本发明涉及一种血竭粉直接口服中药饮片，属于医药技术领域。
背景技术：
淤血经闭、痛经，产后瘀阻；症瘕痞块，胸腹刺痛；跌打损伤，淤血肿痛；外伤出血，溃疡不敛是中医临床上极为常见的诊断病症。血竭是活血定痛、化淤止血、生肌敛疮首选名贵中药，也是收载于《中国药典》2010版一部的重要中药之一。血竭的用法是既能外用亦可内服。
最近的天然产物化学研究表明，血竭含有红色树脂中含血竭红素(dracorubin)，血竭素(dracorhodin)，去甲基血竭红素(nordracorubin)，去甲基血竭素(nordracorhodin)，(2s)-5-甲氧基-6-甲基黄烷-7-醇[(2s)-5-methoxy-6-methyl-flavan-7-ol]，(2s)-5-甲氧基黄烷-7-醇[(2s)-5-methoxy-flavan-7-ol],2,4-二羟基-5-甲基-6-甲氧基查二酮(2,4-dihydroxy-5-methyl-6-methoxy-chalocone)，2,4-二羟基-6-甲氧基查耳酮(2,4-dihydroxy-6-methoxychalcone)；另含松脂酸(pimaricacid)、异松脂酸(isopimaricacid)，松香酸(abieticacid)、去氢松香酸(degydroabieticacid)，香松胶脂酸(sandaracopimaricacid)，齐墩果酸(oleanolicacid)，石竹醛(oleanonicaldehyde)及熊果醛(ursonicaldehyde)等。现代药理研究显示，血竭具有以下药理作用：⑴抗菌作用：血竭的水浸剂(1:2),在试管内对堇色毛癣菌、石膏样毛癣菌、许兰黄癣菌、奥杜盎小芽胞癣菌、铁锈色小芽胞癣菌、羊毛状小芽胞癣菌、腹股沟表皮癣菌、红色表皮癣菌、白色念珠菌、星形奴卡菌等皮肤真菌均有不同程度的抑制作用.亦有报告指出：血竭对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、柠檬色葡萄球菌、奈氏球菌、白喉杆菌及伤寒杆菌有很强的抑菌作用；对大肠杆菌、绿脓杆菌、福氏痢疾杆菌等有较强的抑菌作用；⑵抗炎作用：实验表明，血竭(10％)给小鼠灌胃2g/kg/d,连续7天，对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用；血竭混悬液(20％)涂布烫伤部位,可使烫伤部位之炎症消失，伤口明显缩小,呈结痂状，并有促进伤口愈合的作用；⑶止血作用：动物实验证明，本品能显著缩短家兔血浆再钙化时间，从而增加其凝血作用；⑷对血液流变性的影响：血竭可使血流通畅,防止血栓形成。血竭水煎醇沉液(1:1)0.5ml/kg肌内注射连续3周，使兔血红细胞压积减少，红细胞及血小板电泳时间缩短，但对全血粘度比值及血浆粘度比值无明显影响；⑸对血小板聚集功能的影响：血竭尚有显著抗血栓作用，血竭水煎醇沉液(1:1)0.1ml体外试验，加于0.5ml富血小板血浆内，对adp诱导的血小板聚集有抑制作用。⑹其他作用：血竭有明显增加血浆中camp的水平、降低血浆中cgmp的含量的作用。
为适合《中国药典》2015版一部血竭项下其饮片的炮制方法即将血竭研成细末以及其既可外用又可内服的用法，本发明涉及将血竭饮片按gmp生产标准制成应用方便的直接口服中药饮片产品、并完全符合《中国药典》2015版一部血竭项下标准及《中国药典》2015版四部相关的直接口服饮片标准。
《中国药典》2015版一部血竭【炮制】项下净制，或研成细粉。细粉按《中国药典》的标准为95％通过六号筛(150μm±6.6μm，即100筛目)。
血竭的质量标准中的“浸出物”及含量测定样品的制备，往往都是使用醇或有机溶剂，因此，所测定的结果只能反映其本身的质量，不能说明指标成分或有效成分经口服后在体内能溶出或释放“量”的真实情况，使血竭粉作为直接口服饮片的最佳生产工艺的设计和选择缺乏科学依据，由此，血竭粉对心血管的恢复功能及妇科的临床疗效也受到很大影响或得不到保障。
