本国际专利申请要求于2017年7月12日提交的美国专利申请号15/648,107和于2016年7月12日提交的美国临时专利申请号62/361,189的优先权。所有优先权申请(非临时申请和临时申请)的全部内容通过引用而整体并入于此。
说明书：
发明领域
本发明总体上涉及一种防晒制剂，其被设计用于保护眼睛，包括结膜、角膜、晶状体和视网膜。更具体地，本发明涉及一种无刺激性防晒剂，其直接施用于眼睛的眼表上以防紫外线辐射。
发明背景
紫外线辐射是从太阳到达地球的电磁波谱的一部分。它的波长比可见光短，肉眼不可见。这些波长分为uva、uvb或uvc。uva是这三个中最长的，为320-400纳米。uva进一步分为两个波段——340-400纳米(nm，或十亿分之一米)的uvai和从320纳米延伸至340纳米的uvaii。uvb的范围为290nm至320nm。对于更短的射线，幸运的是大多数uvc被臭氧层吸收，因而不会到达地球。
uva和uvb均穿过地球大气层，并且在诸如皮肤过早老化、眼睛受损、头发受损和某些皮肤癌等状况中发挥重要作用。
光照性结膜炎和光照性角膜炎描述的是紫外线辐射使眼表的精细结构(分别为结膜和角膜)发炎和/或受损的状况。眼睛的uv暴露(直接或间接)会导致严重的发红、干燥、刺激、流泪、光敏感和疼痛。这种疼痛可能非常严重，导致结膜水肿和角膜上皮的脱落，从而导致瘢痕形成甚至永久性视力丧失。
眼长期暴露于uv辐射与结膜永久性增厚(称为睑裂黄斑)、角膜上血管增生和组织生长(称为翼状胬肉)、结膜脱色(黑变病)、甚至癌症(例如，结膜/葡萄膜黑素瘤)有关。
眼睛的长期uv暴露还与眼睛内部结构，例如天然晶状体和视网膜的损伤有关。某些形式的白内障(例如，核硬化)以及黄斑变性与由uv暴露引起的氧化损伤所致的损伤有关。
因此，保护眼结构免受uv辐射可有益于防止这类导致所有这些非常常见的眼科状况的氧化损伤。直至今日，唯一提出的保护眼睛免受uv辐射的机制是使用具有紫外线防护功能的眼镜、太阳镜和有色接触镜。
有许多现有技术建议使用仅针对皮肤的不同物理和/或化学防晒组合物以及在入眼时不会损害眼睛的任何制剂，但这些专利和现有技术没有设想和/或描述以任何方式使用这类制剂来保护眼结构。例如，dueva-koganov等人(公开号：us2010/0226867a1)提出了一种对哺乳动物眼睛无刺激性的“化妆品和/或皮肤病学”组合物。虽然皮肤病学组合物在意外接触眼睛时不会烧伤眼睛是一个显著的优点，但是它没有描述本身被设计用于“眼科”用途的溶液的施用。
已经有发明提出了专门用于保护人眼免受uv辐射的制剂，但是这些现有技术提出的制剂与本文提出的制剂非常不同，其存在潜在的副作用，可能使其无法频繁使用。这些现有技术提出的组合物会使视力极度模糊和/或对眼睛有极度刺激，从而使其不太适合一般人群的频繁使用。
例如，michalos(专利号4,923,693)提出了在暴露于uv辐射之前用滴眼剂或软膏形式的0.3-0.4％羟丙基甲基纤维素施用于眼睛。该制剂虽然对uv辐射有效，但会极大地影响视力并使使用者在数小时内难以看清东西。
baron(专利号5,041,244)描述了一种眼用液体太阳镜，其由水性凝胶中的一定剂量的发色团组成，用以阻挡所有或各种光谱的uv透射至眼睛。他描述了高分子量聚合物的使用，该聚合物形成粘性分散体，并且可以在凝胶施用于眼睛时用于延长发色团的固化。仅这一点就会导致使用者视力的显著模糊。此外，更别提一旦将该混合物直接施用于眼睛就会引起刺激。这使得baron的发明对于公众的频繁使用并不完全实用。
smith(美国公开号2013/0331362a1)描述了用于吸收紫外线辐射的眼用溶液以及用于吸收紫外线辐射的方法，其中他提出了两种活性有机成分来分别保护眼睛免受uva和uvb辐射。该制剂虽然在理论上是有效的，但会对使用者的眼睛造成显著的刺激，使得该制剂由于其严重的副作用而不能使用。如上所述使用的这些成分也会由于所提出的分子的大小而导致使用者视力的严重模糊。这也使smith的制剂无法成为常规使用的合格候选物。最后，当涉及眼科制剂时，该制剂必须考虑到所使用的成分必须是光稳定的(即，一旦暴露于uv光，uv过滤剂不会分解或降解)。smith的专利提出使用阿伏苯宗或奥替柳酯，这是两种最不稳定的防晒剂。这将进一步使该制剂无法有效用于其提出的用途。
