用于确定响应于气味激发的感觉的脑激活模式的fMRI方法与流程
本发明涉及功能性磁共振成像(fmri)用于确定响应于特定气味激发的感觉(即，有意识的情绪)的一组受试者的脑激活模式以及用于区分不同情绪感受的激活模式。
通过使用本发明的方法制备香料的方法以及包含所述香料的消费品也是本发明的一部分。
背景技术：
作为进化的结果，嗅觉系统可以优先进入大脑的情绪中心，为气味提供影响人类行为、情绪和决策的能力。
“气味”(odor)或“嗅感”(smell)通常表示由一种或几种挥发性化学物质(气味剂)刺激嗅觉器官引起的感觉。
人们早就知道，气味和情绪之间存在着密切的联系(engen,1976)。事实上，令人愉快和令人不愉快的气味引起行为(bensafi,rouby,farget,vigouroux,&holley,2002)和生理(bensafi,rouby,farget,bertrand,etal.,2002b；delplanqueetal.,2009)水平的不同反应。
一方面，已经开发出声明性方法(declarativemethods)来提供对气味剂的情绪反应的定性和定量测量(行为数据)。在这些方法中，受试者在暴露于气味剂时评定各种感觉描述符的强度。
另一方面，提供生理数据的方法是深入研究的主题。
实际上，实验心理学和脑成像中的嗅觉相关文献随着与mri兼容的嗅觉计的发展正在经历前所未有的繁荣。这些技术成就使得出现了研究表征大脑水平嗅觉刺激的研究。
生理学和声明通常与对气味剂(例如令人愉快的气味剂与令人不愉快的气味剂)的极度不同的反应相关。
例如，可以列举us2012/220857；us8239000，或“functionalmrimagingofregionalbrainresponsestopleasantandunpleasantodors”,americanjournalofneuroradiology(1998-10-01),page1721。
在这些文献中，要求参与者使用视觉模拟评分来表征他们对气味的快感/效价的感知，该视觉模拟评分从不愉快/不喜欢/消极到愉快/喜欢/积极。对气味的情绪反应的调查仅限于这个核心影响维度。然而，一些结果严重质疑了将感觉描述符限制在独特的效价、爱好、喜好或可接受程度上的理论基础。仅用一个维度来描述气味激发的感觉会失去不同类型气味的情感效应之间的大部分重要的质量差异。在许多国家，气味引发的感觉景观由反复出现的几种情感类别表示：厌恶/刺激、快乐/幸福、感性/欲望、能量，还有舒缓/平和以及饥饿/口渴。每种类型的感受的特征由不同的代表性相关情感术语表征(即，感觉描述符)，并且借助于感觉强度等级来评估，所述感觉强度等级从根本没有经历或根本不强烈到强烈经历或强烈变化。
此外，us20120220857已经确定气味感觉是否在统计上激活特定的、确定的、受限制的脑部网络(例如，多巴胺能结构)，但是不提供任何量化。
最后，us20120220857和us8239000中公开的方法特别关注据称与特定情感过程相关的大脑感兴趣的区域(roi)——例如，us20120220857的有益的多巴胺能通路，us8239000的具有双侧额下回和颞中回的效价和觉醒维度，低估了其他非情感过程中此类roi的激活，并忽略了其他可能也被激活的相关脑结构。
因此，到目前为止，尚未建立生理学和声明之间的相关性来比较具有相似的快感但引起不同的感觉的气味剂。
因此，需要提供一种方法，该方法能够使特定脑激活模式与具有相似快感属性的气味剂的声明性方法所揭示的感觉类别相关联。
现在，本发明试图解决这些缺陷。
技术实现要素：
在第一形态中，本发明涉及一种用于确定与嗅闻气味剂的一组受试者的至少两种激发感觉相关的至少两种脑激活模式的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供至少两种气味剂；
(ii)在mri扫描器中依次使一组受试者接受至少两种气味剂；
(iii)依次对闻到每种气味剂的每个受试者的大脑进行功能性磁共振成像(fmri)，以确定每个受试者对于每种气味剂的脑激活；
(iv)任选地，重复步骤(iii)并确定对于每种气味剂的平均大脑响应；
(v)一旦完成步骤(iii)或(iv)，让该组受试者接受基于声明性方法的对每种气味剂引起的感受的评估；
(vi)基于所述声明性方法对该组受试者对于每种气味剂报告的至少两种感觉描述符的感知强度进行评级和平均，其中感觉描述符不限于效价的情感维度，
(vii)对所有气味剂使用步骤(vi)中获得的描述符评级分数来执行统计方法，以获得与每个描述符相关联的脑激活模式。
在第二形态中，本发明涉及通过使用如上定义的方法制备香料的方法。
第三个目的是包含如上定义的香料的消费品。
第四个目的是一种能够通过使用如上定义的方法识别与由气味剂引起的特定感觉类别相对应的至少一个脑激活模式的方法。
附图说明
图1表示实验任务和气味输送的时间过程。
图2a表示描述符的气味平均评级：f＝熟悉度，h＝快感(hedonicity)，i＝每种气味剂的强度。
图2b表示对于每种气味剂的气味geos描述符的平均评分：sp＝感官愉悦，rf＝清爽，rx＝松弛，de＝欲望，pf＝愉快的感觉，up＝不愉快的感觉。
图3显示了显示气味>无气味(o>no)，令人愉快>令人不愉快(p>u)和令人不愉快>愉快(u>p)对比的差异活动的脑切片。激活是在解剖脑扫描上重叠，该扫描是本研究中所有参与者的平均值(对应于p<0.001的高度水平阈值，全脑[wb]，未校正)。
图4表示快感的回归分析。(黑色)正相关。(白色)负相关。全脑(wb)，p＝0.001，未校正。
图5表示geos类别与第二级的快感评级相比较的回归分析。geos参数类别激活与快感参数激活形成对比。全脑(wb)，p＝0.001，未校正。