中药粉末的灭菌历来是中药制药行业中一大难题。干热、高温高压蒸汽等物理灭菌法，环氧乙烷等化学灭菌法，以及钴-60等伽马射线灭菌法均存在重大缺陷，其灭菌方式有的灭菌效果欠佳，有的对不同质地中药中所含有的不同结构类型的有效成分产生破坏和部分化学性质改变，有的留有核物质残留，有的则存在污染因素等等。
直接口服中药饮片是近年来国家刚刚定义的一类新型的现代中药饮片，除了《中国药典》2015版四部对直接口服饮片列有微生物限度标准外，至今仍然没有国家统一的直接口服中药饮片质量执行标准，血竭(粉)产品也不例外。此外，由于每味中药所含有的不同类型结构的化学成分非常复杂，加之产地不同，品质不一样，其含量质量要求往往是以其指标成分或有效成分的含量达到某一值以上(毒性成分除外)，加上有效成分大都储存其细胞内或为树脂，如此种种原因，血竭粉作为药品，至今仍未有数据性，科学性的体内温度条件下其成分实际的水溶出率的研究。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种血竭粉直接口服中药饮片。
将血竭普通饮片制成符合饮片药品规范的血竭粉直接口服中药饮片。同时，申请人意外地发现，应用吸尘式低温粉碎技术，将血竭原药材粉碎成80-200目，利用照射剂量为3-10kgy的电子束辐照灭菌，水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素水溶出总量提高18％以上；同时，产品经电子束辐照灭菌前后其特征图谱一致，表明其化学成分保持原有的组分，未遭到任何破坏；其产品经微生物限度检验结果完全符合相关直接口服饮片的标准可以解决。
本发明的血竭粉直接口服中药饮片，其制备工艺如下：
1)将血竭原药材检验、净制、粉碎，得到中间体；
2)检验中间体，包装后进行电子束辐照灭菌；
3)进行成品标准检验，包装后得到成品；
所述的步骤1)中，粉碎条件如下：在d级洁净区，应用吸尘式低温粉碎技术，将血竭原药材粉碎成80-200目；
所述的步骤2)中，电子束辐照灭菌的照射剂量为3-10kgy。
优选地，
所述的步骤1)中，粉碎条件如下：在d级洁净区，应用吸尘式低温粉碎技术，将血竭原药材粉碎成100目。
所述的步骤2)中，电子束辐照灭菌的照射最佳剂量为5kgy。
本发明是引用现代天然药物分析手段和方法，模拟人体体温37℃，对100目血竭粉进行水浸实验(可较为真实地反映血竭粉在体内溶出或释放可供吸收的成分情况)，在相同的10、30、60、90和120分钟的各时间段内，血竭粉分别以水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素的溶出总量为指标，观察『血竭粉』经过快速、低温、高效、无污染、无残留和不会破坏有效成分的电子束辐照灭菌前后其水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素的溶出总量的变化。同时，建立了符合现行国家相关药品标准的『血竭粉』直接口服中药饮片的质量执行标准。本发明可使血竭(粉)产品较《中国药典》的细粉标准(100目)的水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素水溶出总量提高18％以上；同时，产品经电子束辐照灭菌前后其特征图谱一致，表明其化学成分保持原有的组分，未遭到任何破坏；其产品经微生物限度检验结果完全符合相关直接口服饮片的标准。
附图说明
图1为血竭粉(10克，100目)灭菌前后水浸泡(37±1℃)浸出物重量(克)比较；
图2为血竭粉(10克，100目)灭菌前后水浸泡(37±1℃)浸出物中血竭素含量(％)比较；
图3为血竭粉灭菌前后浸出物hplc特征图谱。