从另一个角度来看，考虑如何将所提出的成分溶解或分散在可用作滴眼剂/悬浮液/软膏的混合物中是非常重要的。smith的专利公开文本没有描述可将所提出的成分混合到可供眼用的载体中的方法。本发明满足了对新形式的uv辐射眼保护的需求，并提供了解决上述所有挑战的其他相关优点。
本公开内容描述了防晒溶液、悬浮液、乳液和/或软膏的组合物，其被设计成直接施用于眼睛本身，以保护其免受uv损伤，而不会对眼睛造成显著刺激或影响使用者的视力。本发明满足了对新形式的uv辐射防护的这些需求，并提供了其他相关的优点。
技术实现要素：
我们对有机和无机成分的防晒效果的了解的进展使得开发出了具有非常有效的防阳光紫外线保护作用的防晒制剂。迄今为止，仅针对皮肤描述了这些成分的效果，并且现有技术已警告不要在眼表上使用这类成分。实际中，人们被要求在这类成分进入其眼睛时彻底冲洗眼睛。本发明描述了这类成分在眼表本身上的具体使用。本发明提出的制剂为眼睛提供非常高的spf，同时引起最小的刺激且不会使视力模糊。
本发明的实施方案的实例包括被制备成可直接滴注在眼睛上的眼用溶液、软化剂、乳膏或软膏的组合物。应理解，术语“眼用溶液”的使用应该包括可直接滴注在眼睛上的软化剂、乳膏和软膏。
本发明的眼用防晒溶液的一个实施方案包括：按重量计占0.25％至15％的第一部分，其中所述第一部分包含以下至少一种：贝曲嗪诺(bemotrizinol)；比索曲唑(bisoctrizole)；三-联苯基三嗪；和/或甲氧基肉桂酸辛酯；以及包含液体载体基质的第二部分，所述第二部分按重量计是所述溶液的余量。
其他实施方案可包含按重量计占0.25％至15％的含有无机活性成分的第三部分。所述无机活性成分可选自二氧化钛、氧化锌、氧化铁、氧化锆、氧化铈及其混合物，并且其中所述无机活性成分呈微粒化形成或纳米颗粒形式。
其他实施方案可包含按重量计占0.25％至15％的含有有机活性成分的第三部分，并且其中所述有机活性成分呈微粒化形成或纳米颗粒形式。所述有机活性成分可选自二羟苯宗(dioxybenzone)、奥西诺酯(octinoxate)、奥替柳酯(octisalate)、胡莫柳酯(homosalate)、阿伏苯宗(avobenzone)、奥克立林(octocrylene)、对氨基苯甲酸、西诺沙酯(cinoxate)、邻氨基苯甲酸甲酯、奥克立林、对二甲氨基苯甲酸异辛酯(padimateo)、恩索利唑(ensulizole)、舒利苯酮(sulisobenzone)、三乙醇胺水杨酸盐和依莰舒(ecamsule)。
所述第一部分按重量计可占0.25％至10％。所述第一部分按重量计可占0.25％至5％。所述液体载体基质可以是基于水的或基于油的。
其他实施方案可包含乳化剂。所述乳化剂可选自基于硅氧烷的乳化剂、聚乙二醇乳化剂、聚硅氧烷乳化剂、糖苷乳化剂、基于丙烯酸的乳化剂及其组合。所述乳化剂可包括聚山梨醇酯、卡波姆和/或蓖麻油。
其他实施方案可包含软化剂。所述软化剂可选自芦荟提取物、油质酯、醚及其组合。所述软化剂可包括无水羊毛脂和/或油质成分。
其他实施方案可包含防腐剂，其中所述防腐剂为离子缓冲的防腐剂、去污剂或氧化性去污剂。
其他实施方案可包含螯合剂或抗氧化剂。
所述眼用防晒溶液可为滴眼剂、悬浮液、乳液或软膏的形式，所有这些形式都专门合成以便施用于眼表上。
其他实施方案可包含眼用缓和剂，其中所述眼用缓和剂为纤维素衍生的缓和剂或液体多元醇。
其他实施方案可包含高渗剂，其中所述高渗剂为氯化钠。
其他实施方案可包含眼用润滑剂或眼用收敛剂。
所述第一部分可以呈微粒化形式或纳米颗粒形式。