图6显示了与第二级geos其余部分相比的各个类别的回归分析。与其他保留的geos类别相比，每种特定情绪的个别geos类别参数激活都是相反的。全脑(wb)，p＝0.001，未校正。
图7表示第二级强度和熟悉度的回归分析。全脑(wb)，p＝0.001，未校正。
图8表示不同气味剂的平均效价。
图9～11表示感知特定集束及其相关的激活脑网络。
具体实施方式
定义
根据本发明：
-术语“大脑活动”或“大脑激活”是指大脑对特定刺激的反应，如通过脑成像技术可视化并依赖于测量血流变化，
-术语“气味剂”是指能够激活气味受体的化学品或化学品混合物，
-术语“感觉描述符”限定与报告的感觉(即，有意识地报告的情绪)相关联的一个单词或一系列单词。根据本发明，至少两种情感描述符不限于效价的情感维度。效价的情感维度是本领域技术人员公知的，并且被定义为情绪的内在吸引力/“好”的(正效价)或厌恶/“坏”的(负效价)。作为一个例子，令人愉快和令人不愉快的以下两个描述符仅限于独特的效价。相反，本发明中定义的感觉描述符不限于效价的情感维度。
-术语“声明性方法”应理解为一种工具，使得受试者能够在闻到气味剂时对不同预定感受描述符的感知强度进行评级。声明性方法通常包括不同的感觉描述符(或类别)。可以举出例如eos(情绪气味测量表)方法。(ferdenzi,c.,delplanque,s.,barbosa,p.,court,k.,guinard,j.x.,guo,t.&sander,d.(2013).affectivesemanticspaceofscents.towardsauniversalscaletomeasureself-reportedodor-relatedfeelings.foodqualityandpreference,30(2),128-138)。
声明性方法可以是例如基于计算机的或基于纸张的问卷，其中受试者必须以不同描述符的标度上对感知强度进行评级。
本发明提供了一种方法，用于识别参与处理由特定气味刺激引起的或与其相关的感觉的人脑区域，并区分对应于不同感觉的图案。特别地，该方法使得特定脑激活模式与气味诱发感觉类别的强度相关，而不管共享的快感水平。
因此，本发明的第一形态是一种用于确定与嗅闻气味剂的一组受试者的至少两种激发感觉相关的至少两种脑激活模式的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供至少两种气味剂；
(ii)在mri扫描器中依次使一组受试者接受至少两种气味剂；
(iii)依次对闻到每种气味剂的每个受试者的大脑进行功能性磁共振成像(fmri)，以确定每个受试者对于每种气味剂的脑激活，
(iv)任选地，重复步骤(iii)并确定对于每种气味剂的平均大脑响应，
(v)一旦完成步骤(iii)或(iv)，让该组受试者接受基于声明性方法的对每种气味剂引起的感受的评估；
(vi)基于所述声明性方法对该组受试者对于每种气味剂报告的至少两种感觉描述符的感知强度进行评级和平均，其中感觉描述符不限于效价的情感维度，
(vii)对所有气味剂使用步骤(vi)中获得的描述符评级分数来执行统计方法，以获得与每个描述符相关联的脑激活模式。
步骤(i)：提供至少两种气味剂
根据一个具体实施方案，所述气味剂包含下述成分，优选由下述成分组成：单独的加香成分形式的香料或包含加香成分混合物的加香组合物形式的香料。
“香料”(或也称为“香料油”)在此是指在约20℃下为液体、固体或半固体的成分或组合物。根据上述任一个实施方案，所述香料油可以是单独的加香成分或加香组合物形式的成分的混合物。作为“加香成分”，这里是指化合物，其用于赋予或调节气味的主要目的。换言之，被认为是加香的成分必须被本领域技术人员公认为能够以积极或愉快的方式至少赋予或改变组合物的气味，而不是仅具有气味。为了本发明的目的，香料油还包括加香成分与一起改善、增强或改变加香成分(例如香料前体、乳液或分散体)的递送的物质的组合，以及除了改变或赋予气味，例如持久、迸发、恶臭抵抗、抗菌效果、微生物稳定性、昆虫防治，还赋予额外益处的组合。
加香成分的性质和类型在这里不保证更详细的描述，其无论如何都无法穷尽，本领域技术人员能够根据其常识并根据预期的用途或应用和所需的感官效果对其进行选择。一般而言，这些加香成分属于不同的化学分类，如醇类、醛类、酮类、酯类、醚类、腈类、萜类化合物、含氮或含硫杂环化合物和精油，并且所述加香助成分可以是天然来源的或合成来源的。这些辅助成分中的许多在任何情况下都列在参考文献中，例如s.arctander，perfumeandflavorchemicals,1969,montclair,newjersey,usa或其更新的版本，或其他相似性质的著作，以及香料业领域大量的专利文献。还应当理解，所述成分也可以是已知以受控方式释放各种类型的加香化合物的化合物。
加香成分可以溶解在香料工业中目前使用的溶剂中。这类溶剂的实例是二丙二醇(dipg)、邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、
步骤(ii)在mri扫描器内使一组受试者接受所述气味剂
受试者
受试者必须没有精神病史或神经病史，并且具有正常的嗅觉。
根据一个实施方案，该组受试者包含至少5名受试者，优选至少10名受试者，更优选至少15名受试者，甚至更优选至少20名受试者。
mri扫描器
可以使用任何合适的mri扫描器来提供mri脑部扫描(也称为mri图像)。
作为示例，可以引用3t全身mri扫描器(triotim,siemens,germany)作为本发明的合适扫描器。
嗅觉计
根据一个实施方案，使用嗅觉计进行将气味剂提供给mri扫描器内的受试者的步骤。
