本发明涉及水性悬浮型制剂。具体而言，涉及使(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮(以下也称为“化合物1”)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物(以下也称为“化合物1或其盐”)悬浮于含有水的溶剂中的水性悬浮型制剂。
背景技术：
：已知(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)是作为非典型抗精神病药有用的化合物，对精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病的治疗有效(例如专利文献1、专利文献2)。通常，在多数疾病中，片剂、胶囊剂之类的口服固体制剂可在家中服用，作为容易服用的剂型被广泛使用。但是，精神分裂症等精神疾病中，根据各个患者而症状范围宽广，存在一些例如对精神分裂症的急性期患者的给药、对小儿、老年人这样需要特别调整服用量的患者的给药、对拒绝服药的患者的给药、对吞咽困难的患者的给药等仅利用口服固体制剂不能充分地应对的状況。因此，尝试使用更适合对这样的患者给药的口服液剂、注射剂的给药形态。为了制备口服液剂、注射剂，药物需要溶解或悬浮于溶剂中。到目前为止，作为化合物1的口服液剂，报告有溶液型制剂，其特征在于，以作为化合物1的盐酸盐的n-[4-〔4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕-(2r,3r)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’r,2’s,3’r,4’s)-2,3-双环〔2,2,1〕庚烷二甲酰亚胺・盐酸盐作为有効成分，含有选自苯甲基醇、n，n-二甲基乙酰胺、乳酸或丙二醇中的至少一个(专利文献3)。此外，专利文献4中，公开了含有作为化合物1的n-[4-〔4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕-(2r,3r)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’r,2’s,3’r,4’s)-2,3-双环〔2,2,1〕庚烷二甲酰亚胺或其药学上可接受的酸加成盐的组合物，更详细而言，公开了维持该化合物的有效血中浓度的注射用缓释性制剂。然而，专利文献4中没有公开关于作为悬浮颗粒的药物的沉降、沉降后的再分散性之类的使用性的信息。水性悬浮型制剂长期静置时，作为悬浮颗粒的药物发生沉降、固化。因此，期待悬浮颗粒难以沉降的水性悬浮型制剂、或即使悬浮颗粒发生沉降也容易恢复至原先的悬浮状态的水性悬浮型制剂。现有技术文献专利文献[专利文献1]日本专利第2800953号公报(us5532372a)[专利文献2]国际公开第2005/009999号[专利文献3]国际公开第2006/134864号[专利文献4]国际公开第2012/053654号。技术实现要素：发明要解决的课题在实际的医疗现场中使用水性悬浮型制剂时，患者、医疗工作者一般在给药前进行震荡操作。因此，若再分散性不良，则可能存在根据进行震荡操作的人不同而给药量会不同的因素。因此，在开发水性悬浮型制剂的基础上，需要用于提高再分散性等使用性的制剂的改进，以使每个使用者或每次使用的给药量的偏差变小。本发明是鉴于上述事实而成的发明，该课题在于提供再分散性良好的水性悬浮型制剂，其含有化合物1或其盐作为有效成分，即使由于长期静置而悬浮颗粒发生沉降，也可通过简单的操作容易地恢复至原先的分散状态。用于解决问题的手段本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果意外地发现使用流式颗粒图像分析装置解析悬浮颗粒的颗粒图像时，在悬浮颗粒的圆形度为一定值以下时显示出良好的再分散性，因此在再分散性的良好与否和悬浮颗粒的颗粒图像之间存在一定的关系，从而完成本发明。特别地，本发明人等发现使用流式颗粒图像分析装置进行解析时，若为不含增稠剂的水性悬浮型制剂，则悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下的水性悬浮型制剂的再分散性良好，若为含有增稠剂的水性悬浮型制剂则悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下的水性悬浮型制剂的再分散性良好。此外，化合物1或其盐的溶液被口服给药时，引起强烈的苦味，与此相对，本发明的水性悬浮型制剂中化合物1或其盐的制剂中的溶解量小，因此可期待没有苦味或者苦味少，认为服用感好。即，本发明如以下所述。〔项1〕水性悬浮型制剂，其是含有(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，其具有下述(i)或(ii)的特征：(i)制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下、(ii)制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。〔项2〕水性悬浮型制剂，其含有(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。〔项3〕项1或项2所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的悬浮颗粒的中值粒径为约0.1~约30μm。〔项4〕项1~项3中任一项所述的制剂，其中，以制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量达到40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)的方式进行稀释，使用脉冲nmr测定得到的rsp值约为0.25以上。〔项5〕项1~项4中任一项所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐为约0.1~约400mg/ml。〔项6〕项1~项5中任一项所述的制剂，其中，还含有分散剂。〔项7〕项6所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和聚乙烯醇中的至少1种。〔项8〕项6所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。〔项9〕项6~项8中任一项所述的制剂，其中，制剂中的分散剂的含量为约0.1~约20mg/ml。〔项10〕项1~项9中任一项所述的制剂，其中，含有增稠剂。〔项11〕项10所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有选自多糖类中的至少1种。〔项12〕项10或项11所述的制剂，其中，制剂中的增稠剂的含量为约0.5~约20mg/ml。〔项13〕项1~项12中任一项所述的制剂，其中，还含有缓冲剂。〔项14〕项13所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自钠盐、钾盐和它们的水合物中的至少1种。〔项15〕项13或项14所述的制剂，其中，制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.01~约15mg的比例含有缓冲剂。〔项16〕项1~项15中任一项所述的制剂，其中，还含有防腐剂。〔项17〕项16所述的制剂，其中，作为防腐剂，含有选自苯甲酸衍生物中的至少1种。〔项18〕项16或项17所述的制剂，其中，制剂中的防腐剂的含量为约0.1~约10mg/ml。〔项19〕项1~项18中任一项所述的制剂，其中，还含有稳定化剂。