用于治疗缺血性溃疡和伸展疤痕的组合物的制作方法

本发明包括在医药领域中，并且涉及苯并硫氮杂、其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物在生产用于治疗伸展疤痕和溃疡，优选皮肤溃疡，特别是缺血性起源的溃疡的医药产品中的用途。

背景技术：

成功治疗膨胀纹(sd或伸展疤痕)一直是一个挑战。nardelli在1936年首次对这些病变进行了形态学上正确的描述，当时所述作者将其归类为萎缩纹。伸展疤痕的确切起源仍然是未知的，并且仍然不了解导致其发展的因素。虽然尚不清楚sd的起因，但已经提出了几种理论(elsaie等，2009；dermatolsurg35:563-573)。

sd的高分辨率外发光比色评估已经识别出四种不同的类型：白纹(striaealba)、红纹(striaerubra)、青纹(striaecaerulea)和黑纹(striaenigra)。黑素细胞力学生物学的直接和间接影响似乎对不同的sd颜色有显著影响(pierard&hermans2006.jeadv20:282-7)。伸展疤痕的组织学表现为疤痕，sd的发展被比作伤口愈合或疤痕形成。在早期，炎症变化可能很明显，但后期表皮是薄且平的。最近，sd在小静脉周围显示有深层和浅表的血管周围淋巴细胞浸润。

在网状真皮的上部三分之一上的胶原蛋白带被拉伸并平行于皮肤表面排列。在后期阶段，由于表皮突扁平化以及胶原蛋白和弹性蛋白丧失，表皮变薄。

关于sd发展的文献中的一些不同假设，包括:

1、感染导致隆纹菌毒素(striatoxin)的释放，隆纹菌毒素通过微生物毒素破坏组织。

2、拉伸的机械效应，这会导致结缔组织结构破裂(例如，怀孕、肥胖、举重)。

3、如青年期中所见的正常生长和青春期拉伸导致身体特定部位的大小增加。

4、体内类固醇激素水平升高；库欣综合征、对成纤维细胞具有分解代谢作用的局部或全身性类固醇治疗。

5、遗传因素(患有ehlers-danlos综合征(埃勒斯-当洛斯综合征)的人群在怀孕期间没有伸展疤痕，并且伸展疤痕的存在作为马凡综合征(marfansyndrome)重要性较低的诊断标准之一，表明遗传学起着重要作用)。

6、与怀孕、妊娠高血压医药产品、人类免疫缺陷病毒、或诸如结核病和伤寒的疾病相关的免疫抑制阶段。

7、与慢性肝病有关。

已经提出了几种治疗方法，但没有一种始终如一。一些作者建议时间是sd的唯一治疗方法，sd会随着时间恢复到正常状态，但这似乎不是真的。前段时间还提出，sd治疗的最有效阶段是在疤痕形成过程完成之前的活跃阶段。第一种可靠的治疗方法涉及维甲酸乳膏的使用。后来报道的方法结果各不相同，如verum(具有预防作用)、alphastria(具有预防作用)、用油按摩(具有预防作用)、用乙醇酸和三氯乙酸脱皮。最近出现了作为替代方案的激光治疗，其中585nm闪光灯泵脉冲染料激光(pdl)是最广泛使用的激光治疗类型。

关于溃疡，溃疡形成通常在下肢出现，总体患病率在0.18至2％之间，而在65岁以上的患者中，患病率为5％。大多数的下肢溃疡，约70％，属于静脉型。缺血性起源的动脉型溃疡通常占10％至30％。根据其他来源，65岁以上人群中，动脉溃疡患病率在8％至11％之间。在60岁以下的对象中，患病率约为2％。

缺血性起源的溃疡的发病可能是由于几个因素造成的：缺血性起源的溃疡可能是由皮肤血管状况引起的，皮肤血管状况又可能是由于另一种潜在疾病(慢性静脉功能不全、动脉粥样硬化、糖尿病、血管炎、血栓形成、系统性硬化等)造成的；在其他情况下，缺血性起源的溃疡可能是医疗或手术治疗的结果。当缺血性起源的溃疡随为治疗患者的另一种疾病而施加的治疗同时发生时，医生可能必须决定是否中断该其他潜在疾病的治疗以预防溃疡，伴随由此带来的所有风险和问题。

更普遍的伤口护理主要是通过口服途径进行给药，用于治疗缺血性起源的溃疡。通常规定用于血压、胆固醇和糖尿病的医药产品与阿司匹林或其他抗凝剂或抗血小板医药产品一起使用。在一些情况下，可以进行血管造影(血管造影是由将造影剂注射到血管中而组成的测试)，并采取特殊的x射线来识别阻塞。在其他情况下，可能需要搭桥手术来恢复血液流动。应该指出的是，缺血性起源的溃疡的发病可能以更高的患病率在更普遍和更广泛的病症中(如在冻疮病的情况下)发生，以及在更严重的病症(例如，由糖尿病引起的并发症)中发生。一些例子如下所示。

