方法仅允许非常小的沉积率。而且，需要将药剂从原始容器/瓶灌注至喷雾器导致了在原始容器中以及喷雾器的容器中残留不可回收量的药剂。当使用非常昂贵或复杂的药剂时，这些因素限制了雾化剂输送的应用。

在早产新生儿(下文中术语新生儿用作为婴儿的同义词)中该问题尤为明显，因为早产新生儿可能受nrds(新生呼吸窘迫综合征)的影响，这是一种由于全身性未成熟导致的肺部疾病，其引起肺表面活性剂的缺乏。多年来，通过经由气管内灌注而将作为丸剂的外源性肺表面活性剂给送至保持处于机械通气的插管早产新生儿，已经治疗了nrds。尽管如死亡率降低所证明的，这种治疗非常有效，但是这种治疗存在机械通气(容积性/气压性创伤)以及插管过程(无论如何其为侵入性的)所固有的一些缺点。

除此之外，目前，由于对新生儿重症监护引入诸如早期经鼻持续气道正压通气(ncpap)的非侵入性通气过程，已经极为重视寻找对肺表面活性剂给药的更少侵入性替代方式。

因而，考虑到与插管和机械通气相关的潜在并发症，已经关注外源性肺表面活性剂给药的不同方法。大部分进行的研究已经聚焦在借助商业喷雾器对肺表面活性剂进行雾化剂肺部给药。商业喷雾器沿着通气机回路设置，并且产生的颗粒通过通气机的接口(即鼻部面罩、鼻叉)而传递至患者口腔。该喷雾器通常提供非常低下的表面活性剂在肺部中的沉积率。

在ep692273、wo2013/160129和wo2015/059037中已经公开了基于雾化器将雾化的表面活性剂递送至肺部的其它方法。简单地说，装置的终端部分是设置在对象咽部处的导管，在适当的地方产生雾化的表面活性剂。表面活性剂借助容积泵(例如输液泵)而输送至雾化器导管。

有趣的是，临床前研究显示，与标准雾化相比，声门上雾化肺表面活性剂可以提供积极结果和大的沉积率(a.nord等人于2015年在圣地亚哥的pas会议的会议论文集中的“supraglotticatomizationofviaanewdeliverysystemallowshighlungdeposition”；i.milesi等人于2015年在圣地亚哥的pas会议的会议论文集中的“atomisedsurfactantimprovesoxygenationandhomogeneityofventilationinspontaneouslybreathingpretermlambsreceivingcpap”)。在ep692273、wo2013/160129和wo2015/059037中公开的方法覆盖了第一版本的雾化器装置以及大体上已经引入以防止由于药物递送同步化较差而引起的药物次优递送的其他改进，其应当在开始吸气时立刻启动(以最大限度地利用吸气流动)并且在呼气开始前停止，以避免在将颗粒呼出至大气时递送药物。

在同一申请人的共同未决pct申请no.pct/ep2016/058953中公开了一种系统，所述系统允许通过补偿液压阻力效应和活性剂回路顺应性的适应性控制策略实施闭环控制而改进借助现有装置递送药物的同步性。

虽然pct/ep2016/058953中公开的系统在大部分环境中提供了令人满意的结果，但是在一些特殊情况下，下列改进会是附加的益处：

1)限制药剂浪费：一旦容纳表面活性剂的注射器已经用空，则残留在连接管中的药剂(例如表面活性剂)会被浪费。由于为允许患者正确操纵连接管不能过短，因此每次递送会浪费相当多的量(0.5ml或更多)，对药剂(例如表面活性剂)的有效利用的改进将是受欢迎的；

2)使用简易性：药剂必须装载至系统(例如灌注注射器)中并且系统必须仔细地准备好，需要为护士留出时间，并且冒着药剂损耗和污染的风险，因而更简单直观的系统操作将是附加的优点；