本发明的另一实施方案包括由诸如二氧化钛、氧化锌、氧化铁、氧化锆、氧化铈或其混合物等无机活性成分的稀释形式组成的眼用溶液。该组合物还可含有较低浓度的有机活性成分，诸如二羟苯宗、奥西诺酯、奥替柳酯、胡莫柳酯、阿伏苯宗、奥克立林、对氨基苯甲酸、西诺沙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、奥克立林、对二甲氨基苯甲酸异辛酯、恩索利唑、舒利苯酮、三乙醇胺水杨酸盐、依莰舒及其混合物。
本发明的示例实施方案包括由按重量计0.25％到至多15％中任一含量的氧化锌组成的眼用防晒组合物。
本发明的另一实例包括由奥西诺酯和/或奥替柳酯组成的实施方案。
本发明的另一实例包括由基于硅氧烷或基于丙烯酸的乳化剂、糖苷、聚乙二醇或其混合物组成的实施方案。
本发明的另一实例包括由包含乳化剂的防晒组合物组成的实施方案，所述乳化剂选自arlacelp135、dc9011硅氧烷弹性体、abilwe09、abilem-90、emulgade68/50、simulgela、simulgeleg及其混合物。
本发明的另一实例包括由软化剂组成的实施方案。所述软化剂可选自芦荟提取物、醚、油质酯及其组合。
本发明的另一实例包括由软化剂组成的实施方案，所述软化剂选自芦荟的actiphyte、cetioloe、lexolipl、棕榈酸辛酯、新戊二醇庚酸酯、新戊二醇二庚酸酯、triventnp-13、cj2-is苯甲酸烷基酯，及其混合物。
结合以示例的方式示出本发明原理的附图，本发明的其他特征和优点通过以下更详细的说明将变得显而易见。
优选实施方案的详细说明
本发明的眼用防晒组合物的实例提供高达50或更高的spf。由于相对于皮肤，眼睛通常不直接暴露于uv辐射，因此这样的高spf等级对于本发明而言可能不是必需的，因此，活性(和非活性)成分的浓度可能远低于针对皮肤使用而提出的浓度。
施用更低浓度的这些成分将导致施用时眼刺激/刺痛的发生率更低，并且会减轻这些成分的已知副作用。此外，通过降低这些成分的浓度，会减少可能吸收到眼睛中(即通过角膜)的这些成分，从而防止可能的眼内影响(例如，白内障形成)。
现在描述本发明的组合物，但不限于这些实施方案。
根据本发明的眼用防晒组合物可含有液体载体基质，如人造泪液制剂(可以是基于水的和/或基于油的)，或眼用悬浮液或软膏，并且包含至少一种无机活性成分和至少一种有机活性成分。
无机活性成分可包括但不限于氧化锌、二氧化钛、氧化铁、氧化锆和氧化铈，任选地呈微粒化形式以防止在施用时使视力模糊。
有机活性成分可包括但不限于二羟苯宗、奥西诺酯、奥替柳酯、胡莫柳酯、阿伏苯宗、奥克立林、对氨基苯甲酸、西诺沙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、奥克立林、对二甲氨基苯甲酸异辛酯、恩索利唑、舒利苯酮、三乙醇胺水杨酸盐和依莰舒。
本发明的非活性成分还应包括乳化剂和/或软化剂。基于硅氧烷的乳化剂如聚乙二醇、聚硅氧烷、糖苷是很好的选择。基于丙烯酸的乳化剂及其混合物也可安全地用于本制剂。软化剂可包括但不限于芦荟提取物、油质酯和醚，或其组合。
本发明的组合物还应包含但不限于防腐剂、螯合剂和/或抗氧化剂。
以下实施例描述了本发明的组合物，但显然并非旨在限制本发明的范围。
实施例1：
可通过在眼用人造泪液制剂中混合5％微粒化氧化锌和3％奥西诺酯来合成眼用防晒溶液。该溶液可含有0.1％羧甲基纤维素钠；0.25％甘油；硼酸；二水合氯化钙；赤藓糖醇；左卡尼汀；六水合氯化镁；氯化钾；纯化水；十水合硼酸钠；以及二水合柠檬酸钠。
实施例2：
可通过在眼用人造泪液中混合一系列5％微粒化二氧化钛和3％奥替柳酯来合成眼用防晒溶液。
实施例3：
可以通过将一系列5％微粒化氧化锌和3％奥西诺酯混合在由羟丙甲纤维素、硼酸、过硼酸钠、膦酸、氯化钾、纯化水和氯化钠组成的眼用软膏中来合成眼用防晒软膏。
本公开内容描述了使用
比索曲唑(由basf作为