-例如，冻疮病(perniosis)(冻疮红斑(erythemapernio)，较常见的冻疮)可能导致缺血性起源的溃疡。冻疮病由在接触寒冷后在肢端部位出现的炎症、红斑、瘙痒性病变的发展组成。并发症形式可能是局部的疼痛性开裂、重复感染，或真正形成溃疡。关于冻疮病的流行病学数据并不多，但在低温季节和气候寒冷地区非常常见。有些论文提到英格兰每年发病率为10％。一般来说，冻疮病通常会更频繁地影响年轻女性。治疗冻疮病主要集中在尽量减少暴露于寒冷的措施，为那些没有改善这些措施的患者保留药理学治疗。建议患有冻疮病的患者适当地使用保暖衣、手套或鞋子来使相关区域保持温暖，并避免在没有适当保护的情况下暴露于寒冷。由于烟草成瘾对血管疾病的有害影响，所述也鼓励患者戒烟。关于冻疮症的其他措施的功效的数据有限。最广泛使用的药物治疗中有局部皮质类固醇和硝苯地平(用于心血管疾病)。在临床实践中，规定中效至高效局部皮质类固醇用于试图加速由冻疮症引起的病变的消退，尽管尚未发现有测试证实使用皮质类固醇的局部治疗的功效。皮肤萎缩是这种治疗的潜在副作用。存在有关使用其他治疗的独立报道，例如在病灶内注射皮质类固醇、口服强的松、哌唑嗪、己酮可可碱、烟酰胺、局部米诺地尔、硝酸甘油糊和局部他克莫司。然而，需要另外更多的研究来确定这些治疗的功效。

-糖尿病是另一种可能发生溃疡的疾病，例如糖尿病足溃疡。根据国际糖尿病联合会(internationaldiabetesfederation)，一些评估预测2035年糖尿病患者人数将增加到5亿人以上。糖尿病患者对足溃疡的易感性随年龄、性别、健康和社会因素而变化。在发达经济体中，估计糖尿病足溃疡的年发病率为2.5％至10.7％。由于缺乏教育、先进的治疗或完整的基础医疗设施，贫困国家的发病率可能更高。更严重的下肢溃疡可能需要进行肢体截肢。由并发症和处理不当引起的截肢代价高昂。在美国，截肢的费用平均约为70,000美元，整个医疗系统每年为30,000m万美元。在欧盟，截肢可能会使糖尿病足溃疡的治疗费用增加到每例超过50,000欧元(56,687美元)。

-系统性硬化症(或硬皮病)是一种由与瘢痕组织相似的组织在皮肤和身体其他部位的积聚组成的自身免疫性疾病。系统性硬化症还会破坏覆盖小动脉壁的细胞。据估计，这种疾病的全球患病率为每年每百万居民242例，其发病率介于每年每百万居民0.6至19例之间，并且其影响的女性是男性的三倍左右。

至于市场上用于治疗皮肤溃疡的主要产品，包括以下内容：

·前列地尔(alprostadil)(静脉注射给药)

·酮色林(ketanserin)+苯佐卡因(benzocaine)(凝胶)

·过氧化氢酶+硫酸庆大霉素(凝胶)

·氯霉素+脱氧核糖核酸酶+纤维蛋白溶酶(软膏)

·盐酸洗必泰(chlorhexidinehydrochloride)+苯海拉明(diphenhydramine)+醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)(乳膏)

·氯司替勃(clostebol)+硫酸新霉素(用于局部/阴道途径的乳膏)

·尿囊素(软膏)

·胶原蛋白酶(软膏)

·溶组织梭菌胶原酶(clostridiumhistolyticumcollagenase)+硫酸新霉素(软膏)

·苄达酸(bendazac)(用于眼科途径的溶液，用于口服途径的片剂，用于局部施用的乳膏和软膏)

·菠萝蛋白酶(软膏)

·布拉地新(bucladesine)(软膏)

·溶菌酶盐酸盐(用于局部施用的软膏和贴剂)

·奈匹德明(nepidermin)(软膏)

·聚脱氧核糖核苷酸(软膏、局部使用的溶液、肌肉注射剂、皮下注射剂和眼科给药溶液)

·醋氨己酸钠(软膏)

·曲弗明(trafermin)(喷雾)

·维甲酸(软膏)

·牛纤维蛋白溶酶+牛脱氧核糖核酸酶(软膏)

·三乙醇胺+磺胺醋酰钠(软膏)

除了这些产品之外，用于该适应症的大多数销售产品是用于对抗由溃疡引起的潜在感染的抗生素和抗菌剂。因此，它们更适于被描述为不针对疾病起因的对症治疗。关于正在开发的用于皮肤溃疡的产品，有4种产品处于临床开发的第二阶段，另外还有8种产品仍处于临床前阶段。尽管如此，大多数产品都是为压力性溃疡而开发的。

具体而言，已识别以下用于治疗冻疮症(冻疮)的产品：

·戊酸倍他米松+硫酸庆大霉素(乳膏)

·醋酸氢化可的松(局部施用的乳膏和乳剂，用于直肠给药的气溶胶泡沫)

·戊聚糖多硫酸钠(软膏)

·硫酸软骨素钠(凝胶、乳膏、软膏和洗液)

·曲安奈德(triamcinoloneacetonide)(乳膏和软膏)

对于上述疾病(伸展疤痕和皮肤溃疡)存在大量治疗策略，并且没有任何一种方法比其余方法更加始终如一。需要进一步的研究和临床试验来为这些问题及其衍生的问题确定新的有效替代方案。