〔项20〕项19所述的制剂，其中，作为稳定化剂，含有选自多元醇中的至少1种。〔项21〕项19或项20所述的制剂，其中，制剂中的稳定化剂的含量为约1~约500mg/ml。〔项22〕项1~项21中任一项所述的制剂，其中，含有下述(1)~(3)，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下：(1)制剂中换算为化合物1的盐酸盐、为约0.1~约400mg/ml的含量的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物；(2)制剂中约0.1~约20mg/ml的含量的选自纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种的分散剂；和(3)制剂中约0.5~约20mg/ml的含量的选自多糖类中的至少1种的增稠剂。〔项23〕项22所述的制剂，其中，(1)制剂中化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐、为约10~约120mg/ml；(2)制剂中分散剂的含量为约0.2~约20mg/ml；和(3)制剂中增稠剂的含量为约2~约10mg/ml。〔项24〕项1~项21中任一项所述的制剂，其含有下述(1)~(4)：(1)制剂中换算为化合物1的盐酸盐，为约0.1~约400mg/ml的含量的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物；(2)制剂中约0.1~约20mg/ml的含量的选自纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种的分散剂、(3)制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.01~约15mg的比例含有的选自钠盐、钾盐和它们的水合物中的至少1种的缓冲剂；和(4)制剂中约0.1~约10mg/ml的含量的选自苯甲酸衍生物中的至少1种的防腐剂。〔项25〕项24所述的制剂，其中，(1)制剂中化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐、为约10~约120mg/ml；(2)制剂中分散剂的含量为约0.2~约20mg/ml；(3)制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.125~约0.85mg的比例含有缓冲剂；和(4)制剂中防腐剂的含量为约0.5~约2.5mg/ml。〔项26〕项1~项21中任一项所述的制剂，其含有下述(1)~(6)，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下：(1)制剂中换算为化合物1的盐酸盐、为约0.1~约400mg/ml的含量的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物；(2)制剂中约0.1~约20mg/ml的含量的选自纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种的分散剂；(3)制剂中约0.5~约20mg/ml的含量的选自多糖类中的至少1种的增稠剂；(4)制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.01~约15mg的比例含有的选自钠盐、钾盐和它们的水合物中的至少1种的缓冲剂；(5)制剂中约0.1~约10mg/ml的含量的选自苯甲酸衍生物中的至少1种的防腐剂；和(6)制剂中约1~约500mg/ml的含量的选自多元醇中的至少1种的稳定化剂。〔项27〕项26所述的制剂，其中，(1)制剂中化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐、为约10~约120mg/ml；(2)制剂中分散剂的含量为约0.2~约20mg/ml；(3)制剂中增稠剂的含量为约2~约10mg/ml；(4)制剂中以相对于换算为化合物1的盐酸盐为1mg的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物、为约0.125~约0.85mg的比例含有缓冲剂；(5)制剂中防腐剂的含量为约0.5~约2.5mg/ml；和(6)制剂中稳定化剂的含量为约50~约150mg/ml。〔项28〕项1~项27中任一项所述的制剂，其中，含有化合物1的盐酸盐作为化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物。〔项29〕项6~项28中任一项所述的制剂，其中，作为分散剂，含有选自羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素、蔗糖月桂酸酯和甲基纤维素中的至少1种。〔项30〕项29所述的制剂，其中，作为分散剂，含有羟丙甲纤维素。〔项31〕项10~项23或项26~项30中任一项所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有选自黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶和海藻酸钠中的至少1种。〔项32〕项31所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有选自黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠中的至少1种。〔项33〕项31所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有黄原胶。〔项34〕项31所述的制剂，其中，作为增稠剂，含有海藻酸钠。〔项35〕项13~项21或项24~项34中任一项所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、氯化钾、氯化钠、柠檬酸钠和它们的水合物中的至少1种。〔项36〕项35所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、氯化钠和它们的水合物中的至少1种。〔项37〕项35所述的制剂，其中，作为缓冲剂，含有选自磷酸二钾、磷酸一钾、氯化钠和它们的水合物中的至少1种。〔项38〕项16~项21或项24~项37中任一项所述的制剂，其中，作为防腐剂，含有选自对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸乙酯、对氧基苯甲酸丙酯、对氧基苯甲酸丁酯和苯甲酸钠中的至少1种。〔项39〕项38所述的制剂，其中，作为防腐剂，含有选自对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠中的至少1种。〔项40〕项38所述的制剂，其中，作为防腐剂，含有对氧基苯甲酸甲酯。〔项41〕项19~项21或项26~项40中任一项所述的制剂，其中，作为稳定化剂，含有选自丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、和乙醇中的至少1种。〔项42〕项41所述的制剂，其中，作为稳定化剂，含有丙二醇。〔项43〕项1~项42中任一项所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐、为约12~约100mg/ml。〔项44〕项1~项42中任一项所述的制剂，其中，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量换算为化合物1的盐酸盐、为约25~约50mg/ml。〔项45〕项1~项44中任一项所述的制剂，其为口服液剂。