可以使用任何嗅觉计，只要它与mri扫描器兼容，以便能够以精确和受控的方式在鼻子中提供限定的、可再现的嗅觉刺激，而无需触觉或热刺激。
本领域技术人员将能够选择合适的刺激浓度和持续时间以及刺激间隔。
典型地：
-选择刺激的浓度，以便在主观强度上被认为是相似的，如文献或特定的评估测试所确定的，
-刺激的持续时间适合激发特定的情绪反应(通常在1秒～3秒)，
-刺激间隔足以恢复到中性情绪基线(通常在20秒～30秒)。
这种mri兼容的嗅觉计例如在以下科学论文中描述：ischer,m.,baron,n.,mermoud,c.,cayeux,i.,porcherot,c.,sander,d.,&delplanque,s.(2014).howincorporationofscentscouldenhanceimmersivevirtualexperiences.frontiersinpsychology,5(july),736。
根据一个实施方案，受试者在与嗅觉计连接的每个鼻孔中配备有鼻插管。插管将嗅觉计输出气流输送到他们的鼻孔中(通常每个鼻孔0.75～1升/分钟)。
根据一个具体实施方案，在步骤ii)期间，用纯净空气和可选的气味剂进行刺激。
步骤(iii)：进行脑的功能性磁共振成像(fmri)
mri可以创建生物组织的高分辨率图像(1mm)。这是通过测量存在于水中的质子的核磁共振(nmr)信号以非侵入方式完成的。功能性mri基于血红蛋白的顺磁性，能够以良好的时间分辨率(约2秒)追踪大脑中代谢活动的局部变化。大脑活动的确定基于血氧水平依赖性(bold)对比度，其测量是本领域技术人员使用适当的mri序列进行图像采集所熟知的。
根据一个实施方案，可以通过使用具有适当头部线圈的3t全身mri扫描器来获取mri数据，以增强腹侧嗅觉区域中的信噪比。回声平面成像(epi)用于顺序地获取脑图像作为一系列切片。
例如，可以使用标准回波平面成像序列(tr/te：2000/20ms，翻转角＝80°，体素尺寸：3.0x3.0x2.5mm3,3.25mm切片间距，40个切片，基本分辨率64x64，视野＝192mm)获取功能性图像。每个阶段(session)并且对于每个参与者获得1400～1500个volume(以550～600、425～450和425～450个volume的3次功能性运行(run)组织)，，平行于颞叶和额叶的下边缘取向。可以使用t1加权3d序列获取结构性图像(tr/ti/te：1900/900/2.31毫秒，翻转角＝9°，视野＝256mm，pat因子＝2，体素尺寸：1mm，各向同性256x256x192体素)。
步骤(v)和(vi)：根据声明性方法对每种气味剂的至少两种感觉描述符的感知强度进行评级和平均
一旦完成步骤(iii)和任选的步骤(iv)，每个受试者基于声明性方法，使用至少两个连续标度的感觉描述符进行评级(通常这可以是线标度，其中左端对应于“根本不”，而右端对应于“极端”；观察者通过用适当长度的十字标记线来报告感觉的强度；稍后将标度从0～100数字化，其中对于一个描述符，0表示感知强度的最小值，而100表示感知强度的最大值。
由于在捕获脑部扫描的步骤之后执行根据定义的描述符对气味剂进行评级的步骤，当受试者在mri扫描器中闻到气味剂时，可以避免任何后见之明。
能够通过沿着至少两个描述符对强度进行评级来映射由气味剂激发的情感空间的任何声明性方法都可以用于本发明。
例如，人们可以列举scentmovetm(firmenich)来表示一种普遍的情绪和气味标度。
根据一个实施方案，由至少两种气味剂激发的感觉由至少6种描述符定义，优选至少9种描述符定义。
根据一个特定的实施方案，eos(情绪气味测量表)使用6种不同的感觉描述符(sp＝感官愉悦，rf＝清爽，rx＝放松，de＝欲望-感性，pf＝愉快的感觉，up＝不愉快的感觉)定义6种不同的感觉类别，用作声明性方法。
根据一个实施方案，通过至少两种气味剂激发的感觉由从感官愉悦(sp)、清爽(rf)、放松(rx)、欲望-感性(de)、愉快的感觉(pf)、不愉快的感觉(uf)构成的组中选择的至少6个描述符来定义。
然而，人们也可以使用其他描述符，如熟悉度(f；从不熟悉到非常熟悉)、快感(h；从非常不愉快到非常愉快)、或强度(i；从不强烈到非常强烈)，也可以通过在线性标度上交叉感知强度值来测量。
因此，根据一个实施方案，气味剂由至少9个描述符(例如来自eos或
根据一个实施方案，使该组受试者接受至少5种气味剂，优选至少10种气味剂。
可以重复步骤(ii)～(vi)中的每一个步骤以获得更准确的结果。
步骤(vii)执行统计方法以获得与每个描述符相关联的脑激活模式
获得的fmri数据的分析可以使用任何公知的统计方法进行。
根据一个实施例，使用的统计方法是参数回归分析。
根据一个实施例，通过使用统计参数映射(spm；reference:statisticalparametricmapping:theanalysisoffunctionalbrainimages,1stedition；editorsw.penny,k.friston,j.ashburner,s.kiebel,t.nichols,academicpress2006)，一种能够将原始数据处理成图像和统计分析的程序来执行fmri数据的分析。
根据一个实施方案，在执行参数回归分析的步骤之前执行预处理步骤，所述预处理包括以下步骤：
(i)将图像重新调整为参考扫描，
(ii)将受试者大脑的每个坐标映射到标准脑模板的相应坐标(标准化)，以及
(iii)使图像平滑。
举个例子，在预处理期间：
(i)通过评估最小化每个图像与参考之间的差异的仿射“刚体”变换的六个参数(在x、y、z空间方向进行平移和旋转运动)，图像重新对准参考扫描，通常是第一个获取的volume。产生6个相应的矢量，每个获取的volume包含一个值，以便稍后用于改进后续的分析步骤。因此，图像因头部运动而被校正(尽管存在物理限制和对参与者的指示，但仍然会发生这种情况)。