技术实现要素：

本发明的第一个方面涉及通式(i)的化合物或其任何盐(优选任何药学上可接受的盐)、药学上可接受的酯、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物或其任何组合(以下称为本发明的化合物)，在生产用于预防、改善、缓解和/或治疗伸展疤痕的医药产品中的用途，所述通式(i)为:

其中：

r¹可以存在0至9次，并且每个r¹独立地选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、环烷基、芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸酯、全卤代烷基、-or4、-n(r4)2、-cn、-c(＝z)r4、-c(＝z)or4、-c(＝z)n(r4)2、-n(r4)-c(＝z)r4、-n(r4)-c(＝z)n(r4)2、-oc(＝z)r4、和-sr4、-sor4、-so2r4，

其中z是氧或硫；并且其中每个r4独立地选自：氢，任选取代的直链或支链c1-c5烷基，任选取代的直链或支链c2-c5烯基-烯基、c2-c5烯基，任选取代的直链或支链炔基、c3-c7环烷基-环烷基，和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

x选自氧、硫、nr5、c(r5)2，

其中r5独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、c3-c7环烷基、和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或

两个r5和x可以形成任选取代的c3-c7环烷基、杂环、芳基或杂芳基。

r2选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、环烷基、芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸酯、全卤代烷基、-or6、-n(r6)2、-cn、-c(＝z)r6、-c(＝z)-or6、-c(＝z)n(r6)2、-n(r6)-c(＝z)r6、-n(r6)-c(＝z)n(r6)2、-oc(＝z)r6、和-sr6、-sor6、-so2r6，其中z是氧或硫；并且其中每个r6独立地选自：氢，任选取代的直链或支链c1-c5烷基，任选取代的直链或支链c2-c5烯基，任选取代的直链或支链c2-c5炔基、c3-c7环烷基，和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

r3选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、-c(＝z)r7、-c(＝z)or7、和-c(＝z)n(r7)2，其中z是氧或硫；其中每个r7独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5烷基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、任选取代的直链或支链c2-c5炔基、c3-c7环烷基、和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且

y是氧或硫。

可替换地，第一方面涉及本发明的化合物，其用于预防、缓解、改善和/或治疗伸展疤痕。

在本发明该方面的一个优选实施例中，所述化合物是地尔硫卓，具有式(ii)、或cas号为42399-41-7的顺式-(+)-[2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-硫杂-2-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7,9,11-三烯-4-基]乙酸酯。

第二方面涉及本发明的化合物或其任何盐(优选任何药学上可接受的盐)、药学上可接受的酯、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物、或其任何组合在生产用于预防、改善、缓解和/或治疗皮肤溃疡的医药产品中的用途。可替换地，第二方面涉及用于预防、改善、缓解和/或治疗皮肤溃疡的本发明的化合物或其任何盐，优选任何药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物、或其任何组合。

在本发明该方面的一个优选实施例中，皮肤溃疡是缺血性溃疡。更优选地，所述皮肤溃疡是临床管理上有困难的缺血性起源的皮肤溃疡。

在另一个优选的实施例中，本发明的组合物用于治疗显示出现缺血性溃疡的疾病。更优选地，显示出现缺血性溃疡的疾病选自：冻疮病、大疱性表皮松解症、静脉功能不全、血管炎、胶原病(collagenopathies)(例如但不限于，例如系统性红斑狼疮和系统性硬皮病)、缝合开裂引起的溃疡、手术后皮肤缺血性危险情况(皮瓣或移植)、由糖尿病微血管病(糖尿病足)引起的皮肤溃疡、或其任何组合。

第三方面涉及包含至少一种本发明的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐、衍生物或前药的组合物(以下称为本发明的组合物)在生产用于预防、减轻、改善和/或治疗妊娠纹的医药产品中的用途。可替换地，第三方面涉及本发明的组合物，其用于预防、缓解、改善和/或治疗伸展疤痕。

在该方面的一个优选实施例中，本发明的组合物是药物组合物。在该方面的另一个优选实施例中，本发明的组合物进一步包含药学上可接受的载体，或药学上可接受的赋形剂和/或辅料。

在另一个优选实施例中，本发明的组合物是化妆品组合物。

第四方面涉及本发明的组合物在生产用于预防、缓解、改善和/或治疗皮肤溃疡的医药产品中的用途，可替换地，涉及本发明的组合物在预防、缓解、改善和/或治疗皮肤溃疡的用途。

在本发明该方面的一个优选实施例中，皮肤溃疡是缺血性溃疡。更优选地，所述皮肤溃疡是临床管理上有困难的缺血性起源的皮肤溃疡。

在另一个优选的实施例中，本发明的组合物用于治疗显示出现缺血性溃疡的疾病。更优选地，显示出现缺血性溃疡的疾病选自：冻疮病、大疱性表皮松解症、静脉功能不全、血管炎、胶原病(例如但不限于，例如系统性红斑狼疮和系统性硬皮病)、缝合开裂引起的溃疡、手术后皮肤缺血性危险情况(皮瓣或移植)、由糖尿病微血管病(糖尿病足)引起的皮肤溃疡、或其任何组合。