3)单次使用的一次性套件(包括例如玻璃注射器和压力传感器)的高生产成本会限制该方法的广泛传播。系统的一次性部件的成本降低将是非常令人赞赏的。

上述改进将是令人期望的，独立地形成在系统中使用的递送方法。

出于所有这些原因，用于雾化药剂(例如外源性肺表面活性剂)给药的改进方法和系统是非常令人赞赏的。

发明目的

本发明的一个目的是克服至少一些与现有技术相关的问题。

技术实现要素：

本发明提供了一种如随附权利要求中所述的方法和系统。

根据本发明的一个方面，提供了一种用于向自主呼吸患者输送雾化药剂的系统，所述系统包括：压缩气体源；部分地填充液体药剂的一次性瓶；适于连接至一次性瓶的组件，所述组件包括：第一通道，所述第一通道将压缩气体传送至瓶的不包含液体药剂的部分；第二通道，所述第二通道用于将液体药剂从瓶传送至患者的肺部；其中，在操作中，压缩气体在瓶中产生可控的压力，这导致液体药剂被递送至患者的肺部。优选地，一次性瓶包括：封闭器件；输入针，所述输入针穿过封闭器件，输入针连接第一通道和瓶；输出针，所述输出针穿过封闭器件，输出针连接瓶和第二通道。在本发明的一个优选实施例中，输入针的长度和定位选择成使得在操作中一次性瓶内的针端部定位在瓶的不包含液体药剂的部分中，而输出针的长度和定位选择成使得在操作中所有液体药剂可以流动通过输出针。优选地，封闭器件包括确保即使在被针穿刺之后也正确地密封瓶的橡胶盖或任何其他弹性材料。

药剂可以包括肺表面活性剂。

在优选的实施例中，一次性瓶由玻璃制成。

根据本发明的第二方面，提供了适于用在上文限定的系统中的瓶。

而且，根据本发明的另一方面，提供了肺表面活性剂以作为药剂与上文限定的系统一起使用。

在本发明的优选实施例中，呼吸检测器件包括压力检测器件，用于测量指示患者咽腔内压力的值，所述值用于确定患者是处于吸气阶段还是呼气阶段(phase)。

雾化药剂是呈水溶液或悬浮液形式的无推进剂药物配方。例如，药剂可以包括外源性肺表面活性剂，可能地选自包括改性的天然肺表面活性剂(例如猪肺磷脂)、人造表面活性剂和再生表面活性剂的组。

而且，在优选的实施例中，加压气体包括空气、氧气或这两者的混合物。

本发明的另一方面提供了一种用于控制上述方法的计算机程序。

在本发明的另一方面中，提供了一种预防和/或治疗呼吸窘迫综合征或相关疾病的方法，所述方法包括使用如上限定的装置将雾化药剂给药至需要这种治疗的患者的肺部。

而且，在本发明中包括一种包含系统的所有一次性部件的套件。在优选的实施例中，套件包括瓶和第二通道。在另一实施例中，套件还包括第一通道、以及用于将第一通道和第二通道连接至瓶的组件。

本发明的方法和系统通过气化或雾化而提供有效的药剂(例如肺表面活性剂)递送，获得了若干优点，包括使用医院职工已经熟悉的部件，例如导管；接触肺表面活性剂和患者的所有部件是低成本的、一次性的且大部分预先组装的，确保卫生且安全的治疗，这在患者是早产新生儿或者极度虚弱的儿童或成人时尤为重要。附加的优点是：