〔项46〕项1~项44中任一项所述的制剂，其为注射剂。〔项47〕精神疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1~项46中任一项所述的制剂。〔项48〕项47所述的治疗剂和/或预防剂，其中，精神疾病为精神分裂症、双相情感障碍、老年性痴呆或抑郁症。〔项49〕用于治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给药项1~项46中任一项所述的制剂。〔项50〕项49所述的方法，其中，精神疾病为精神分裂症、双相情感障碍、老年性痴呆或抑郁症。〔项51〕项1~项46中任一项所述的制剂的用途，其用于制造精神疾病的治疗剂和/或预防剂。〔项52〕项51所述的用途，其中，精神疾病为精神分裂症、双相情感障碍、老年性痴呆或抑郁症。〔项53〕项1~项46中任一项所述的制剂，其用于精神疾病的治疗和/或预防。〔项54〕项53所述的制剂，其中，精神疾病为精神分裂症、双相情感障碍、老年性痴呆或抑郁症。〔项55〕水性悬浮型制剂，其是含有(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮(化合物1)、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物作为有效成分的水性悬浮型制剂，具有下述(i)或(ii)的特征：(i)制剂中含有包含选自黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶和海藻酸钠中的至少1种的增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.960以下；(ii)制剂中不含选自黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶和海藻酸钠中的增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度约为0.945以下。项55可以组合项3~项54中记载的任一项或所有特征。即，与项1的从属项、项3~项54同样地项55的从属项也包括在本发明的方式内。发明效果本发明提供化合物1或其盐的再分散性优异的水性悬浮型制剂。即，通过本发明得到的水性悬浮型制剂由于长期静置而形成的沉淀物容易恢复至原先均匀的悬浮状态，因此每个使用者或每次使用的给药量的偏差小的给药成为可能。具体实施方式以下，对本发明的适合的实施方式进行详细说明。但是，本发明不限定于以下实施方式。本发明公开了化合物1或其盐适合作为精神分裂症等治疗药而口服给药或注射给药的水性悬浮型制剂。本发明中，“化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物”中的“它们的混合物”包括(1)化合物1(游离体)、和化合物1的制药学上可接受的酸加成盐(该酸加成盐可以为1种或2种以上)的混合物、(2)2种类以上的化合物1的制药学上可接受的酸加成盐的混合物等。本发明中，“口服液剂”是指口服给药的液体制剂，“注射剂”是指通过向静脉、肌肉、皮下、皮内等注射而给药的制剂。本发明中，含有化合物1或其盐作为有效成分的“水性悬浮型制剂”是指以水作为主要溶剂，使化合物1或其盐作为悬浮颗粒而分散于溶剂中的制剂。本发明中的“水性悬浮型制剂”中在水之外可含有不对服用感带来负面影响(苦味、涩味、收敛性等)的程度的量的极性溶剂。本发明中，“极性溶剂”是指具有极性且能与水均匀混合的溶剂。本发明中，“以制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量达到40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)的方式进行稀释，使用脉冲nmr测定得到的rsp值”是指制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量比40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)高时，使用脉冲nmr对使用“除去了悬浮颗粒的水性悬浮型制剂”并将其浓度稀释至40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)为止的制剂进行测定时的rsp值。此外，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量为40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)时，是指不稀释该制剂而使用脉冲nmr测定时的rsp值。应予说明，制剂中的化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物的含量比40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)低时，是指使用脉冲nmr对将该浓度浓缩至40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)为止的制剂进行测定时的rsp值。本发明中，水性悬浮型制剂的“良好的再分散性”是指即使由于使该水性悬浮型制剂长期静置而悬浮颗粒发生沉降、也能通过简单的操作容易地恢复至原先均匀的悬浮状态的性质。本发明中，“简单的操作”指例如加入保存容器的本制剂的翻转操作、震荡操作等，但不限定于这些。(i)再分散性的评价方法本发明中的再分散性的良好与否可通过以下方法进行判断，例如将水性悬浮型制剂充满至试验管，其后密封，在25℃或40℃下静置保存数个月，由此自然沉降而形成悬浮颗粒的沉淀后，花费3秒左右将试验管轻轻地翻转，由此使沉淀松弛，来判断是否恢复至刚制造后的悬浮状态。具体而言，通过肉眼确认经一次翻转操作而沉淀松弛、恢复至刚制造后的悬浮状态的情况，判断为再分散性显著良好(a)。此外，重复翻转操作5次时恢复至悬浮状态的情况，判断为再分散性良好(b)。另一方面，即使重复翻转操作5次也不恢复至悬浮状态的情况，判断为再分散性不良(c)。良好的再分散性表示(a)或(b)的状态。本发明中，“圆形度”是关于悬浮颗粒的形状信息之一，是表示颗粒的圆的程度的指标。即，圆形度显示为1以下的值，指越接近1则颗粒形状越接近于圆。此外，本发明中，圆形度表示在悬浮状态下存在的各个颗粒的圆形度的平均值。一般而言，圆形度根据颗粒的图像数据算出。本发明中使用的圆形度可使用流式颗粒像分析装置：fpia3000(シスメックス公司)来测定，基于下式而算出。圆形度=(与颗粒投影面积相等的圆的周长)/(颗粒投影图像的周长)(ii)圆形度的测定方法本发明中的圆形度可通过例如通过添加相对于0.25ml的水性悬浮型制剂为5ml的化合物1或其盐不溶解的溶剂(纯化水或中性的缓冲液)而得到液体，将所得液体作为测定液，使用流式颗粒像分析装置进行测定，由此算出。此外，根据所测定的水性悬浮型制剂的浓度，可适当进行稀释而测定圆形度。本发明中，“中值粒径”是表示水性悬浮型制剂中含有的化合物1或其盐的悬浮颗粒的粒度分布的代表值之一，指基于体积基准的中位直径。一般而言，中值粒径使用激光衍射式粒度测定装置、动态光散射式粒度分布测定装置、图像处理式粒度分布测定装置等来测定并算出。本发明中使用的中值粒径可通过使用激光衍射式粒度分布测定装置：helosbr-multi(sympatec公司)进行测定的粒度分布而算出。(iii)中值粒径的测定方法本发明中的中值粒径可通过例如通过添加相对于0.01ml的水性悬浮型制剂为40ml的化合物1或其盐不溶解的溶剂(纯化水或中性的缓冲液)而得到液体，将所得液体作为测定液，使用激光衍射式粒度分布测定装置进行测定。