附图说明

图1、伴有膨胀纹的腹部皮肤溃疡(图1a)和经局部地尔硫卓治疗后治愈的皮肤溃疡(图1b)。

图2、患有冻疮病的患者(图2a)。每12小时施用地尔硫卓3天后的临床反应(图2b)。

图3、患有慢性溃疡的大疱性表皮松解症患者，病程12个月(图3a)。在每12小时用地尔硫卓治疗一次，4周后的临床反应(图3b)。

图4、腿部血管麻木性溃疡的临床反应。

图5、腹部手术后缝合开裂(图5a)。每12小时用洗必泰和然后用2％地尔硫卓乳膏治疗三周后，边缘充血的深度溃疡开裂的图像(图5b)。

具体实施方式

本发明的医学用途

本发明的作者发现，用2％地尔硫卓乳膏治疗膨胀纹和缺血性起源的皮肤溃疡是有效的。

因此，本发明的第一个方面涉及通式(i)的化合物或其任何盐(优选任何药学上可接受的盐)、药学上可接受的酯、酰胺、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物、或其任何组合(以下称为本发明的化合物)在生产用于预防、改善、缓解和/或治疗伸展疤痕的医药产品中的用途，所述通式(i)的化合物为:

其中：

r¹可以出现0至9次，并且每个r¹独立地选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、环烷基、芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸酯、全卤代烷基、or4、-n(r4)2、-cn、-c(＝z)r4、-c(＝z)or4、-c(＝z)n(r4)2、-n(r4)-c(＝z)r4、-n(r4)-c(＝z)n(r4)2、-oc(＝z)r4、和-sr4、-sor4、-so2r4，

其中z是氧或硫；并且其中每个r4独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5烷基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基-烯基、c2-c5烯基，任选取代的直链或支链炔基、c3-c7环烷基-环烷基，和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

x选自氧、硫、nr5、c(r5)2，

其中r5独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、c3-c7环烷基，和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或

两个r5和x可以形成任选取代的c3-c7环烷基、杂环、芳基或杂芳基。

r2选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、环烷基、芳基或杂芳基、羟基、硝基、氨基、卤素、磺酸酯、全卤代烷基、-or6、-n(r6)2、-cn、-c(＝z)r6、-c(＝z)or6、-c(＝z)n(r6)2、-n(r6)-c(＝z)r6、-n(r6)-c(＝z)n(r6)2、-oc(＝z)r6、和-sr6、-sor6、-so2r6，其中z是氧或硫；并且其中每个r6独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5烷基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、任选取代的直链或支链c2-c5炔基、c3-c7环烷基、和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

r3选自：任选取代的直链或支链c1-c4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、-c(＝z)r7、-c(＝z)or7、和-c(＝z)n(r7)2，其中z是氧或硫；并且其中每个r7独立地选自：氢、任选取代的直链或支链c1-c5烷基、任选取代的直链或支链c2-c5烯基、任选取代的直链或支链c2-c5炔基、c3-c7环烷基、和任选取代的c5-c10环烯基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，以及

y是氧或硫。可替换地，第一方面涉及本发明的化合物，其用于预防、缓解、改善和/或治疗伸展疤痕。

术语“伸展疤痕”是指类似于带、条或线的不规则皮肤区域。伸展疤痕可以随着个人生长、体重快速增加或出现某些状况或疾病而观察到。当皮肤拉伸得太快时，可能会出现伸展疤痕。当女性的腹部在怀孕期间变大时，通常可以观察到伸展疤痕。伸展疤痕也可能发生在迅速变胖的儿童身上。同样地，伸展疤痕也可能发生在青春期的快速生长的男孩和女孩身上。伸展疤痕的最常见位置可以在乳房、髋部、大腿、臀部、腹部和两侧出现。伸展疤痕以红色、有光泽的平行线和薄皮肤的形式出现，随着时间的推移，薄皮肤变得发白，看起来像瘢痕。伸展疤痕可以轻微凹陷，并且具有不同于正常皮肤的纹理。伸展疤痕还可以作为胶原蛋白异常形成的结果或作为干扰胶原蛋白形成的药物或化学物质的结果而存在。同样伸展疤痕可能与可的松化合物的长期使用、糖尿病、库欣病和产后期有关。原因可能包括下列任何一项：库欣综合征、ehlers-danlos综合征、妊娠、青春期、肥胖和/或基于可的松的护肤霜的过量使用(美国国家医学图书馆，u.s.nationallibraryofmedicine)。

在本发明该方面的一个优选实施例中，化合物是地尔硫卓、具有式(ii)，或cas号为42399-41-7的顺式-(+)-[2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-6-硫杂-2-氮杂双环[5.4.0]十一碳-7,9,11-三烯-4-基]乙酸酯。

在本说明中，“地尔硫卓”不限于盐酸盐，而是包括非盐酸盐的任何盐和所有盐。此外，“地尔硫卓”还包括游离基化合物。如前所述，本发明的范围还包括地尔硫卓的其他非对映异构体的用途，所述非对映异构体包括(2r,3s)异构体、(2s,3r)异构体和(2r,3r)异构体。本发明的范围还包括任何和所有上述异构体的混合物的用途，所述混合物包括光学惰性和外消旋混合物。