-减少药剂浪费；

-简单、耐用和廉价的雾化装置；

-由操作者快速设置系统，而无需特殊技能和培训；

-单次使用的一次性套件的生产成本低。

-药剂的污染风险低，因为无需从原始容器进行灌注。

附图说明

现在将通过示例参考附图，其中：

图1是现有技术的一个可能系统的示意图；

图2示出了根据本发明的优选实施例的系统的示意性图示；

图3-6示出了下文讨论的4种不同情况的呼吸图。

图7示出了根据特定示例测试的结果。

定义

术语“新生儿”和“新生婴儿”用作为同义词以确定非常年幼的患者，包括胎龄为24至36周、更特别地26和32周之间的早产婴儿。

术语“肺表面活性剂”指的是给药至肺部的外源性肺表面活性剂，其可以属于以下类别中的一者：

i)“改性的天然”肺表面活性剂，其是剁碎的哺乳动物肺或肺灌洗的脂质提取物。这些配制品具有可变量的sp-b和sp-c蛋白质，并且根据提取方法可以包含非肺表面活性剂脂质、蛋白质或其他成分。市场上现有的一些改性的天然肺表面活性剂(例如survanta^tm)添加有合成成分，例如三棕榈酸甘油酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱和棕榈酸。

ii)“人造”肺表面活性剂，其是合成化合物的简单混合物，主要是配置成模仿脂质成分和天然肺表面活性剂性能的其他脂质和磷脂。它们不具有肺表面活性剂蛋白；

iii)“再生”肺表面活性剂，其是人造肺表面活性剂，已经添加有从动物分离出的肺表面活性剂蛋白质/肽类、或者通过重组技术制备的蛋白质/肽类(例如在wo95/32992中所述的那些)、或者合成肺表面活性剂蛋白质类似物(例如在wo89/06657、wo92/22315和wo00/47623中所述的那些)。

术语“非侵入式通气(niv)”过程限定了支持呼吸而无需插管的通气形式。

如本说明书所使用的，术语“瓶”旨在包括不同形状、由玻璃和/或任何其他刚性材料制成的容器。

具体实施方式

参考附图，示出了根据本发明的优选实施例的方法和系统的实现方式。在本文讨论的示例中，解决了使雾化药剂递送至患者最优化的问题。

为了药剂给药，可以有利地使用在ep692273、wo2013/160129和wo2015/059037中公开的雾化器装置，优选为wo2013/160129和wo2015/059037中公开的声门上给药装置。

在替代的实施例中，可以采用喷射雾化器或诸如振动网装置(例如aerogenpro(美国aerogen公司)或akita^tm(德国activaero有限公司))的雾化器。本领域技术人员将意识到，作为代替可以使用多种不同方法。

然而，根据本发明的方法和系统还可以与用于将药剂递送至自主呼吸患者的导管结合使用。

在特定的实施例中，可以使用用于微创气管内给送肺表面活性剂的导管，例如根据wo2008/14869中或dargavillepa等人在2013版archdisfetalneonatal98(2)第122至126页公开的过程。所述导管的直径应当等于或小于5french(下文简示为fr)，相当于约1.66mm(1french相当于1/3mm)。有利地，直径应当在2.0fr至5.0fr之间。优选的直径将是3.5fr、4.0fr和5.0fr。

为了用作根据本发明的导管，可以使用医院常规使用的任何胃管、鼻饲管、动脉导管或抽吸导管。导管可以由任何材料制成，优选由聚安酯或硅树脂制成，并且可以具有在10cm至35cm之间、优选为15cm或30cm的长度。

药剂作为无推进剂的水溶液或无菌的、药学上可接受的水介质中(特别是缓冲生理盐水溶液(0.9％w/v氯化钠)中)的悬浮液而给送。

药剂的浓度将由本领域技术人员适当地调节。

有利的是，肺表面活性剂(例如，猪肺磷脂，可从chiesifarmaceuticispa以商标商购获得)可以给送至例如早产新生儿。

然而，当前使用的或者今后研发用于呼吸窘迫综合症和其他肺部状况的任何肺表面活性剂可适于用在本发明中。这些肺表面活性剂包括改性天然的、人造的和重组的肺表面活性剂(ps)。

当前的改性天然肺表面活性剂包括但不限于牛脂质肺表面活性剂(安大略省伦敦市的blesbiochemicals有限公司的bles^tm)、卡尔法坦(密苏里州圣路易市的forestpharmaceuticals的infasurf^tm)、勃法克坦(德国thomae的alveofact^tm)、牛肺表面活性剂(日本东京tanabe的pulmonarysurfactantta^tm)、猪肺磷脂(意大利帕尔马市的chiesifarmaceuticispa的)以及贝拉康坦(美国伊利诺伊州雅培公园的雅培实验室有限公司的survanta^tm)。