不限定于这些，例如使用helosbr-multi作为激光衍射式粒度分布测定装置进行测定时，优选调整测定液的稀释率，以使测定时所显示的“样品：测定浓度”达到5~10%。本发明中，“rsp”是指通过水性悬浮型制剂中在悬浮状态下存在的化合物1或其盐而运动受到了限制的质子的横向弛豫时间倒数，是水性悬浮型制剂中的运动受到了限制的质子的量、质子的限制程度的指标。本发明中使用的rsp是将制剂中的化合物1或其盐的含量调整为40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)、使用脉冲nmr进行测定的值，例如可使用脉冲nmr颗粒界面特性评价装置：acornarea(xigo公司)进行测定，基于下式算出。rsp=(水性悬浮型制剂的横向弛豫时间倒数)/(除去了悬浮颗粒的水性悬浮型制剂的横向弛豫时间倒数)-1。此外，一般的rsp的计算中，不仅使用本发明中的rsp的计算中使用的横向弛豫时间倒数，还使用纵向弛豫时间倒数。(iv)rsp的测定方法本发明中的rsp可将制剂中的化合物1或其盐的含量以达到40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)的方式进行调整并利用以下方法进行测定。使用超高速离心机：himaccs150gx(hitachi公司)对水性悬浮型制剂的一部分进行100，000rpm、30分钟离心处理，使水性悬浮型制剂中的悬浮颗粒完全沉降。此时，得到肉眼看为澄清的上清液时，该上清液作为“除去了悬浮颗粒的水性悬浮型制剂”。此外，在上清液以肉眼看不澄清时，重复上述离心操作直至达到澄清。对于如此得到的“除去了悬浮颗粒的水性悬浮型制剂”测定液，使用脉冲nmr颗粒界面特性装置测定横向弛豫时间，由此可得到rsp计算中使用的“除去了悬浮颗粒的水性悬浮型制剂的横向弛豫时间倒数”值。另一方面，“水性悬浮型制剂的横向弛豫时间倒数”值可通过将重复翻转混合直至肉眼看达到均匀为止的水性悬浮制剂作为“水性悬浮型制剂”测定液，使用脉冲nmr颗粒界面特性装置测定横向弛豫时间而得到。通过对如此得到的各横向弛豫时间的值带入上述式进行计算，可算出水性悬浮型制剂的rsp。对本发明的水性悬浮型制剂进行深入研究的结果意外地发现，rsp为约0.25以上时，得到良好的再分散性。作为其理由考察如下。rsp显示大的值表示运动受到了限制的质子的量多或者质子的限制程度大。即，认为表示由于悬浮颗粒而失去了自由度的水分子多，失去了自由度的水分子固定于悬浮颗粒表面。而且，认为由于水分子大多固定于悬浮颗粒表面，因此悬浮颗粒之间的互相作用缓和，难以引起牢固的凝集、固化，有利于再分散性的提高。化合物1或其盐本发明的化合物1为(3ar,4s,7r,7as)-2-{(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-甲桥-2h-异吲哚-1,3-二酮，是下述式所示的化合物。[化1]化合物1或其盐具有作为抗精神病药的药理作用。更具体而言，化合物1或其盐、和含有它们的医药制剂作为精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病的治疗药有效。作为化合物1的制药学上可接受的酸加成盐，可举出有机酸的加成盐、无机酸的加成盐等。不限定于这些，例如作为有机酸的加成盐，可举出甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐等，作为无机酸的加成盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。作为化合物1的制药学上可接受的酸加成盐，优选为盐酸盐。进而，化合物1和其制药学上可接受的酸加成盐可以为溶剂合物，也可以为水合物或非水合物中任一者。化合物1或其盐可根据例如专利文献1和专利文献2所述的方法或基于其的方法进行制造。制造的化合物1或其盐可根据需要利用通常使用的方法进行粉碎。本发明的水性悬浮型制剂中使用的“化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物(化合物1或其盐)”的含量可根据药液量适当改变，通常制剂中，换算为化合物1的盐酸盐为约0.1~约400mg/ml。“化合物1或其盐”的含量换算为化合物1的盐酸盐优选为约1~约300mg/ml，更优选为约5~约150mg/ml，进一步优选为约10~约120mg/ml，还进一步优选为约12~约100mg/ml，特别优选为约20~约80mg/ml，最优选为约25~约50mg/ml。其中，“换算为化合物1的盐酸盐”是指对于化合物1、化合物1的制药学上可接受的酸加成盐或其水合物或溶剂合物或者它们的混合物、变换为与其等摩尔的化合物1的盐酸盐的重量进行计算。本发明的水性悬浮型制剂根据需要可含有分散剂。作为分散剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的分散剂，则没有特别限定，可举出例如纤维素、羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；聚乙烯醇等烷基醇；蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯；聚乙烯基吡咯烷酮等吡咯烷酮衍生物；泊洛沙姆188、hco-60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯等非离子性表面活性剂；月桂基硫酸钠等离子性表面活性剂等。作为分散剂，优选列举纤维素衍生物、蔗糖脂肪酸酯和烷基醇，更优选列举纤维素衍生物和蔗糖脂肪酸酯，进一步优选列举纤维素衍生物。作为分散剂的具体例，优选列举甲基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖月桂酸酯和羟基丙基纤维素，更优选列举甲基纤维素、羟丙甲纤维素和羟基丙基纤维素，最优选列举羟丙甲纤维素。此外，也可混合使用1种或2种以上的分散剂。作为分散剂的含量，不限定于这些，在制剂中，优选为约0.01~约40mg/ml。更具体而言，作为使用甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素等纤维素衍生物或蔗糖月桂酸酯等蔗糖脂肪酸酯作为分散剂时的含量，并非限定于这些，例如制剂中，优选为0.1~30mg/ml，更优选为约0.1~约20mg/ml，进一步优选为约0.2~约20mg/ml，还进一步优选为约0.2~约10mg/ml。此外，作为使用聚乙烯醇等烷基醇作为分散剂时的含量，并非限定于这些，例如制剂中，优选为约0.1~10mg/ml，更优选为约0.5~5mg/ml。作为使用聚甘油脂肪酸酯、吡咯烷酮衍生物、非离子性表面活性剂、离子性表面活性剂等作为分散剂时的含量，并非限定于这些，例如制剂中，优选为约0.01~约0.5mg/ml，更优选为约0.01~约0.1mg/ml。本发明的水性悬浮型制剂可根据需要含有增稠剂。作为增稠剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的增稠剂，则没有特别限定，例如可举出黄原胶、瓜尔胶、罗望子胶、结冷胶、角叉菜胶、海藻酸钠、果胶、琼脂等多糖类；酪蛋白、明胶等蛋白质；羧基乙烯基聚合物等丙烯酸聚合物。作为增稠剂，优选列举多糖类和丙烯酸聚合物，更优选列举多糖类。作为增稠剂的具体例，优选列举黄原胶、角叉菜胶、海藻酸钠、果胶和瓜尔胶，更优选列举黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶和海藻酸钠，进一步优选列举黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠，还进一步优选列举黄原胶和海藻酸钠。此外，也可混合使用1种或2种以上的增稠剂。