第二方面涉及本发明的化合物或其任何盐(优选任何药学上可接受的盐)、药学上可接受的酯、酰胺、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物、或其任何组合在生产用于预防、改善、缓解和/或治疗皮肤溃疡的医药产品中的用途。或者，第二方面涉及用于预防、改善、缓解和/或治疗皮肤溃疡的本发明的化合物或其任何盐(优选任何药学上可接受的盐)、药学上可接受的酯、酰胺、互变异构体、多晶型物、水合物或异构体、前药、衍生物、溶剂化物或类似物、或其任何组合。

术语“缺血性起源的皮肤溃疡”是指当血液流动不足时发生在皮肤上的溃疡(伤口)。血液流动不足会导致细胞死亡和组织损伤。大部分缺血性溃疡发生在足部和腿上。它们通常是愈合缓慢的伤口。动脉阻塞(动脉粥样硬化)是缺血性溃疡的最常见原因：

·阻塞的动脉阻止了对腿的健康血液供应的存在。这意味着腿部组织接收不到足够的营养和氧气。

·缺乏营养会导致细胞死亡，从而损伤组织。

·没有接收到足够的血液流动的受损组织也倾向于愈合得更缓慢。

皮肤发炎和腿部积液的状况也可能导致缺血性溃疡。通常血液循环不良的人还会患有由于糖尿病引起的足部神经损伤或溃疡。神经损伤使得更难感觉到摩擦足部的鞋的一个区域并导致溃疡或疼痛。一旦溃疡形成，缺乏血液流动使其难以愈合(美国国家医学图书馆)。

优选地，缺血性溃疡继发于动脉功能不全、静脉功能不全、微循环缺陷(如糖尿病中、诸如硬皮病的风湿疾病中，等等)、原发或继发状态的血栓形成倾向或高凝状态(由于肿瘤、诸如系统性红斑狼疮的风湿疾病，等等)，或者缺血性溃疡可能是由于医源病引起(继发于抗血管生成医学治疗，或诸如导尿的外科手术或侵入性手术，等等)。

在本发明该方面的一个优选实施例中，皮肤溃疡是缺血性溃疡。更优选地，所述皮肤溃疡是临床管理上有困难的缺血性起源的皮肤溃疡。

在另一个优选的实施例中，本发明的组合物用于治疗显示出现缺血性溃疡的疾病。更优选地，显示出现缺血性溃疡的疾病选自：冻疮病、大疱性表皮松解症、静脉功能不全、血管炎、胶原病(collagenopathies)(例如但不限于，例如系统性红斑狼疮和系统性硬皮病)、缝合开裂引起的溃疡、手术后皮肤缺血性危险情况(皮瓣或移植)、由糖尿病微血管病(糖尿病足)引起的皮肤溃疡、或其任何组合。

第三方面涉及包含至少一种本发明的化合物或互变异构体、药学上可接受的盐、衍生物或其前药的组合物(以下称为本发明的组合物)在生产用于预防、减轻、改善和/或治疗伸展疤痕的医药产品中的用途。可替换地，第三方面涉及本发明的组合物，其用于预防、缓解、改善和/或治疗伸展疤痕。

在一个优选的实施例中，本发明的组合物包括作为唯一的活性成分的本发明的化合物，尽管该组合物可以包括其他药学上可接受的赋形剂和辅料。

在该方面的另一个优选实施例中，本发明的组合物是药物组合物。在该方面的另一个优选实施例中，本发明的组合物进一步包括药学上可接受的载体，或药学上可接受的赋形剂和/或辅料。

在另一个优选实施例中，本发明的组合物是化妆品组合物。所述化妆品组合物可以包括在化妆品可接受的辅料。

第四方面涉及本发明的组合物在生产用于预防、缓解、改善和/或治疗皮肤溃疡的医药产品中的用途，可替代地，涉及本发明的组合物在用于预防、缓解、改善和/或治疗皮肤溃疡的用途。

在本发明该方面的一个优选实施例中，皮肤溃疡是缺血性溃疡。更优选地，所述皮肤溃疡是临床管理上有困难的缺血性起源的皮肤溃疡。

在另一个优选的实施例中，本发明的组合物用于治疗显示出现缺血性溃疡的疾病。更优选地，显示出现缺血性溃疡的疾病选自：冻疮病、大疱性表皮松解症、静脉功能不全、血管炎、胶原病(collagenopathies)(例如但不限于，例如系统性红斑狼疮和系统性硬皮病)、缝合开裂引起的溃疡、手术后皮肤缺血性危险情况(皮瓣或移植)、由糖尿病微血管病(糖尿病足)引起的皮肤溃疡、或其任何组合。

在一个优选的实施例中，本发明的组合物包括作为唯一的活性成分的本发明的化合物，尽管该组合物可以包括其他药学上可接受的赋形剂和辅料。

在该方面的另一个优选实施例中，本发明的组合物是药物组合物。在该方面的另一个优选实施例中，本发明的组合物进一步包括药学上可接受的载体，或药学上可接受的赋形剂和/或辅料。