(ii)第二步，标准化，为将受试者的大脑(体素)的每个坐标映射到标准脑模板的相应坐标上，以便补偿个体解剖学上的差异。人们可以使用montrealneurologicalinstitute(mni)模板，平均有305人。
(iii)对图像进行平滑处理，例如使用gaussiankernel(通常为8mm全宽半最大值)，能使一个中心体素的活动逐渐重新分配到其邻近区域。
可以使用统计参数映射(spm)中实施的一般线性模型(glm)框架来分析数据。
根据一个实施方案，对于每个受试者和每个功能性运行，分析集中于气味剂摄入的起始时间(例如，使用“吸气”指令)。这时起始可以被建模为与规范的血流动力学反应功能函数卷积的δ函数(持续时间为零的结果)。这些起始点用于生成不同的回归量，然后可以在fmri回归分析中输入，每个情绪感受都有一个回归量，加上任何控制结果的回归量。最后，可以包括运动参数(例如，以毫米为单位的x、y和z平移以及从重新对准步骤评估的俯仰、滚转和偏转[弧度])作为不感兴趣的协变量以考虑与运动相关的方差。然后从时间序列中滤除低频信号漂移(通常使用128秒的截止周期)。
为了确定与描述符相关联的脑激活模式，本发明的方法允许使用所有气味剂的描述符评级分数来执行脑响应的参数回归分析。
根据一个实施方案，针对每个对象和每个描述符得分在第一级计算参数图，其中将气味剂起始作为单个事件类型，然后在第二级进入单独的随机效应对比(单一样本t检验)。
换言之，在第一级分析期间，评估每个单独受试者的效果，而在第二级分析期间，在不同受试者之间比较第一级分析中评估的效果。来自独立情绪评级分数的不同回归量用于执行不同的回归分析，以及与每类气味诱发情绪的强度相对应的活动的识别模式。
一般线性模型(glm)是最常用于根据以下等式适应来自每个单独体素的功能性信号：y＝x·β+ε，其中y是bold信号，x代表设计矩阵，它包含可能解释bold信号变化的所有回归量或变量。这些回归量可以是感兴趣的(例如，感觉评级得分)，即有意操纵或无兴趣的变量/条件，即，不是实验操作的主要目标但可能影响信号的有害变量(例如，在重新调整期间定义的运动参数，教学活动等)。
与心脏和呼吸活动相关的生理变化对bold信号有直接影响，并从时间序列中滤出，例如，根据需要使用1/128hz的标准高通滤波器或额外的回归因子。因此，特定于嗅觉实验的实验约束(例如特定的嗅探模式)通常需要将心脏和呼吸噪声的单独建模作为烦扰回归。
在glm中，每个回归量x表示通过δ函数建模的许多事件起始并且与规范的血液动力学响应函数卷积以模拟诱导的bold响应。glm评估参数β，其表示每个回归量x解释y的程度，以及误差项ε，其是观测数据与模型预测之间的差异。更具体地，β评估反映了在每个感兴趣的条件期间相对于隐式基线(implicitbaseline)的神经信号的增加，隐式基线又被定义为当所有回归量x被设置为0时的活动(例如，一个实验性试验和随后的试验之间的暂停)。
第二级评估所有受试者的共同激活模式。将由第一级分析得到的单个β参数输入第二级(随机效应)分析，其中将不同的受试者建模为随机因子，以考虑功能性的个体间变异性。对于第一级分析的情况，第二级分析也导致参数评估β，其表示所有人口中每个条件的评估活动，以及误差项ε，其表示不明原因的方差。通过对比矩阵测试一个参数β或多个参数β的组合的统计显著性，这导致t-检验或f-检验。
t-检验用于通过公式ia评估个体对比的重要性
它表示对比度cβ的大小与其评估的标准误差之间的比率。
相反，f-检验将模型的适合优度(即，误差平方和，σε2)与其中缺少多个条件(由相应的对比矩阵描述)的简化模型进行比较：得到的f值表示由兴趣对比解释的变异性与不明原因的变异性之间的比率f具有下列公式
所采用的每个测试将导致统计参数图，其描述每个脑坐标中ts-(t-检验)和fs(f-检验)(加上相应的显著性p值)的大小。
在本发明中，用于执行脑激活模式的glm分析的参数回归器可以从用适当的行为测量(使用声明性方法)识别并被定义为独立维度或类别的气味激发感觉的描述符导出(使用描述性或多变量统计)。在fmri数据的glm分析中使用如此计算的回归量作为参数因子，可以识别不同感觉类别的单独脑激活模式，并确定它们的调节作为气味和受试者的经验感强度的函数。
本方法提供不同感觉相关网络的参与的参数量化。因此，该方法不仅能够确定与脑网络相关的感受，还能够确定这种网络的激活程度。
此外，当前的方法使用全脑分析来检查大规模神经网络，而没有先验的特定假设，其允许更好地改善与感觉相关的脑网络(即，减少假阴性错误)。
已经表明，声明性方法是用于确定一组受试者嗅闻气味剂激发感觉的稳健工具，因为声明性响应与生理数据(脑成像)高度相关。
因此，本发明的另一个目的是通过使用本发明的方法制备香料的方法。
在一个方面，本公开提供了一种方法，
其中所述方法产生加香组合物，其在受试者中激发一种特定气味引发的感觉，并且
其中该方法包括以下步骤：
a.通过执行为该方法配置的特定可编程指令的至少一个计算机处理器接收数据，该数据包括由来自多种加香原料成分的一种加香原料成分所激发的至少一种特定气味引发的感觉；
b.所述至少一个计算机处理器接收包括来自所述受试者的特定气味引发的感觉的输入数据；
c.所述至少一个计算机处理器基于所述输入数据选择至少一种激发特定气味引发的感觉的加香原料；和
d.基于所述选择，由所述至少一个计算机处理器配制激发所述受试者中特定的引起气味的感觉的加香组合物。
在一个形态中，通过一种方法产生包含来自多种加香原料成分的一种加香原料成分所激发的至少一种特定气味引发的感觉的数据，