作为增稠剂的含量，不限定于这些，制剂中，优选为约0.5~约20mg/ml，更优选为约1~约15mg/ml，进一步优选为约2~约10mg/ml。本发明的水性悬浮型制剂可根据需要含有缓冲剂。作为缓冲剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的缓冲剂，则没有特别限定，例如可举出钠盐、钾盐、盐酸盐和它们的水合物等。作为钠盐，例如可举出氯化钠、磷酸二钠、磷酸一钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、乙酸钠、乳酸钠和它们的水合物等。作为钾盐，例如可举出氯化钾、磷酸二钾、磷酸一钾、碳酸氢钾、碳酸钾、柠檬酸钾和它们的水合物等。作为盐酸盐，例如可举出盐酸葡糖胺、盐酸胍、盐酸精氨酸、盐酸半胱氨酸和它们的水合物等。作为缓冲剂，优选列举钠盐、钾盐和它们的水合物，更优选列举钾盐和其水合物。作为缓冲剂的具体例，优选列举磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、氯化钾、氯化钠、柠檬酸钠和它们的水合物，更优选列举磷酸二钾、磷酸一钾、磷酸二钠、磷酸一钠、氯化钠和它们的水合物，进一步优选列举磷酸二钾、磷酸一钠、氯化钠和它们的水合物。此外，也可混合使用1种或2种以上的缓冲剂。磷酸二钾与磷酸氢二钾为相同物质，磷酸一钾与磷酸二氢钾为相同物质。作为缓冲剂的含有比例，不限定于这些，相对于制剂中含有的化合物1或其盐1mg(换算为化合物1的盐酸盐的重量)，优选为约0.01~约15mg，更优选为约0.05~约5mg，进一步优选为约0.125~约0.85mg，特别优选为约0.2~约0.5mg。缓冲剂的含有比例相对于制剂中含有的化合物1或其盐1mg(换算为化合物1的盐酸盐的重量)小于0.01mg时，有导致化合物1或其盐在溶剂中的溶解量提高、化合物1或其盐的稳定性、服用性降低的可能性。另一方面，缓冲剂的含有比例相对于制剂中含有的化合物1或其盐1mg(换算为化合物1的盐酸盐的重量)大于15mg时，认为有由于盐析效果而分散剂等其他添加剂析出、难以维持悬浮状态的可能性。本发明的水性悬浮型制剂优选使用不对服用感带来影响程度的量的极性溶剂和水的混合物或水本身作为溶剂。作为制剂中的溶剂，更优选为水。作为本发明的水性悬浮型制剂中可含有的极性溶剂，并非限定于这些，例如可举出醇，优选列举多元醇。作为极性溶剂的具体例，优选列举丙二醇、乙醇、丙三醇和聚乙二醇，更优选列举丙二醇。此外，可含有1种或2种以上的极性溶剂。本发明的水性悬浮型制剂中的极性溶剂的含有比例只要不对服用感带来影响，则没有特别限定。制剂中的极性溶剂的含有比例优选为约50%(w/v)以下，更优选为约30%(w/v)以下，进一步优选为约10%(w/v)以下。本发明的水性悬浮型制剂中的制剂中的水的含有比例只要是化合物1或其盐以外的添加剂溶解、制剂全体达到澄清的量，则没有特别限定。制剂中的水的含有比例优选为约50%(w/v)以上，更优选为约60%(w/v)以上，进一步优选为约70%(w/v)以上。本发明的水性悬浮型制剂可根据需要含有防腐剂。作为防腐剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的防腐剂，则没有特别限定，例如可举出对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸乙酯、对氧基苯甲酸丙酯、对氧基苯甲酸丁酯、对氧基苯甲酸、苯甲酸、苯甲酸钠等苯甲酸衍生物；山梨酸、山梨酸钾、乙二胺四乙酸钠、柠檬酸等在含有3个以上的碳原子的骨架中具有1~4个羧基的化合物；丙三醇、乙醇、2-丙醇、丙二醇等醇。作为防腐剂，优选为苯甲酸衍生物。作为防腐剂的具体例，优选列举对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸乙酯、对氧基苯甲酸丙酯、对氧基苯甲酸丁酯和苯甲酸钠，更优选列举对氧基苯甲酸甲酯、对氧基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠，进一步优选列举对氧基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠，最优选列举对氧基苯甲酸甲酯。此外，也可混合使用1种或2种以上的防腐剂。作为防腐剂的含量，不限定于这些，制剂中优选为约0.1~约10mg/ml，更优选为约0.2~约5mg/ml，进一步优选为约0.25~约3mg/ml，特别优选为约0.5~约2.5mg/ml。本发明的水性悬浮型制剂可根据需要含有稳定化剂。作为稳定化剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的稳定化剂，则没有特别限定，例如可举出醇、油等。作为醇，例如可举出乙醇等一元醇；丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇；山梨糖醇、赤藓糖醇、甘露醇等糖醇。作为稳定化剂，优选列举多元醇。作为稳定化剂的具体例，优选列举丙三醇、聚乙二醇、乙醇、山梨糖醇、赤藓糖醇和丙二醇，更优选列举丙三醇、聚乙二醇、乙醇和丙二醇，进一步优选列举丙二醇。此外，也可混合使用1种或2种以上的稳定化剂。作为稳定化剂的含量，不限定于这些，考虑对服用性、刺激性的影响，制剂中，优选为约1~约500mg/ml，更优选为约10~约400mg/ml，进一步优选为约30~约350mg/ml，还进一步优选为约50~约300mg/ml，特别优选为约50~约150mg/ml。本发明的水性悬浮型制剂中，可测定化合物1或其盐的溶解量。化合物1或其盐的溶解量表示在水性悬浮型制剂中溶解的化合物1或其盐的浓度。作为化合物1或其盐的溶解量，约为8mg/ml以下。作为化合物1或其盐的溶解量，优选为约6mg/ml以下，更优选为约4mg/ml以下，进一步优选为约1mg/ml以下。作为本发明的水性悬浮型制剂的ph(25℃)，优选为约1.0~约10.0，更优选为约2.0~约9.0，进一步优选为约3.0~约8.0。本发明的水性悬浮型制剂中，在上述分散剂、增稠剂、缓冲剂、防腐剂和稳定化剂之外，在不损害本发明的效果范围内，还可含有通常的口服液剂、注射剂中用作医药品添加剂的添加剂。作为这样的添加剂，不限定于这些，例如可举出甜味剂、着色剂、香料等。作为甜味剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的甜味剂，则没有特别限定，例如可列举三氯蔗糖、白糖、液态糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、乙酰磺胺酸钾等。作为甜味剂，优选列举三氯蔗糖、山梨糖醇和赤藓糖醇，更优选列举三氯蔗糖和赤藓糖醇，进一步优选列举三氯蔗糖。此外，也可混合使用1种或2种以上的甜味剂。作为着色剂，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的着色剂，则没有特别限定，例如可列举焦油色素、黄色5号、焦糖等。此外，也可混合使用1种或2种以上的着色剂。作为香料，只要是通常的口服液剂或注射剂中用作医药品添加剂的香料，则没有特别限定，例如可列举医用香精、柠檬油、橙油、桃油等。此外，也可混合使用1种或2种以上的香料。本发明的水性悬浮型制剂中，制剂中含有增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度优选为约0.960以下。作为制剂中含有增稠剂时的悬浮颗粒的圆形度，更优选为约0.700~约0.960，进一步优选为约0.800~约0.960。本发明的水性悬浮型制剂中，制剂中不含增稠剂时，悬浮颗粒的圆形度优选为约0.945以下。作为制剂中不含增稠剂时的悬浮颗粒的圆形度，更优选为约0.700~约0.945，进一步优选为约0.800~约0.945。