本发明的化妆品用途

在另一个优选实施例中，本发明的组合物是化妆品组合物。所述化妆品组合物可以包括在化妆品可接受的辅料。

因此，本发明的另一个方面涉及化妆品组合物，以下称为用于皮肤萎缩的本发明的化妆品组合物。优选地，皮肤萎缩为伸展疤痕。更优选地，伸展疤痕选自白纹(striaealbicans)、萎缩纹和膨胀纹。

妊娠后、体重增加或由于疾病和药物治疗而出现的伸展疤痕称为膨胀纹。其被赋予了几个名字，在cie-10中被归类为l90.6，并且包括白纹(striaealbicans)、萎缩纹和膨胀纹本身。

取决于多重键的存在，由式(i)和/或式(ii)表示的本发明的化合物可包括异构体，取决于手性中心的存在，异构体包括光学异构体或对映异构体。单独的异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物均落入本发明的范围内，即术语异构体还指异构体的任何混合物(诸如非对映异构体、外消旋体等，甚至其光学活性异构体)，或其不同比例的混合物。单个的对映异构体或非对映异构体及其混合物可以通过常规技术分离。

式(i)和/或式(ii)化合物的前药也落入本发明的范围。如本文所用，术语“前药”包括式(i)和/或式(ii)化合物的任何衍生物，例如并且以非限制性方式包括：酯(包括羧酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐的磺酸酯等等)、氨基甲酸酯、酰胺等等，当对个体给药时，前药可在所述个体中直接或间接转化为所述式(i)和/或式(ii)化合物。有利地，所述衍生物是当对个体给药时增加式(i)和/或式(ii)化合物的生物利用度或增强式(i)和/或式(ii)化合物释放到生物隔室中的化合物。所述衍生物的性质并不重要，只要可以将所述衍生物给药至个体，并在个体的生物隔室内提供式(i)化合物。所述前药可通过本领域技术人员已知的常规方法制备。

因为所述非药学上可接受的衍生物可用于制备药学上可接受的衍生物，所以如本文所用的术语“衍生物”包括药学上可接受的化合物，即可用于生产医药产品或食品组合物中的式(i)和/或式(ii)化合物的衍生物，和非药学上可接受的衍生物。

本发明的化合物可以为游离化合物或溶剂化物的结晶形式。在这个意义上，如本文所用，术语“溶剂化物”包括药学上可接受的溶剂化物，即可以用于医药产品生产中的式(i)和/或式(ii)化合物的溶剂化物，和非药学上可接受的溶剂化物，所述非药学上可接受的溶剂化物可用于制备药学上可接受的溶剂化物或盐中。只要药学上可接受的溶剂化物是药学上可接受的，则其性质并不重要。在一个特定的实施例中，所述溶剂合物是水合物。溶剂化物可通过本领域技术人员已知的常规溶剂化方法获得。

对于在治疗中的应用，式(i)和/或式(ii)化合物、其盐、前药或溶剂化物将优选为药学上可接受的或基本上纯的形式，即具有药学上可接受的纯度水平，不包括正常的药物添加剂，如稀释剂和载体，且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的物料。活性成分的纯度水平优选大于50％，更优选大于70％，还更优选大于90％。在优选的实施例中，式(i)化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平大于95％。

可用于本发明的组合物的药学上可接受的佐剂和赋形剂是本领域技术人员已知的且通常用于治疗用组合物生产中的佐剂和赋形剂。

在本说明书中所使用的意义中，“治疗有效量”的表述是指能够产生由其药理学性质决定的治疗作用的试剂或化合物的量，计算出该治疗有效量用以产生所需的效果，并且该治疗有效量通常由化合物的典型特征，以及包括患者年龄和状况、变化或病症的严重程度、给药途径和频率的其他原因决定。

在一个优选的实施例中，本发明的组合物包括比例为0.1重量％至10重量％，更优选0.5重量％至7.5重量％，甚至更优选1重量％至5重量％，并且甚至更优选1.5重量％至2.5重量％的本发明的化合物。在本发明的一个特定实施例中，本发明的化合物在本发明的组合物中的比例为约2重量％。更优选地，本发明的化合物为地尔硫卓。在另一个优选的实施例中，本发明的组合物包括作为唯一的活性成分的本发明的化合物，尽管该组合物可以包括药学上可接受的赋形剂和/或辅料。更优选地，本发明的化合物为上述浓度，甚至更优选地，本发明的化合物为地尔硫卓。

本发明所述的化合物、其盐、前药和/或溶剂化物，以及含有本发明所述的化合物、其盐、前药和/或溶剂化物的药物组合物，可与其他另外的药物或活性成分一起使用以提供联合治疗。所述另外的药物可以是相同的药物组合物或化妆品组合物的一部分，可替换地，所述另外的药物可以以单独的组合物的形式提供，使得其可以或可以不相对于包括式(i)或式(ii)的化合物或其盐、前药或溶剂化物的药物组合物或化妆品组合物同时给药。

因此，在另一个优选实施例中，该药物组合物或化妆品组合物进一步包括另一种活性成分。优选地，该活性成分是保湿和/或紧肤活性成分。所述保湿活性成分可由保湿剂、具有封闭能力的分子和/或脂类制成。另一方面，除了具有蛋白质合成的各种再生、紧致和刺激功能的植物提取物之外，紧肤活性成分的特征在于在其制剂中包括弹性蛋白和胶原蛋白。除了上述保湿活性成分外，紧肤化妆品的制剂通常由使结缔组织再生的活性成分和紧致活性成分构成。