其中，方法确定至少两种脑激活模式，其涉及至少两种对于一组受试者嗅闻气味剂激发的感觉，
其中该方法包括以下步骤：
a.提供至少两种气味剂；
b.在mri扫描器中让一组受试者依次接受至少两种气味剂；
c.对每个受试者闻到的每种气味剂依次进行大脑的功能性磁共振成像(fmri)，以确定每个受试者对每种气味剂的大脑激活；
d.任选地，重复步骤(c)并确定对每种气味剂的平均大脑响应；
e.一旦完成步骤(c)或(d)，让该组受试者接受基于声明性方法的对每种气味剂所激起的感觉评估；
f.基于所述声明性方法对该组受试者对于每种气味剂报告的至少两种感觉描述符的感知强度进行评级和平均，其中感觉描述符不限于效价的情感维度；和
g.对所有气味剂使用步骤(f)中获得的描述符评级分数施行统计方法，以获得与描述符相关联的脑激活模式，
其中，与描述符相关联的脑激活模式由至少一个计算机处理器存储，作为包括由加香原料成分激发的至少一种特定气味引发的感觉的数据。
在一个形态中，通过受试者对问卷的响应产生包含至少一种由多种加香原料成分的一种加香原料成分所激发的至少一种特定气味引发的感觉的数据，其中受试者对由不同描述符的加香成分激发的感知强度进行评级，所述描述符从由感官愉悦(sp)、清爽(rf)、放松(rx)、欲望-感性(de)、愉快的感觉(pf)、不愉快的感觉(uf)、熟悉度(f)、快感(h)和强度(i)构成的群组中选出。
本发明的另一个目的是包含所述香料的消费品。
根据一个实施方案，消费品是精细香料产品、洗衣护理产品、家庭护理产品、身体护理产品、皮肤护理产品、空气护理产品或卫生用品的形式。
本发明的另一个目的是一种能够通过使用如上定义的方法识别对应于由气味剂激发的特定感觉类别的至少一种脑激活模式的方法。
现在将通过实施例进一步描述本发明。应当理解，要求保护的本发明并不旨在以任何方式受到该实施例的限制。
实施例1
本发明的方法
i-材料和方法
一组受试者
17名习惯用右手的、不吸烟的具有自我报告正常嗅觉的参与者(19～33岁，9名女性)参与了这项研究。由于嗅觉情感感知随着文化的变化而变化，参与者必须是法语母语人士并且大部分时间都在瑞士或法国度过，这样他们才能符合geos的地理背景。
受试者没有精神病史或神经病史，并且视力正常或矫正至正常。该实验经当地伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言进行。
嗅觉刺激
firmenichs.a.提供的十二种不同的令人愉快和令人不愉快的气味剂(表1)用于激发嗅觉刺激。将这些气味储存在合成纤维棉塞(1.3cm直径，例如由burghartmesstechnikgmbh提供的那些填充有在无气味dipg中稀释的给定气味剂的那些中)。仅使用dipg(并且没有气味)的另外的棉塞作为对照。
将每个棉塞封闭在单个玻璃小瓶(直径22毫米×高120毫米)中，以避免交叉气味污染。没有向参与者提供气味的名称，因为口头输入会影响气味感知。
表1.在二丙二醇(dipg)中具有相应稀释度的气味刺激和平均基本气味特征评级：熟悉度、强度和快感
气味递送
通过定制设计的mri兼容嗅觉计提供气味剂。
该装置由一个非金属阵列组成，包含28个含有气味的玻璃管，放置在mri采集室的塑料支架上，尽可能靠近参与者。气味源通过混合室由短(<60cm)的、抗粘性聚四氟乙烯管连接到鼻内插管。每个玻璃小瓶由位于控制室中的相应计算机控制的空气阀压力供给。后者开启以发送气味刺激物。在控制条件下，额外的刺激间隔空气阀将清洁的空气送到鼻子。连接到建筑物的医疗空气供应的整个系统能够以0.75升/分钟的速度精确且持续地清洁输送空气，在气味触发期间没有可检测的流量变化。
实验程序
参与者进行了两次相同的fmri阶段(session)，每次约1小时。每个阶段分为三个功能性运行(run)，彼此间隔至少一天，最多10天。为了排除阶段之间的饥饿效应，对于两次阶段，受试者在一天中的同一时间进行，并且在实验前30分钟没有吃或喝任何东西。在签署同意书并对mri兼容性进行彻底检查后，将受试者带入mri室并配备生理学测量装置，以及连接到mco的鼻插管以传递嗅觉刺激。他们还具有一个响应按钮盒来执行任务。
整个实验包括260个实验性试验(每阶段130次，分为50、50和30次试验的三个功能性运行)，分别对应12种气味的每一种加上无味对照，通过计算机控制的mco以伪随机顺序总共进行20次，以避免任何演示顺序混淆。为了最大限度地提高嗅觉感知，在每个实验性试验中，参与者必须按照以下方式呼吸：在每次嗅觉刺激前3秒倒计时(3、2、1)呼气3秒，然后在气味输送期间吸气2秒(参见图1)，然后再次正常呼吸。后一条指令的出现4.6～6.4(平均5.5)秒的一段时间。
受试者随后必须在4.3秒内执行简单的检测任务，以验证是否检测到气味。特别是，他们被要求回答问题，“你闻到气味了吗？”，用他们的惯用手按下“是”或“否”对应的两个键中的一个。然后在间歇期间呈现5.6～7.4(平均6.5)秒的固定交叉。每次试验平均持续21.3秒，以最大限度地减少习惯，并避免连续呈现气味剂之间的交叉污染。为了进一步确保最小的环境空气污染，mri内置空气提取器开启，从而确保mri室的空气每3.07～4.13分钟全面更新(更新速率：1450m3.h-1～1950m3.h-1)。使用eprime2.0软件(psychologysoftwaretools)进行实验。
行为评级：快感、熟悉度、强度和geos
在mri扫描阶段之后，受试者进行了额外的实验阶段，他们必须根据9个不同的情绪描述符等级从0～100评定12种气味，并对所有参与者取平均值(n＝17)：
-6个geos描述符→sp＝感官愉悦，rf＝清爽，rx＝放松，de＝欲望，pf＝愉快的感觉，up＝不愉快的感觉。