本发明中“制剂中不含增稠剂时”是指“制剂中实质上不含增稠剂时”。“制剂中实质上不含增稠剂时”在制剂中的增稠剂的含量如文字所述为0的情况之外，还包括“在制剂中存在不发挥作为增稠剂的效果程度的微量的增稠剂的情况”。作为增稠剂的效果可举出例如增稠效果(提高粘性的效果)、提高稳定性的效果、保护胶体性(使微细的颗粒稳定地分散的效果)等，与制剂中的增稠剂的含量为0的情况相比，将这些效果均不发挥的情况称为“制剂中实质上不含增稠剂”。根据各增稠剂和所添加的制剂本身的性质而“制剂中实质上不含增稠剂”时的制剂中的增稠剂的含量能发生变动，因此不限定于以下，但例如制剂中的增稠剂的含量可列举小于约0.1mg/ml的情况。作为“制剂中实质上不含增稠剂”时的制剂中的增稠剂的含量，优选为小于约0.05mg/ml，更优选为小于约0.01mg/ml。本发明中“制剂中含有增稠剂时”是指前述“制剂中实质上不含增稠剂时”以外的情况。本发明的水性悬浮型制剂可含有“化合物1、其制药学上可接受的酸加成盐或它们的混合物”(化合物1或其盐)的悬浮颗粒以外的悬浮颗粒作为“悬浮颗粒”。作为该水性悬浮型制剂，优选为化合物1或其盐以外的悬浮颗粒的含量为测定该制剂的圆形度等时不带来影响的程度的含量的制剂(也包括含量为0的制剂)，更优选为不含有化合物1或其盐以外的悬浮颗粒的制剂。本发明的水性悬浮型制剂中，化合物1或其盐的悬浮颗粒的中值粒径不限定于这些，但优选为约0.1~约30μm，更优选为约0.5~约20μm，进一步优选为约1~约10μm。中值粒径为约0.1~约30μm的化合物1或其盐的悬浮颗粒不限定于这些，例如可通过使用喷射磨、锤磨等将化合物1或其盐干式粉碎而得到。此外，也可通过在将化合物1或其盐添加至溶剂后使用匀质机、高速旋转分散机、高压均化器、珠磨机等进行湿式粉碎而得到。此外，作为粉碎化合物1或其盐以外的方法，也可通过对化合物1或其盐进行通常使用的重结晶操作而得到。作为在制造本发明的水性悬浮型制剂时使用的化合物1或其盐，并不限定于这些，例如可使用通过干式粉碎、湿式粉碎、重结晶操作等得到的具有约0.1~约30μm的中值粒径的化合物1或其盐。另一方面，即使在制造本发明的水性悬浮型制剂时使用不具有约0.1~约30μm的中值粒径的化合物1或其盐的情况下，通过在制造步骤中进行湿式粉碎等，也能够制备具有约0.1~约30μm的中值粒径的化合物1或其盐的悬浮颗粒。作为制造本发明的水性悬浮型制剂的方法，可使用通常的口服液剂或注射剂医药品的制造方法。本发明的水性悬浮型制剂不限定于这些，例如可通过包括以下(1)~(3)的步骤来制造。(1)将化合物1或其盐以外的添加剂加入溶剂，溶解。(2)向在上述(1)中制备的溶液中添加经干式粉碎的化合物1或其盐，混合。(3)根据需要，将上述(2)中添加的化合物1或其盐的凝集物使用匀质机、搅拌机、高速旋转分散机等松弛(湿式粉碎)、或进行搅拌、分散等，由此可制造本发明的水性悬浮型制剂。此外，本发明的水性悬浮型制剂不限定于这些，例如也可通过包括以下(1)~(5)的步骤来制造。(1)将化合物1或其盐、和增稠剂以外的添加剂加入溶剂，溶解。(2)向在上述(1)中制备的溶液中添加经干式粉碎的化合物1或其盐后，混合而制备a液。(3)根据需要，将上述(2)中添加的化合物1或其盐的凝集物使用匀质机、搅拌机、高速旋转分散机等松弛(湿式粉碎)、或进行搅拌、分散等，由此使化合物1或其盐均匀地悬浮化。(4)另一方面，用另一容器将化合物1或其盐、和分散剂以外的添加剂(含有增稠剂时，也加入增稠剂)加入溶剂并溶解，制备b液。(5)将上述制备的a液和b液各自分别适量地进行混合，由此可制造本发明的水性悬浮型制剂。本发明的水性悬浮型制剂的制造中，将添加剂加入溶剂并溶解时，也可以使用加热了的溶剂进行溶解。此外，也可将添加剂预先溶解于丙二醇、乙醇、丙三醇等，将该溶液混合于溶剂。这些步骤在使在溶剂中的溶解度低的添加剂溶解于溶剂时有用。作为在溶剂中的溶解度低的添加剂，不限定于这些，例如可列举防腐剂等。本发明的水性悬浮型制剂即使在制剂中存在气泡也没有特别的问题，可以改进制造方法以使气泡不存在。具体而言，不限定于这些，例如在湿式粉碎、搅拌或分散步骤中，通过适当调整处理时间、处理强度、处理物的液温、室内的压力等制造条件，可制造肉眼看不混合存在气泡的本发明的水性悬浮型制剂。另一方面，即使制造步骤中在制剂中气泡混合存在，也可以通过设置減压步骤、搅拌步骤等从本发明的水性悬浮型制剂中将混合存在的气泡除去。作为本发明的水性悬浮型制剂的保存容器，只要使用通常的口服液剂或注射剂医药品中使用的容器，则没有特别限定，例如可举出小瓶、安瓿、玻璃制瓶、聚乙烯制瓶、由铝多层膜分装的容器等。本发明的水性悬浮制剂可根据给药量等因素以适当的浓度进行制造，根据需要，可调整给药量进行给药。本发明的水性悬浮型制剂即使口服给药时，也对消化道的运动状态、消化道内的环境的影响小。因此，本发明的水性悬浮型制剂可用于紧急时的给药。本发明的水性悬浮型制剂中，没有特别限定，优选以悬浮状态存在的化合物1或其盐为限制制剂中的多数水分子运动的状态。这样的状态例如可通过使用脉冲nmr颗粒界面特性评价装置测定水分子的质子的弛豫时间来评价其限制的程度。具体而言，对于化合物1或其盐的含量为40mg/ml(换算为化合物1的盐酸盐)的水性悬浮型制剂，优选的是利用脉冲nmr颗粒界面特性评价装置进行测定并算出的rsp显示为约0.25以上。作为rsp，更优选为约0.25~约2.0，进一步优选为约0.25~约1.5。本发明的水性悬浮型制剂没有特别限定，优选具有不对使用性、服用性和制造性带来影响的程度的流动性。不对使用性、服用性和制造性带来影响的程度的流动性没有特别限定，例如优选在使充满制剂的试验管翻转时，在1分钟以内制剂开始流动，更优选在使充满制剂的试验管翻转时，在30秒以内制剂开始流动，进一步优选为在使充满制剂的试验管翻转时，在10秒以内制剂开始流动。实施例以下列举实施例、比较例、试验例等进一步详细地说明本发明，本发明不限定于这些。以下的实施例和比较例中，使用将根据专利文献2所述的方法制造的化合物1的盐酸盐利用干式粉碎而粉碎至约1.0~约4.0μm的中值粒径的物质。以下的实施例和比较例中，羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素和蔗糖月桂酸酯使用下述物质，但本发明不限定于这些。・羟丙甲纤维素：tc-5r(信越化学工业株式会公司制)・羟基丙基纤维素：nissohpc-l(日本曹达株式会公司制)・蔗糖月桂酸酯：ryotosugaresterl-1695(三菱化学食品株式会公司制、ryoto为注册商标)。实施例1~5使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例1~5的制剂。向纯化水加入磷酸二钾并溶解。其后，将该溶液升温直至70℃，加入对氧基苯甲酸甲酯并溶解。将该溶液冷却直至室温后，加入羟丙甲纤维素、羟基丙基纤维素、蔗糖月桂酸酯、聚乙烯醇或甲基纤维素并溶解。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备实施例1~5的制剂。实施例6使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例6的制剂。向纯化水加入磷酸二钾并溶解。其后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加入纯化水中。其后，加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备实施例6的制剂。实施例7~10使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例7~10的制剂。向纯化水加入磷酸二钾并溶解。