更优选地，所述活性成分选自：甘油、丙二醇、山梨糖醇、低分子量聚乙二醇(peg400)、乙酰胺衍生物、葡萄糖醚、甜菜碱、糖类同分异构体、蜂蜡、羊毛脂、凡士林、天然保湿因子类似物(吡咯烷羧酸、尿素、乳酸/乳酸钠、糖、尿囊素)、乳酸盐胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、壳聚糖、半乳甘露聚糖、硅、狭叶紫锥菊(echinaceaangustifolia)、含羞草或含羞草(tepezcohuite)提取物、鳄梨油和乳木果油不皂化物、积雪草(indianpennywort)和/或维生素a或视黄醇和/或维生素e。

如本文所用，术语“活性成分”、“活性物质”、“药学活性物质”或“药学活性成分”是指可在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗、或预防中提供药理学活性或其他不同效果的任何组分，或影响人或其他动物的身体结构或功能的任何组分。该术语包括促进药物生产中的化学变化并且以设想的提供特定活性或效果的修饰形式存在于药物中的那些组分。

本发明的剂型

本发明的另一个方面涉及剂型，下文称为本发明的剂型，其包含本发明的化合物或本发明的组合物。

在本说明书中，“剂型”应理解为是指含有或不含添加剂的一种或多种活性成分的混合物，其具有合适的配量、保存、给药和生物利用度的物理特性。

在本发明的另一个优选实施例中，本发明的药物组合物和剂型适于局部给药。局部给药的可能形式包括但不限于膏药、软膏、糊剂、乳膏、溶液、悬浮液、乳液、洗剂、搽剂、凝胶、水凝胶、水状胶体、泡沫、粉末或其任何组合。

“膏药”或“贴剂”是由含有在成块织物、塑料或粘合带上延伸的活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的固体或半固体形式组成的剂型，除了提供进一步允许直接接触皮肤并随着体温软化的封闭和浸渍作用，该“膏药”或“贴剂”用作支持和保护。

“软膏”或“药膏”是由含有掺入合适的基体中的活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的具有软稠度的制剂组成的剂型，所述基体赋予“软膏”或“药膏”以质量和稠度。“软膏”或“药膏”施用在皮肤和粘膜上并粘附在皮肤和粘膜上。该基体可以是脂溶性的或水溶性的，通常是无水的，或最多含20％的水。当“软膏”或“药膏”含有可以用水洗掉或除去的基体时，该“软膏”或“药膏”还被称为亲水性软膏。

“糊剂”是由含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的半固体形式组成的剂型，“糊剂”基于高浓度的不溶性粉末(20％至50％)，在弱磨料或吸收性脂肪或水性基体中与肥皂联合制备。

“乳膏”是由含有活性成分/多种活性成分和获得乳液所需的添加剂/多种添加剂的液体或半固体制剂组成的剂型，通常为水包油乳液，其中水含量大于20％。

“溶液”是由透明和均匀的液体制剂组成的剂型，其通过将活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂溶解在水中而获得，并旨在用于外部或内部使用。可注射溶液以及旨在用于眼睛和耳朵的溶液必须是无菌溶液。

“悬浮液”是由分散的系统组成的剂型，所述分散的系统由含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的两相构成。其中一相，即连续相或外相通常为液体或半固体，且分散相或内相由在外相中不可溶但可分散的固体(活性成分)构成。注射用悬浮液必须是无菌的。

“乳液”是由非均质体系组成的剂型，所述非均质体系通常由两种彼此不混溶的液体构成，其中分散相由分布在不混溶的赋形剂中的小球构成。分散相也称为内相，分散手段称为外相或连续相。乳液包括油包水或水包油乳液，其可以呈现为半固体或液体。活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂可以处于外相或内相中。

“洗剂”是一种可以呈现为溶液、悬浮液或乳液的剂型，“洗剂”含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂，并且其分散剂主要是水。

“搽剂”是一种由含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的液体、溶液或乳液形式的呈现物与水性、含醇的或脂肪赋形剂一起组成的剂型。

“胶状物”是由含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添的半固体胶体组成的剂型，其水溶性基体通常由诸如黄蓍胶的树胶组成；所使用的其他基体是：甘油、果胶、藻酸盐、硼酸甘油化合物、合成衍生物或诸如羧甲基纤维素的天然物质。

“凝胶”是由含有活性成分/多种活性成分和添加剂/多种添加剂的半固体制剂组成的剂型，固体所在的液体可以是水、醇或油，使得形成捕获在液相中的颗粒网络。

水凝胶是看起来像固体的胶体状态的体系，例如热凝固的白蛋白、通过冷却凝胶化的明胶等。水凝胶的一个性质是由于吸收水和溶解在水中的物质而使体积膨胀和增加，这是生物体中由胶体材料形成的所有组织共有的性质。

“胶体”是由分散相(基质)和分散用的相(填充)形成的材料。当分散用的相是水时，所述胶体被称为“水状胶体”。其特征在于，如果分散相丰富，所述胶体可以凝结(从溶液转变为固体凝胶)，并且当分散相稀缺时所述胶体絮结(从凝胶转变为溶液)。