表1为血竭粉(10克，100目)灭菌前水浸泡(37±1℃)浸出物重量(克)；
表2为血竭粉(10克，100目)灭菌后水浸泡(37±1℃)浸出物重量(克)；
表3为血竭粉(10克，100目)灭菌前水浸泡(37±1℃)浸出物血竭素含量(％)；
表4为血竭粉(10克，100目)灭菌后水浸泡(37±1℃)浸出物血竭素含量(％)；
表5为电子束照射剂量对血竭粉的灭菌效果比较。
具体实施方式
本发明中，血竭粉xuejiefen说明如下：
【来源】本品为棕榈科植物麒麟竭daemonoropsdracobl.果实渗出的树脂经加工制成。
【炮制】本品按《中国药典》2015年版血竭【炮制】项下规范经净制、碰碎、粉碎、干燥、包装、灭菌等工艺制成的小包装血竭粉(直接口服中药饮片)。
【成品性状】本品为砖红色细粉,气微,味淡。
【装量差异】±8％。
【鉴别】(1)取本品粉末，置白纸上，用火隔纸烘烤即熔化，但无扩散的油迹，对光照视呈鲜艳的红色。以火燃烧则产生呛鼻的烟气。(2)取本品粉末0.lg，加乙醚10ml，密塞，振摇10分钟，滤过，取滤液作为供试品溶液。另取血場对照药材0.lg，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液、对照药材溶液及〔含量测定〕项下血竭素高氣酸盐对照品溶液各
【检査】总灰分不得过6.0％(通则2302)。
松香取本品粉末o.lg，置具塞试管中，加石油醚
醇不溶物取本品粉末约2g，精密称定，置于已知重量的滤纸简中，置索氏提取器内，加乙醇
【含量澜定】照髙效液相色谱法(通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈：0.05mol/l磷酸二氢钠溶液(50:50)为流动相；检测波长为440nm；柱温40℃。理论板数按血竭素峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备取血竭素高氯酸盐对照品9mg，精密称定，置50ml棕色量瓶中，加3％磷酸甲醇溶液使溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置5mi棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得(每lml中含血竭素26μg)(血竭素重量＝血竭素高氯酸盐重量/1.377)。
供试品溶液的制备取本品适量，研细，取
【特征图谱】按【含量测定】方法，测定高效液相色谱(hplc)的特征图谱。
【微生物限度检查】需氧菌总数可接受的最大菌数为103cfu/g；霉菌和酵母菌总数可接受的最大菌数为102cfu/g；不得检出沙门菌(10g)；耐胆盐革兰阴性菌应小于104cfu(1g)。
【性味与归经】甘、咸，平。归心、肝经。
【功能与主治】活血定痛，化瘀止血，生肌敛疮。用于跌打损伤，心腹瘀痛，外伤出血，疮疡不敛。
【规格】每袋1克。
【用法与用量】粉末，
【贮藏】置阴凉干燥处。
【有效期】五年。
编制依据：《中国药典》2015年版一部血竭项下标准，以及《中国药典》2015年版四部相关标准；装量差异依据《中国药典》2015年版四部通则0115散剂项下标准，本品规格为每袋6克，根据散剂项下标示示装量：1.5g以上至6g，装量差异限度应为±8％。微生物限度检查依据《中国药典》2015年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，非无菌药品的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数照“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检査；非无菌药品的控制菌照“非无菌产品微生物限度检査：控制菌检查法(通则1106)”检查。
实施例1