其后，将该溶液升温直至70℃，加入对氧基苯甲酸甲酯并溶解。将该溶液冷却直至室温后，加入羟丙甲纤维素或泊洛沙姆188并溶解。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备实施例7~10的制剂。实施例11和12使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例11和12的制剂。向纯化水加入磷酸二钾并溶解。其后，将该溶液升温直至70℃，加入对氧基苯甲酸甲酯并溶解。将该溶液温度冷却直至室温后，加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备实施例11和12的制剂。实施例13使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例13的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例13的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例13的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例14和15使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例14和15的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸一钾和磷酸二钾并溶解。其后，将该溶液升温直至70℃，加入对氧基苯甲酸甲酯并溶解。接着，将该溶液冷却直至室温后，加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水中加入磷酸一钾和磷酸二钾并溶解。其后，将该溶液升温直至70℃，加入对氧基苯甲酸甲酯并溶解。接着，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例14和15的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例14和15的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例16~19使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例16~19的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备在纯化水中使磷酸二钾溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶和瓜尔胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例16~19的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例16~19的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例20~23使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例20~23的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例20~23的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例20~23的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例24~27使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例24~27的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水加入磷酸二钾并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入选自黄原胶、海藻酸钠和羧基乙烯基聚合物中的1种或2种并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例24~27的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例24~27的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例28~30使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例28~30的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入磷酸二钾和赤藓糖醇并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾和赤藓糖醇的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水中加入磷酸二钾和赤藓糖醇并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有磷酸二钾和赤藓糖醇的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例28~30的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例28~30的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例31和32使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例31和32的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入氯化钠和赤藓糖醇并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有氯化钠和赤藓糖醇的纯化水中。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水中加入氯化钠和赤藓糖醇并溶解。然后，称取丙二醇和对氧基苯甲酸甲酯，暂时用另一容器在丙二醇中使对氧基苯甲酸甲酯溶解后，添加至溶解有氯化钠和赤藓糖醇的纯化水中。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例31和32的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例31和32的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例33和34使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例33和34的制剂。(1)a液的制备向纯化水中加入羟丙甲纤维素并溶解。接着，加入苯甲酸钠、丙二醇和赤藓糖醇并溶解。接着，向该溶液加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在8000rpm下分散10分钟，制备a液。(2)b液的制备向纯化水中加入苯甲酸钠、丙二醇和赤藓糖醇并溶解。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温，制备b液。(3)实施例33和34的制备以a液和b液以质量比计为1比1的方式进行混合，由此制备实施例33和34的制剂。上述实施例中得到的制剂中的各成分的处方量和含量示于下表。