本发明的剂型优选包含比例为0.1重量％至10重量％，更优选0.5重量％至7.5重量％，甚至更优选1重量％至5重量％，并且甚至再更优选1.5重量％至2.5重量％的本发明的化合物。在本发明的特定实施例中，本发明的化合物在本发明的组合物中的比例为约2重量％。更优选地，本发明的化合物为地尔硫卓。在另一个优选的实施例中，尽管该组合物可以包括药学上可接受的赋形剂和/或辅料，但本发明的组合物包括本发明的化合物作为唯一的活性成分。更优选地，本发明的化合物为上述浓度，甚至更优选地，本发明的化合物为地尔硫卓。

上述制剂可以使用常规方法来制备，例如使用不同国家的药典(pharmacopoeias)和其他参考文献中描述的那些方法来制备。

如本文所用，术语“医药产品”是指用于预防、诊断、缓解、治疗或治愈人和动物疾病的任何物质。

本发明的化合物、组合物或剂型可以通过任何合适的方法来给药，例如通过静脉内输注和通过口服、局部或肠胃外途径来给药。局部给药因便于患者且因待治疗的疾病的性质而是优选的。

本发明的化合物的给药量将取决于所选化合物的相对功效、待治疗的疾病的严重程度和患者的体重。然而，本发明的化合物将每天给药一次或多次，例如每日1、2、3或4次，总剂量为0.1mg/kg/天-1000mg/kg/天。重要的是要考虑到，可能需要根据患者的年龄和状况改变剂量，以及修改给药途径。

本发明的化合物和成分可与其他药用产品一起用于联合治疗。其它药物可以是该相同组合物或另一不同组合物的一部分，用于同时或不同时给药。

在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变型并不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。本领域技术人员可以从本发明的描述以及从本发明的实践，部分推断出本发明的其它目的、优点和特征。下面的实施例和附图仅提供作为说明，且并不旨在限制本发明。

发明的实施例

实施例1

该实施例涉及11岁大儿童的病例，该儿童有5年累及左小脑桥脑角的可切除的星形细胞瘤(ii级)病史。由于肿瘤的临床和放射学稳定性，初始治疗包括长达2年的观察。然后疾病进展并且患者接受4种不同的化疗路线的顺序治疗：替莫唑胺、tpcv(硫鸟嘌呤-丙卡巴肼-洛莫司汀-长春新碱)、长春花碱和顺铂-伊立替康，分别为3个月，5个月，2个月和4个月。另一方面，患者还接受了局部放射治疗，总剂量为54gy。在该患者中，用这些治疗未实现控制，疾病进展，并且症状恶化。所述症状包括打嗝、吞咽困难和辨距困难。为了控制所述症状，患者接受了长期高剂量地塞米松治疗，并在他的腹部出现多条紫罗兰色的膨胀纹。最后，患者开始每2周用10mg/kg贝伐单抗治疗，尽管他继续要求全身性皮质治疗，但仍能实现放射学征象的稳定和控制。用贝伐单抗治疗20个月(40个周期)后，患者出现皮肤溃疡，包括由皮质类固醇引起的三种膨胀纹(图1a)。

地尔硫卓被认为可能治疗患者。医院的药剂委员会(comisióndefarmacia)批准了该药物的同情使用并获得了父母的同意。由于贝伐单抗是控制肿瘤的症状和进展的唯一治疗方法，所以因贝伐单抗对该患者具有重要益处而决定继续使用该药物进行治疗。

患者每天用2％地尔硫卓乳膏治疗两次，并用聚氨酯敷料护理其伤口。地尔硫卓治疗方法的反应良好。溃疡在四周内完全痊愈(图1b)，并且无需停用贝伐单抗。在使用局部地尔硫卓的悬浮液后，患者在伸展疤痕处出现新溃疡病变，通过再次用地尔硫卓治疗来解决了新溃疡病变。随访9个月后，该患者继续接受贝伐单抗治疗，达到放射学稳定性且无溃疡。

实施例2

该实施例涉及在手部患有多年冻疮病的患者，患者在寒冷季节发生疼痛的暴发和瘙痒。患者由于手上的冻疮病伴有带多处疼痛、破裂、红斑-紫绀病变而寻求对病变进行医疗护理。开始每12小时用2％地尔硫卓乳膏治疗，并且在治疗三天后可以看到病变和总症状完全消退。

实施例3

该实施例涉及患有隐性营养不良性大疱性表皮松解症和胸膜区慢性溃疡的3岁男性患者，其病程一年以上，伴有每日疼痛和渗出物。开始每12小时用2％地尔硫卓乳膏治疗，患者在治疗4周后表现出良好的耐受性和部分反应。

实施例4

该实施例涉及患有系统性红斑狼疮的患者，该患者在其腿上患有多年的血管麻木性溃疡，用常规的治疗不能使溃疡消失。开始用2％地尔硫卓乳膏治疗，并且在六个月后实现溃疡的完全消退。

实施例5

该实施例涉及在淋巴管畸形腹部手术后呈现缝合开裂的2周大新生儿。常规治疗进展7天后开裂无任何改善，开始每12小时用2％地尔硫卓乳膏治疗，直到在治疗3周后实现开裂的完全消退。