人造表面活性剂的示例包括但不限于pumactant(英国britanniapharmaceuticals的alec^tm)和棕榈胆磷(米德尔塞克斯郡葛兰素史克公司的exosurf^tm)。

重组表面活性剂的示例包括但不限于lucinactant(宾夕法尼亚州沃灵顿镇的discoverylaboratories有限公司的surfaxin^tm)和具有wo2010/139442的示例2的表格2中所公开的成分的产品。

优选地，肺表面活性剂是改性天然表面活性剂或重组表面活性剂。更优选地，肺表面活性剂是猪肺磷脂在另一优选实施例中，重组表面活性剂具有wo2010/139442中所公开的成分(参见wo2010/139442的示例2的表格2)。

有利的是，表面活性剂的浓度可以包括在2mg/ml和160mg/ml之间，优选在10mg/ml和100mg/ml之间，更优选在40mg/ml和80mg/ml之间。

将给送的表面活性剂的剂量随着患者体型和年龄以及患者状况的严重性而改变。相关领域技术人员将易于能够确定这些因素并且相应地调整剂量。

其他活性成分可以有利地包括在根据本发明的药剂中，包括小化学物质、大分子(诸如蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核酸、多核苷酸、寡核苷酸和高分子量多糖)、以及获自任何组织(特别是新生儿组织)的间叶细胞干细胞。在特定实施例中，小化学物质包括当前用于预防和/或治疗新生儿呼吸疾病的化学物质，例如吸入式皮质类固醇，诸如二丙酸倍氯地米松和布地奈德。

有利的是，根据本发明的方法和系统用于通过雾化器将药剂给送至自主呼吸患者(优选新生儿、更优选早产新生儿)，对该患者应用机械通气的非侵入式呼吸支撑，诸如经鼻持续气道正压(ncpap)或高流量鼻插管(hfnc)或者以及非侵入式机械通气(niv)。而且，由于根据本发明的方法和系统不妨碍呼吸支撑装置，因此本发明可以与任何非侵入式呼吸装置组合使用。

图1示出了本发明的优选实施例100的框图。其中通常存储和运输药剂的玻璃瓶101直接用作为系统的部件。其在系统中的功能是作为可以将表面活性剂注射至导管(例如雾化导管)中的间歇性加压腔。在本发明的优选实施例中，在开始每次吸气的阶段中进行递送。在优选的实施例中，瓶101由玻璃制成，并且其容量优选等于或小于20ml，更优选地等于或小于12ml，甚至更优选地等于或小于6ml。

系统100的主要元件是：压缩气体源103(医用气体壁式芯杆或压缩机)、设置成提供处于独立压力水平的两个气体源的两个压力调节器105a和105b、三通电磁阀107、上述医用瓶101、止回阀109、药剂递送导管111、用于检测呼吸模式的器件113、和控制单元115。作为选择，流量/体积传感器117可以添加至系统，以测量有效递送的药剂量。

这些元件被组织成两个不同的回路：加压气体回路和药剂回路。在操作中时，两条回路从可呼吸级压缩气体源103起始，之后遵循不同的独立路径，再在递送导管111的入口处汇合。

加压气体管路向递送导管111提供适当的气流以用于递送药剂，例如通过药剂的雾化(例如0.1-0.8lpm)。第一压力调节器105a可以用于预设流速。无需用于每根导管和回路的特定压力水平，因为：1)气体回路和导管的气体内腔的几何形状的良好重复性(这使得压力-流动关系的可变性非常有限)，以及2)整个系统对该压力改变的敏感性相对低。