比索曲唑显示出非常少的光降解，并且对其他uv吸收剂，尤其是甲氧基肉桂酸辛酯(奥西诺酯)具有稳定作用。当考虑可以在直接施用于眼表的制剂中使用的活性成分的浓度非常低时，这是非常重要的因素。当配制成皮肤病防晒剂时，比索曲唑具有最小的皮肤渗透性。我们的实验室正在进行研究其向结膜或角膜组织中的渗透的工作，但作为眼用防晒剂，它应该浸渍结膜和角膜的表面层，使其不被眨眼或自然泪液冲洗掉而持续刺激眼表。比索曲唑可穿透结膜并在巩膜外结缔组织中形成浓度，并且透过角膜并在眼前房(房水)中形成有效浓度，并作为针对进入眼睛的uva和uvb光的有效屏障，从而潜在地预防白内障形成和/或黄斑变性。
与一些其他有机防晒活性物不同，
我们对有机和无机成分的防晒效果的了解的进展使得开发出了具有非常有效的防阳光紫外线保护作用的防晒制剂。迄今为止，仅针对皮肤描述了这些成分的效果，并且现有技术已经警告不要将这类成分直接用于眼表。实际中，人们被要求在这类成分进入其眼睛时彻底冲洗眼睛。本发明描述了这类成分，特别是
本发明的实施方案的实例包括被制备成可直接滴注在眼睛上的眼用溶液、软化剂、乳膏或软膏的组合物。应理解，术语“眼用溶液”的使用应该包括可直接滴注在眼睛上的软化剂、乳膏和软膏。
本发明的一个实施方案包括由稀释形式的无机活性成分
本发明的示例实施方案包括一种眼用防晒组合物，其由人造泪液载体中的
本发明的另一示例实施方案包括一种眼用防晒组合物，其由人造泪液载体中的
本发明的另一示例实施方案包括一种眼用防晒组合物，其由人造泪液载体中的
本发明的另一示例实施方案包括一种眼用防晒组合物，其由人造泪液载体中的
本发明的另一实例包括所述溶液，其含有由基于硅氧烷或丙烯酸的乳化剂、糖苷、聚乙二醇或其混合物组成的实施方案。
本发明的另一实例包括由包含乳化剂的防晒组合物组成的实施方案，该乳化剂选自arlacelp135、dc9011硅氧烷弹性体、abilwe09、abilem-90、emulgade68/50、simulgela、simulgeleg及其混合物。
本发明的另一实例包括由软化剂组成的实施方案。所述软化剂可选自芦荟提取物、醚、油质酯及其组合。
本发明的另一实例包括由软化剂组成的实施方案，该软化剂选自芦荟的actiphyte、cetioloe、lexolipl、棕榈酸辛酯、新戊二醇庚酸酯、新戊二醇二庚酸酯、triventnp-13、cj2-is苯甲酸烷基酯，及其混合物。
现在描述本发明的组合物，但不限于这些实施方案。
根据本发明的眼用防晒组合物可含有液体载体基质，如人造泪液制剂(其可以是基于水的和/或基于油的)，或眼用悬浮液或软膏，并且包含至少一种形式的
无机活性成分可包括但不限于氧化锌、二氧化钛、氧化铁、氧化锆和氧化铈，任选地呈微粒化形式以防止在施用时使视力模糊。
有机活性成分可包括但不限于二羟苯宗、奥西诺酯、奥替柳酯、胡莫柳酯、阿伏苯宗、奥克立林、对氨基苯甲酸、西诺沙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、奥克立林、对二甲氨基苯甲酸异辛酯、恩索利唑、舒利苯酮、三乙醇胺水杨酸盐和依莰舒。
本发明的非活性成分还应包括乳化剂和/或软化剂。基于硅氧烷的乳化剂如聚乙二醇、聚硅氧烷、糖苷是很好的选择。
基于丙烯酸的乳化剂及其混合物也可安全地用于本制剂。软化剂可包括但不限于芦荟提取物、油质酯和醚，或其组合。
本发明的组合物还应包括但不限于防腐剂、螯合剂和/或抗氧化剂。
以下实施例描述了本发明的组合物，但显然并非旨在限制本发明的范围。
实施例1：可通过在眼用人造泪液制剂中混合5％微粒化
实施例2：可通过在眼用人造泪液中将一系列5％
实施例3：可以通过将5％微粒化
尽管为了说明的目的已经详细描述了若干实施方案，但在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以对每个实施方案进行各种修改。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。