-3个其他描述符→f＝熟悉度，h＝快感，i＝强度维度。
mri数据采集
mri数据在日内瓦大学(universityofgeneva)的大脑与行为实验室(brainandbehaviorlaboratory)获得，使用3t全身mri扫描器(triotim，siemens，germany)和装置32通道头部线圈来增强腹侧的信噪比嗅觉区。鉴于提示呼吸方案可能产生潜在的额外运动伪影，特别注意限制头部随泡沫枕头的运动。通过使用lcd投影仪(cp-sx1350，hitachi，japan)在扫描器孔内的背投屏幕上呈现视觉刺激。
使用t1加权3d序列获取结构性图像(tr/ti/te：1900/900/2.31ms，翻转角＝9°，视野＝256mm，pat因子＝2，体素尺寸：1mm，各向同性256x256x192体素)。通过使用标准回波平面成像序列(tr/te：2000/20ms，翻转角＝80°，体素尺寸：3.0x3.0x2.5mm3，3.25mm切片间距，40切片，64x64基本分辨率，视野＝192mm)获取功能性图像。对于每个参与者，每个阶段获得1400～1500个volume(以550～600、425～450和425～450个volume的三次功能性运行组织)，其平行于颞叶和额叶的下边缘取向。
fmri分析
预处理
使用spm8软件(statisticalparametricmapping,wellcometrustcenterforimaging,london,uk；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)处理和分析fmri数据。对于每个受试者和每次功能性运行，丢弃前3个volume。通过仿射配准校正剩余的图像以进行扫描之间的头部移动。通过刚体配准将得到的功能性图像与t1加权的解剖图像对齐。然后通过使用spm8中的统一分割功能将解剖图像在空间上标准化为montrealneurologicalinstitute单一主题模板。然后将得到的变形场应用于所有功能图像，然后将其切片重组(体素尺寸：2×2×2mm)并使用标准的8mm全宽半最大高斯滤波器进行空间平滑处理。
气味激发活动的分析
通过使用在spm中实现的一般线性模型(glm)框架来分析预处理的数据。对于每个受试者和每次功能性运行，分析集中于“吸气”指令的开始时间，其对应于气味剂到达参与者鼻子的估计时刻(在打开瓣膜孔之后3200ms)。该时间起始被建模作为与正常血液动力学响应函数卷积的δ函数(持续时间为零的情况)。由于气味和对照检测通常较高(参见结果部分)，因此没有区分正确和错误的情况。这导致了13种不同的回归量，12种气味的每一种和对照情况。最后，将6个差分运动参数(x、y和z平移[以毫米为单位]和俯仰、滚转和偏转[弧度])作为无关的协变量以考虑与运动相关的方差，通过使用128秒的截止周期对低频信号漂移进行滤波。
通过对比矩阵将与不同功能性运行中的同源条件相关的参数估计值一起平均。对于每个受试者，这导致了13个对比图像，使用二级glm，这些图像被输入到具有“气味识别”的第二级灵活因子设计中，作为13个级别(12个气味，加上对照)的组内因素和作为随机因素的“受试者”。在对方差分量进行建模时，允许组内因素在不同水平上具有不等的方差，而相反的方差则被假定为“受试者”因子。该分析用于评估与无味对照(气味感知的主要影响)相比的与气味剂的发生相关的神经反应，以及不同种类气味之间的差异活动(例如，效价效果：愉快与不愉快的气味)作为操作检查。
扫描后评级的参数分析
上述模型允许检查与不同种类气味相关的活动的假定差异，但是不允许我们确定嗅觉激发的感觉的相关性或者比较由geos的情绪表征与神经水平的愉悦感。为此，使用了一种方法，其中与气味刺激的检测相关联的神经反应与每个受试者在扫描后阶段中给出的关于每种气味的评级相关联。这是通过glm实现的，其中12种不同的气味被建模为相同条件的一部分，但独立于无气味对照情况。然后将来自扫描后得分的数据作为与每个气味情况的发生相关的参数回归器输入glm。重要的是，9个独立的glm，每个只有1个参数回归器，用于测试6种geos中的任何一种或3种基本气味特征之一的效果：h、f、i。虽然选择并以确保刺激的全球等强度的浓度传递气味，但是分析了f和i的假定效应，以及针对组内感知变异性的额外测量。鉴于参与者对缺乏刺激的答案的普遍共识，没有参数调节与对照条件相关。对于每个参与者，以及对于每个glm，通过对比矩阵将与不同功能性运行中的参数回归量相关联的参数评估一起平均。这为每个参与者产生了9个对比图像(每个glm一个)，这些图像被输入到第二级灵活因子设计中，其中“气味特征”作为9个级别的组内因素。值得注意的是，为了避免串行正交化(在spm中的第一级模型中实现)以及随后的变化，一个未将所有9个额定维度(6个geos，加上h、f和i)输入到同一个glm中。根据唯一模型中参数的顺序得出结果。单独模型的使用允许对每个情绪参数进行更好和无偏见的说明，与尺寸不相关的情况相当。
在所有分析中，认为可靠激活是超过对应于未校正的p<0.001的高度阈值的那些，具有至少三个连续体素的簇尺寸。结果仅限于灰质，具有严格包含的二进制掩码(阈值>0.33)，该模板由用于spm预处理期间的分割的规范灰质图像(grey.nii)生成。
ii-结果
ii-1-bevavioral结果-描述符评分
所有情绪类别的参与者的气味(扫描后)的情绪评级通常相似(平均克隆巴赫系数(cronbach'salpha)＝0.89——参见表2)。
表2：项目可靠性(sp＝感官愉悦，rf＝清爽，rx＝放松，de＝欲望-感性，pf＝愉快的感觉，uf＝不愉快的感觉，f＝熟悉度，h＝快感，i＝强度)。