借助第二压力调节器105b，将来自压缩气体源的气体的压力也调节至第二目标值。随后，借助三通电磁阀107将该加压气体递送至药剂瓶的内部气体体积中。在优选的实施例中，瓶101设置有可穿孔的封闭物(例如，橡胶罩)：在这种情况下，针119适于穿刺瓶的橡胶罩，以到达无药剂的内部空间。药剂从瓶朝向长度不同的第二针121和止回阀流出以进入导管(例如雾化导管)。两根针的长度设计成允许将气体注入瓶中已经存在气体之处，并且使得液体药剂从瓶中抽出。针的尺寸取决于瓶的尺寸以及其相对于重力矢量的位置(顶部向上或者倒置)。根据瓶在操作中的位置存在两种不同的选择：如果瓶倒置地定位，即自由空间位于瓶的底部处，则引入加压气体的“输入”针将足够长以到达自由空间，而收集药剂的“输出”针将足够短以收集所有可能的药剂。如果假设瓶顶部向上地定位，在这种情况下自由空间挨着瓶的开口，则“输入”针应当足够短以便终止于自由空间中，而输出针必须足够长以收集尽可能多的药剂。在本示例中，已经考虑了瓶的倒置位置。

更详细地，当通过致动三通阀107而对瓶101中的气体加压时，压力立即传递至位于瓶内的药剂，并且加压的药剂朝向导管(例如雾化导管)111流入药剂回路中。由于将压力从气体传输至药剂所需的时间几乎可忽略，因此在导管管端处可以获得用于表面活性剂雾化的非常快速的升高时间。类似地，当通过使三通阀107失效而使瓶减压时，这导致瓶的内部通过压力释放出口而连接至环境，药剂的压力也快速地减压，因而几乎在非常短的停止时间内立刻停止药剂流动。

在雾化期间，目标表面活性剂流速约为1.2ml/min，导致根据导管(例如雾化导管)的液压阻力而需要在瓶中引入20cmh20至200cmh20的压力。

即使将压力从瓶内的气体传递至药剂是非常快的，但对瓶内气体的加压和减压需要大量传输气体进出瓶。本领域技术人员将意识到，使用药剂回路中的连接件和气体管道的气动特征的正确设计，可以实现瓶的迅速加压和减压。特别地，瓶内的气体作为顺应性(compliance)，而瓶的入口、即针(下文将提供更多的细节)作为阻力(由于空气的密度非常低，因此可以忽略系统的惯性)。因此，通过结合阻力和顺应性而限定系统的时间常数，这意味着针的特殊设计使得阻力尽可能低，而瓶的顺应性(由于瓶内的空气)是固定的。然而，技术人员将毫无困难地获得具有标准管道和连接件的加压回路所需的合适阻力值。

当瓶减压时，药剂管路中的药剂会部分地再注入瓶中，使得递送较不有效。为了避免这一问题，止回阀(在优选实施例中为一次性的)可以仅在导管(例如雾化导管)的入口处添加至药剂管路上，以防止药剂从导管流回至瓶。

当需要递送非瓶满载的精确量的药剂时或者当期望在治疗期间对药剂递送提供持续监视时，可以将能够测量流动通过药剂管路的药剂量的任选流量传感器117添加至系统。

如上所述，与已知系统相比，根据本发明优选实施例的系统提供了多个优点。这些优点包括对与呼吸阶段同步递送表面活性剂相关的定时的重要改进；该系统也非常易于使用，因为无需一次性回路的困难或敏感的预先准备过程。而且，药剂的浪费被减至最小，因为可以还可以将“截留的”药剂(例如表面活性剂)递送至管道和管路中。由于使用可广泛获得的低成本标准化部件，因此该装置的生产成本也非常低。同时，一次性套件的生产成本和复杂性大为降低，因为对于一次性设备，无需玻璃注射器、压电振动网、压力传感器或其他复杂部件。一次性套件仅由塑料以及可能地金属部件制成，并且将包括用于连接瓶的针、连接管道、导管(例如雾化导管)、接口和商购可获得的一次性止回阀。套件可以容易地预组装、消毒和递送以待使用。