实施例35使用下表所示的量的化合物1的盐酸盐、添加剂和溶剂，利用以下方法制备实施例35的制剂。向纯化水中加入氯化钠、苯甲酸钠和山梨糖醇并溶解。接着，将该溶液升温直至70℃，加入黄原胶并溶解。其后，将该溶液冷却直至室温后，向该溶液中加入化合物1的盐酸盐，使用精密分散・乳化机：clearmixclm-0.8s(mtechniqueco.,ltd.)，在15000rpm下分散10分钟，制备实施例35的制剂。比较例1~7根据实施例1~5的制造方法，制备比较例1~7的制剂。比较例8和9根据实施例6的制造方法，制备比较例8和9的制剂。比较例10~13根据实施例7~10的制造方法，制备比较例10~13的制剂。比较例14~16根据实施例13的制造方法，制备比较例14~16的制剂。比较例17和18根据实施例14和15的制造方法，制备比较例17和18的制剂。试验例1(制造性评价)制备实施例1~5和比较例1~7的制剂后，在室温下静置1小时。静置后，将悬浮颗粒不浮在液面上、分散或者沉降在液体中的情况作为能制造(a)，将悬浮颗粒浮在液面上的情况作为制造不良(b)。[表49]制造性评价实施例1a实施例2a实施例3a实施例4a实施例5a比较例1a比较例2a比较例3b比较例4a比较例5a比较例6a比较例7b试验例2(圆形度测定)根据本说明书中的(ii)圆形度的测定方法，测定下表所示的实施例和比较例的制剂的圆形度。[表50]圆形度实施例10.931实施例20.942实施例30.900实施例40.931实施例50.930比较例10.961比较例20.951比较例40.956比较例50.958比较例60.960[表51]圆形度实施例60.927比较例80.966比较例90.948[表52]圆形度实施例70.932实施例80.939实施例90.943实施例100.945实施例110.926实施例120.928比较例100.954比较例110.958比较例120.966比较例130.963[表53]圆形度实施例130.935比较例140.967比较例150.967比较例160.963[表54]圆形度实施例140.919实施例150.925比较例170.962比较例180.972[表55]圆形度实施例160.954实施例170.955实施例180.954实施例190.957实施例200.882实施例210.918实施例220.936实施例230.939实施例240.941实施例250.940实施例260.940实施例270.865实施例280.938实施例290.936实施例300.937实施例310.938实施例320.938实施例330.933实施例340.932实施例350.934试验例3(中值粒径的测定)根据本说明书中的(iii)中值粒径的测定方法，测定下表所示的实施例和比较例的制剂的化合物1的盐酸盐的悬浮颗粒的中值粒径。[表56]中值粒径(μm)实施例15.17实施例23.06实施例312.44实施例43.96实施例54.71比较例12.62比较例23.98比较例412.93比较例53.79比较例64.19[表57]中值粒径(μm)实施例67.53比较例82.56比较例96.50[表58]中值粒径(μm)实施例73.95实施例83.25实施例93.39实施例104.44实施例116.01实施例126.07比较例102.06比较例112.05比较例122.31比较例132.23[表59]中值粒径(μm)实施例132.60比较例142.70比较例153.52比较例162.50[表60]中值粒径(μm)实施例143.34实施例153.30比较例173.00比较例182.26[表61]中值粒径(μm)实施例163.11实施例174.25实施例183.56实施例194.13实施例204.64实施例213.90实施例222.89实施例232.62实施例243.22实施例253.05实施例262.96实施例2714.67实施例282.73实施例293.02实施例303.09实施例312.61实施例322.57实施例333.12实施例343.73实施例352.95试验例4(rsp的测定)根据本说明书中的(iv)rsp的测定方法，测定下表所示的实施例和比较例的制剂的rsp。[表62]rsp实施例10.47实施例20.52比较例10.11比较例20.01比较例40.07比较例50.01比较例60.10[表63]rsp实施例60.28比较例80.14比较例90.02[表64]rsp实施例80.26实施例90.36实施例100.44比较例100.24比较例110.21比较例120.23比较例130.20[表65]rsp实施例130.34比较例140.22比较例150.19比较例160.20试验例5(再分散性评价)根据本说明书中的(i)再分散性的评价方法，实施将下表所示的实施例和比较例的制剂在25℃或40℃下静置保存1个月后的再分散性的评价。[表66]25℃保存品的再分散性40℃保存品的再分散性实施例1aa实施例2aa实施例3aa实施例4aa实施例5aa比较例1cc比较例2cc比较例4cc比较例5cc比较例6cc[表67]25℃保存品的再分散性40℃保存品的再分散性实施例6aa比较例8cc比较例9cb[表68]25℃保存品的再分散性40℃保存品的再分散性实施例7bb实施例8ba实施例9ba实施例10ba实施例11aa实施例12aa比较例10bc比较例11bc比较例12cc比较例13bc根据本说明书中的(i)再分散性的评价方法，实施将下表所示的实施例和比较例的制剂在25℃或40℃下静置保存3个月后的再分散性的评价。[表69]25℃保存品的再分散性40℃保存品的再分散性实施例13aa比较例14ac比较例15ac比较例16ac根据本说明书中的(i)再分散性的评价方法，实施将下表所示的实施例和比较例的制剂在25℃下静置保存24个月后的再分散性的评价。[表70]25℃保存品的再分散性实施例14a实施例15a比较例17c比较例18c根据本说明书中的(i)再分散性的评价方法，实施将下表所示的实施例和比较例的制剂在25℃下静置保存6个月后的再分散性的评价。[表71]25℃保存品的再分散性实施例16a实施例17a实施例18b实施例19b实施例20a实施例21a实施例22a实施例23a根据本说明书中的(i)再分散性的评价方法，实施将下表所示的实施例和比较例的制剂在25℃下静置保存18个月后的再分散性的评价。[表72]保存品的再分散性25℃保存品的再分散性实施例24a实施例25a实施例26a试验例2和试验例5中，不含增稠剂的水性悬浮型制剂的实施例1~12和比较例1~13的结果相比，结果显示圆形度为0.945以下的实施例1~12的制剂的再分散性良好，圆形度显示为大于0.945的值的比较例1~13的制剂的再分散性差。此外，含有增稠剂的水性悬浮型制剂的实施例13~26和比较例14~18的结果相比，结果显示圆形度为0.960以下的实施例13~26的制剂的再分散性良好，圆形度显示为大于0.960的值的比较例14~18的制剂的再分散性差。根据试验例3和试验例5，化合物1的盐酸盐的悬浮颗粒的中值粒径为0.1~30μm的实施例1~35的制剂的再分散性均良好。根据试验例4和试验例5，以制剂中的化合物1的盐酸盐的含量达到40mg/ml的方式进行稀释，使用脉冲nmr测定rsp时的rsp为0.25以上的实施例1、2、6、8、9、10和13的制剂的再分散性良好。另一方面，该rsp小于0.25的比较例1、2、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14、15和16的制剂的再分散性不良。工业实用性根据本发明，能提供化合物1或其盐的再分散性优异的水性悬浮型制剂。即，根据本发明得到的水性悬浮型制剂由于长期静置而形成的沉淀物容易恢复至原先的悬浮状态，因此可期待难以产生每个使用者或每次使用的给药量的偏差。当前第1页12