为了研究不同气味激发不同的主观情绪反应的程度，将h、f和i评级的方差分析(anova)与“气味”分开，因为进行了具有12个水平的独特的组内因素。在所有anova中，发现“气味”的主要影响是显著的(fs(11,176)≥9.38；ps<0.0001)。
图2a表示每种气味类别的平均h、i和f等级。
快感评级范围从8(异戊酸，最低快感)～65(ariana，最高快感评级)。熟悉度从34(乙基麦芽酚，最不熟悉)～76(桉树，最熟悉)，尽管应该强调没有气味被认为是完全未知的(即评级接近0，ts(16)≥7.96，ps<0.05)。
最后，强度范围从32(紫丁香，最弱)～72(桉树，最强)，尽管接收的12种气味中的每一种都被认为比对照条件更强烈(ts(16)≥4.17ps<0.05)。
根据geos评级，还进行了6次单独的anova，以正式评估气味是否激发了多样化的感觉模式。所有6种anova均具有显著的气味效应(fs(11,176≥6.54；ps<0.0001)，表明嗅觉刺激能有效激发多样化的感觉模式(参见图2b)，且适于fmri的参数分析。
ii-2-fmri结果
作为操作检查，首先通过比较所有发生气味的情况相对于对照无气味的情况(气味与无气味，o>no)来识别响应于嗅觉刺激的脑区域。这种对比揭示了侧向ofc以及杏仁核和海马体中的强烈激活(图3的a和表3)，所有这些都涉及嗅觉处理并且包括初级和次级嗅觉区域。
为了测试全球情绪效应，然后将对比的气味，先验地定义为正面和负面(图3的b，图3的c和表3)。愉快的气味(p)相对于不愉快的气味(u)在内侧ofc(通常与正面气味效价相关)中引起更大的活动，但是也在额下回(ifg延伸至外侧ofc)、额中回和辅助运动区(sma)、顶上小叶、以及后小脑引起活动。相反的对比(不愉快的气味与愉快的气味)导致前岛叶(参与厌恶)的双侧增加，加上梨状皮质(pirc)和海马旁回、左侧杏仁核、右背外侧前额叶皮质(dlpfc)和右侧颞上回(stg)。在运动相关区域也发现了其他簇，例如中央前回、小脑、脑桥和中脑。
表3.气味>无气味(o>no)，愉快的气味>不愉快的气味(p>u)和不愉快的气味>愉快的气味(u>p)对比的激活坐标
注意：所有区域都超过高度阈值，对应于p<0.001(未校正)。坐标(在标准的montrealneurologicalinstitute[mni]空间中)是指最大激活的焦点：x＝中间矢状线右侧(+)或左侧(-)的距离(mm)；y＝通过前连合(ac)到垂直平面的前(+)或后(-)距离；z＝在连合(ac-后连合(pc))线之上(+)或之下的距离(-)。l和r分别表示左半球和右半球。amyg.和hipp.分别指杏仁核和海马体。
全球统计策略是在第一级计算的每种气味的单个h、f、i和geos评级分数的基础上，执行9个独立的参数回归模型，以评估与气味激发的主观感受相关的神经相关性。
先前的结果揭示了不同种类的气味剂之间的差别活动，因此与早期研究在映射涉及嗅觉感知的神经结构以及差别地参与正面物质相对于负面物质的结构趋同。然而，这些影响没有考虑到参与者对于气味剂的主观评价以及参与者之间的特质差异。为了克服这种限制，搜索了一些区域，这些区域无论使用何种气味，都显示出由扫描后评级中的值进行参数调制的活动。
作为第一步，评估嗅觉快感(h)的神经相关性。在部分反映对比度u>p的情况下，发现了前扣带回膝部和扣带回前中部、右腹侧前岛叶、sma、dlpfc以及左下顶叶(ipl)和小脑表现出随着快感等级(h-)降低的活动(参见图4，白色斑点和表4)。相反，右内侧颞叶的神经活动随着快感等级(h+)而增加(参见图4，黑色斑点和表4)。
表4.与快感相关的脑区域
注意：对应于p<0.001(未校正)，所有区域都超过高度阈值。坐标(在标准的montrealneurologicalinstitute[mni]空间中)是指最大激活的焦点：x＝中间矢状线右侧(+)或左侧(-)的距离(mm)；y＝通过前连合(ac)到垂直平面的前(+)或后(-)距离；z＝在连合(ac-后连合(pc))线之上(+)或之下的距离(-)。l和r分别表示左半球和右半球。
绘制了那些对愉快的气味敏感的神经网络，测试了是否存在大脑区域，其活动可以通过仅对于快感的每个geos类别进行更好地解释。特别是，据推测，如果geos是嗅觉激发感觉的神经表示的更准确模型，那么对气味剂敏感的神经网络的可靠部分可能会显示特定于geos类别的信号，超过了快感的假定效应。
该分析的所有结果示于图5(白色斑点)和表5中。感官愉悦(sp)具有比左侧ofc活动中的快感(sp>h)更好的解释力，以及右侧腹侧前岛叶和颞中回(mtg)，延伸至下额颞叶(ifg/itg)。双侧脑岛也与“欲望-感性”(de>h)有关，与中央后回(postcg)、ifg、中额回(mfg)和stg相结合。放松(rx>h)也与postcg和小脑有关，而清爽(rf>h)仅涉及颞区(stg和mfg)。愉快的感觉(pf>h)没有影响，而不愉快的感觉(uf>h)则暗示一个与h-非常相似的网络，另外存在杏仁核、楔前叶和两个从mfg双侧跨到前额回的簇。除了uf类别之外，没有与反向对比(h>类别)相关的效果(参见图5，黑色斑点，以及表5的详细信息)。值得注意的是，与其他geos类别的情况不同，因为参与者对于这一类别的评级与快感的评级不相关，因此可能会混淆与不愉快的感觉相关的结果。
表5.与类别>hedo或hedo>类别的单个评级相关的区域
注意：对应于p<0.001(未校正)，所有区域都超过高度阈值。坐标(在标准的montrealneurologicalinstitute[mni]空间中)是指最大激活的焦点：x＝中间矢状线右侧(+)或左侧(-)的距离(mm)；y＝通过前连合(ac)到垂直平面的前(+)或后(-)距离；z＝在连合(ac-后连合(pc))线之上(+)或之下的距离(-)。l和r分别表示左半球和右半球。pmcc指后中扣带皮层。