已经进行了实验室测试和数学模拟以验证系统性能。

数学模拟的结果在下文中列出，随后列出体外测试的结果。

建模模拟

使用块参数线性模型，可以对系统进行建模。对于下列模拟，已经考虑递送阶段期间的目标表面活性剂流速为1.2ml/min。

图2示出了模拟系统的总图，物理部件与其模拟表示一同报告。

在下列模拟中，每个部件的几何尺寸与在瓶水平面处测得的压力(vm1)、导管入口处测得的压力(vm2)和药剂导管中产生的流动(am1)(其作为对阶梯状气体压力改变的响应)一同报告。

已经测试了多种情况，每种情况均表示导管(例如雾化导管)的不同几何形状，这对机械阻力而言或多或少是挑战。

情况1：雾化导管(表面活性剂内腔id＝0.7mm)

图3a中所示的表1报告了组成系统的元件的尺寸。各部件按照图2命名。

在图3b中示出了结果。值得注意的是，升高时间(从10％至90％的目标药剂流量)非常短(27ms)，并且系统看起来略欠阻尼。

情况2：雾化导管(表面活性剂内腔id＝0.22mm)

图4a中所示的表2报告了系统的元件的尺寸。各部件按照图2命名。

在图4b中示出了结果。值得注意的是，升高时间非常短(35ms)，但是导管的阻力非常大。在这种构造中，递送期望流量所需的压力非常大(6.45巴)。然而，这些情况被认为仅是极端情况，因为药剂管路的阻力比前一情况大100倍，并且对于临床应用而言并不现实。

情况3：雾化导管(表面活性剂内腔id＝0.4)

在这种情况中，已经考虑了与前两种情况相比具有中间特征的导管。

图5a中所示的表3报告了组成系统的元件的物理尺寸。各部件按照图2命名。

在图5b中示出了结果。值得注意的是，升高时间非常短(25ms)。而且，对瓶加压所需的压力水平仅为0.3巴，这远小于上述情况，并且适于临床应用。

情况4：雾化导管(表面活性剂内腔id＝0.4)和空的表面活性剂管路

鉴于上述情况的良好性能，发明人研究了当残留在表面活性剂管路中的表面活性剂也递送时发生何种现象。在这个模拟中，探讨了其中表面活性剂管路完全填满空气的情况。在这种条件下，与表面活性剂(其不可压缩，除非其中存在气泡)相比，药剂管路提供了更低的阻力(10^-4，由于与表面活性剂相比，空气的密度和粘性不同)，但是提供了更大的顺应性。

图6a中所示的表4报告了组成系统的元件的物理尺寸。各部件按照图2命名。

在图6b中示出了结果。升高时间仍然非常快。由于阻力由导管控制，对于雾化药剂所需的压力改变没有显著改变，其仍然近似为0.3巴。

体外测试

为了测试本发明的效率，使用上述优选实施例进行体外测试。wo2015/059037中所公开的装置使用模拟情况1中所报告的几何特征。

为了评估表面活性剂流入雾化导管的升高和下降时间，已经在雾化导管的入口处沿着表面活性剂管路插入了压力传感器。

由于雾化导管的管端处于空气中，其暴露在相当于大气压力的压力下，因而雾化导管上的压降等于在导管入口处压力传感器测得的压力。

由于通过导管的流量正比于压降，通过预备校准，根据在雾化导管的入口处压力传感器评估的压力，已经可以评估通过雾化导管的药剂流量。

对于该实验，用于对瓶加压的压力调节器设定为30cmh2o。通过打开对瓶加压的电磁阀直至表面活性剂到达雾化导管的管端，自动地预先准备好表面活性剂管路。在预先准备完成之后，已经使用0.5hz的方波信号来触发电磁阀，模拟每分钟30次呼吸、吸气时间为1s的均匀呼吸。

图7中报告了表面活性剂流量追踪。表面活性剂流量的最终升高和下降时间分别仅为50ms和60ms。