血竭原药材120公斤，分3个实验批次(每批次40.0公斤)，按药品gmp规范，分别经净制、粉碎(d级洁净区，应用吸尘式低温粉碎技术，分别粉碎成80、100、200目)、中间体(检验)、定量包装(1克/袋，d级洁净区)、电子束辐照灭菌，外包装后即得成品。
(1)电子束辐照灭菌工艺对水浸出物及含量的影响
电子束辐照灭菌技术已非常成熟，用电子加速器产生的高能电子束照射可使一些物质产生物理、化学和生物学效应，并能有效地杀灭病菌、病毒和害虫。这一技术已被广泛应用于工业生产中的材料改性、新材料制作、环境保护、加工生产、医疗卫生用品灭菌消毒和食品灭菌保鲜等。它同钴源辐照一样，具有常温、无损伤、无残毒、环保、低能耗、运行操作简便、自动化程度高、适宜于大规模工业化生产等特点。与钴源相比，其最大优点是辐照束流集中定向，能源利用充分，辐照效率高，不产生放射性废物。电子加速器辐照装置具有明显的价格和经济优势。为指导和规范辐照技术在中药灭菌中的正确应用，保证中药药品的安全、有效、质量稳定，国家食品药品监督管理总局于2015年11月制定了《中药辐照灭菌技术指导原则》，对中药辐照灭菌应进行中药个体的和针对性的辐照前后的对比研究，包括所含成分种类或含量的变化情况、指纹或特征图谱的对比研究等等。基于上述指导原则，本项发明对血竭粉电子束辐照灭菌的照射剂量、灭菌效果，以及灭菌前后在相同的10、30、60、90和120分钟的各时间段内，血竭粉分别以水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素的溶出总量为指标，观察和测定『血竭粉』经过快速、低温、高效、无污染、无残留和不会破坏有效成分的电子束辐照灭菌前后其水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素的溶出总量的变化(见表1、2，及图1、2)。本发明可使血竭(粉)产品较《中国药典》的细粉标准(100目)的水浸出物总量及水浸出物中所含血竭素水溶出总量提高18％以上；同时，产品经电子束辐照灭菌前后其特征图谱一致，表明其化学成分保持原有的组分，未遭到任何破坏(见图3)；其产品经微生物限度检验结果(见表5)完全符合相关直接口服饮片的标准。
(2)电子束辐照灭菌的照射剂量及灭菌效果:
分别使用3、5、10kgy的照射剂量对100目的血竭粉(1克/袋)进行照射，并进行照射前后灭菌效果考察(见表1)。
结果表明，本项发明引用不同辐照剂量即3、5、10kgy的电子束照射剂量完全能达到《中国药典》2015版四部对直接口服饮片的微生物限度标准。为减少辐照对夏天无粉所含成分种类及含量变化可能造成的影响，根据本项发明灭菌数据表明并确定血竭粉的电子束辐照灭菌的最佳制备工艺辐照剂量为5kgy。
2﹑『血竭粉』直接口服中药饮片质量标准：
本发明旨在建立高于《中国药典》2015版一部血竭项下、《中国药典》2015版四部相关直接口服中药饮片标准、新置入血竭粉的高效液相(hplc)特征图的『血竭粉』直接口服中药饮片质量执行标准，以确保『血竭粉』直接口服中药饮片质量。
在《中国药典》2015版一部血竭项下的质量执行标准为普通饮片标准，依照该项下标准、《中国药典》2015版四部直接口服饮片微生物限度检查标准以及相关标准，制定了完全符合现行国家有关直接口服饮片药品标准的『血竭粉』直接口服中药饮片的质量执行标准。
按『血竭粉』直接口服中药饮片质量标准各项下要求，检验连续生产的三个批次的『血竭粉』产品，均应符合规定。
表1、血竭(10克，100目)灭菌前10％醇水浸(37±1℃)浸出物重量(克)
表2、血竭(10克，100目)灭菌后10％醇水浸(37±1℃)浸出物重量(克)
表3、血竭(10克，100目)灭菌前10％醇水浸(37±1℃)血竭素含量(％)
表4、血竭(10克，100目)灭菌后10％醇水浸(37±1℃)血竭素含量(％)