总之，这些结果证实，虽然气味的效价是神经嗅觉处理的相关特征，但气味激发情绪的大脑表征不仅限于快感，还涉及诸如感官愉悦、感性和放松等属性。
为了确定特定感觉是否与分化的神经相关性相关，将每个geos类别与所有其他类别(例如sp>平均值(de、rx、rf、pf、uf)或sp>geos)进行比较。有关全部结果，请参见图6和表6。
表6.与类别>geos或geos>类别的个体评级相关的区域
注意：对应于p<0.001(未校正)，所有区域都超过高度阈值。坐标(在标准的montrealneurologicalinstitute[mni]空间中)是指最大激活的焦点：x＝中间矢状线右侧(+)或左侧(-)的距离(mm)；y＝通过前连合(ac)到垂直平面的前(+)或后(-)距离；z＝在连合(ac-后连合(pc))线之上(+)或之下的距离(-)。l和r分别表示左半球和右半球。g表示脑回。
与其他类别(sp>geos)相比，左侧ofc表现出较大的sp活性增加。另一方面，右侧的sma活动与sp(geos>sp)负相关。rx在中前额回、腹外侧pfc(vlpfc)、sfg、mtg和梭状回以及延伸至缘上回(rx>geos)的postcg中表现出正活性调节。有趣的是，在右嗅三角区和左侧杏仁核中发现了脑活动的负调节(geos>rx)。de与ifg(延伸至前岛叶)和itg(de>geos)中的积极效应相关，并且在前扣带回膝部(pacc)(geos>de)中具有负面影响。rf没有发现超阈值的正面或负面影响。
最后，如图6的d、e所示，对pf和uf组分的分析暗示了一个让人高度联想到对于快感的分析(对于uf>geos和geos>pf对比)的网络。这表明这两个类别描述了关于嗅觉激发的影响的信息，这些影响主要与愉悦相关，并且在小脑、海马体、杏仁核或中脑中用于uf的额外激活。
虽然geos所描述的气味激发的感觉类别因其共同的特征性色调而部分相关，但这些比较揭示了给定感觉回归的特定效果，这与其他情感的单一或组合效果不同。总体而言，这些成像结果强调了每种情绪类别的独特贡献，其通过特定的神经模式来说明。
最后，鉴于强度(i)和熟悉度(f)传统上与快感(h)一起用于气味表征，还通过进行组级单样本t-检验来检验相应的神经相关性(参见图7和表7为全部的结果)。
表7.与强度(i)和熟悉度(f)等级相关的区域
注意：对应于p<0.001(未校正)，所有区域都超过高度阈值。坐标(在标准的montrealneurologicalinstitute[mni]空间中)是指最大激活的焦点：x＝中间矢状线右侧(+)或左侧(-)的距离(mm)；y＝通过前连合(ac)到垂直平面的前(+)或后(-)距离；z＝在连合(ac-后连合(pc))线之上(+)或之下的距离(-)。l和r分别表示左半球和右半球。pcc和glob.pall.分别表示后扣带皮质和苍白球。
强度与右侧杏仁核-海马体的活动呈正相关，延伸至海马旁回区(phg)、内嗅皮层(ec)和后梨状皮层(参见图7的a，黑色斑点和表7)，与以前得到的结果为o>no对比。这种激活模式对应于初级和次级嗅觉区域(参见结果部分，嗅觉刺激的主要影响，正面和负面气味)。此外，高强度也诱导双侧苍白球和壳核的激活(参见图7的a，黑色斑点)，而低强度与sma、中央前回(precg)和前中扣带回(amcc)相关(参见图7的a，白色斑点)。
熟悉的气味激发左侧海马体的活动，涉及气味质量和记忆(savic等人，2000)，以及扣带回(参见图7的b，黑色斑点)。不熟悉的气味(参见图7的b，白色斑点)暗示一个类似于与低快感分离的网络(即sma、扣带回、dlpfc(ba9)、岛叶和小脑)。此外，对不熟悉的气味的感知吸引了mtg和mfg。
结论
本发明方法中使用的参数分析特别考虑了气味剂之间的参数强度变化和参与者之间的特异性差异，与后者不同的是，后者使用预先定义的和固定的刺激集。
本发明的方法使得能够识别在气味感知期间报告的特定情绪类别的神经相关性，超过在过去的fmri传统研究的效价或唤醒的维度。
此外，使用参数方法根据感受的情绪的等级来评估大脑反应，不仅可以考虑细粒度的区别和主观感受的混合(给定的气味同时按多种情绪类型评定)，而且也是因为情感反应的个体差异很大(同样的气味引起不同人的不同情绪作为个人因素和文化背景的函数)。
除了愉快的感觉和不愉快的感觉之外，还观察到分布式皮质-皮质下网络中的差异激活概况，感官愉悦、放松、欲望的感觉，这些感觉不仅彼此不同，而且还有更多全球性的快感或强度。
所有这些数据都强调了特定大脑激活模式与声明性方法揭示的感觉类别(由描述符定义)之间的相关性，并进一步突出了这些情绪模式中的每一种都植根于特定的大脑激活模式。
比较例2
具有相似效价等级的气味
使用从实施例1获得的数据并测定6种气味剂(焦糖、草莓，清洁剂、桉树、葡萄柚和紫丁香)的效价。它们的价态评级没有统计学差异f(5,80)＝1.34；p＝.25，ηp2＝.07(参见图8)。
然后通过使用ward's方法对响应于那些类似于效价的气味剂获得的感觉评级进行分层聚类分析。
该分析产生三种不同的集束，其由焦糖和草莓(集束a-参见图9)、桉树和清洁剂(集束b-参见图10)以及焦糖和葡萄柚(集束c-参见图11)组成。
确定与每个集束相关的大脑响应，并与无气味条件进行比较，并揭示每个集束的不同脑网络。
从该比较例中可以得出结论，具有相似效价等级的气味(即被一组参与者报告为同样令人愉快的气味)不仅在它们激发的感觉上不同(由集束a、b和c表示)，而且还唤起不同的大脑网络。
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