本发明涉及制药领域，具体涉及一种甲硝唑阴道泡腾片及其制备方法。
背景技术：
甲硝唑阴道泡腾片为类白色片，表面有轻微的隐斑。本品为妇科外用药类非处方药药品。使用方法是阴道给药，用戴上指套的手指将本品塞入阴道深处，而后其粘附与阴道内，并利用人体自身分泌的液体使得泡腾片崩解，继而实现药物的释放，但是现有泡腾片仅采用单一的碱源与酸源反应，碱源和酸源在制备过程中接触，降低产品的稳定性，同时，在泡腾片的制备过程中，需要严格要求湿度，湿度一般为20％，该湿度难于实现。申请号为cn201510073272.9的专利，其采用枸橼酸和碳酸氢钠做泡腾酸剂和碱剂，酸碱混合后吸潮性极强，对压片和内包装环境湿度要求极高，且对包装材料气密效果及贮藏湿度要求极高，不利于工业化生产和贮藏。申请号为cn201510066394.5的专利，使用聚乙烯醇，而聚乙烯醇在热水中才能溶解，专利提到碳酸氢钠和聚乙烯醇溶解在水中，然后作为包衣液包在酸性主成份片心上，但是高温下溶解聚乙烯醇和碳酸氢钠，碳酸氢钠会分解，作用会失效；包衣过程中碳酸氢钠损失量大，影响酸碱中和平衡度，还造成批与批之间的ph值差异大，产生阴道刺激性，而且该片酸碱接触面积小，泡腾崩解效果差，预示着发泡效果差，不能将主成份带到治疗病灶。另外该与阴道内膜接触，在分泌液作用下，衣膜表面的碳酸氢钠开始溶解，产生高ph值，碱性强，对阴道内膜刺激性大。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甲硝唑阴道泡腾片，该品ph值适中、对阴道无刺激性，并能够产生足量气泡，便于将活性成分运输至病灶，且其稳定性高。
本发明的另一目的在于提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，该方法能够有效提升泡腾片的稳定性，保证泡腾片的崩解效果，同时该制备方法能够解决现有泡腾片制备过程中严格要求湿度的技术问题，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：
本发明提出一种甲硝唑阴道泡腾片，其由多种原辅料制成，多种原辅料是7-12份甲硝唑、13-19份复合碱源、0.7-1.5份酸源、0.17-0.45份复合发泡剂、0.2-0.3份崩解剂、0.45-0.92份复合填充剂、1.1-1.8份复合粘合剂、0.2-0.6份复合润滑剂。
本发明提出一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，是以下步骤：将甲硝唑、复合碱源、酸源、复合发泡剂、崩解剂、复合填充剂、复合粘合剂、复合润滑剂混合后压片。
本发明甲硝唑阴道泡腾片及其制备方法的有益效果是：本发明的甲硝唑阴道泡腾片通过搭配复合碱源、少量的崩解剂以及酸源，使得该泡腾片具有良好的崩解效果，产生足量气泡，促进药物的溶出。同时，该品的ph值适中、对阴道无刺激性，且通过使用复合润滑剂能够明显降低使用该泡腾片时的疼痛感和异物感，增加患者使用泡腾片时的舒适度，且利用复合发泡剂将甲硝唑阴道泡腾片崩解时产生的气泡能够快速分散，促进药物的利用率，且各个原辅料之间的协同作用，能够保证甲硝唑阴道泡腾片具有良好的稳定性。而采用该工艺能够降低泡腾片对湿度的要求，本发明实施例的工艺中湿度在50-60％也可实现良好的压片，且不会出现粘片的现象。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的甲硝唑阴道泡腾片及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供的一种甲硝唑阴道泡腾片，其由多种原辅料制成，多种原辅料是7-12份甲硝唑、13-19份复合碱源、0.7-1.5份酸源、0.17-0.45份复合发泡剂、0.2-0.3份崩解剂、0.45-0.92份复合填充剂、1.1-1.8份复合粘合剂和0.2-0.6份复合润滑剂；优选，多种原辅料是8-10份甲硝唑、15-18份复合碱源、1-1.2份酸源、0.2-0.3份复合发泡剂、0.25-0.28份崩解剂、0.5-0.6份复合填充剂、1.4-1.6份复合粘合剂、0.5-0.55份复合润滑剂。
各个原料采用上述比例能够保证甲硝唑阴道泡腾片具有良好的崩解效果，在崩解过程中产生足量气泡，使得活性成分可以随着气泡分散，提升片剂的治疗效果。同时，使用复合碱源、酸源和崩解剂相互作用能够有效缩短甲硝唑阴道泡腾片崩解的时限，增加气泡的数量和产泡速率，加速甲硝唑的溶出，并且使得该品ph值适中、对阴道无刺激性。同时，采用复合粘结剂能够有效保证甲硝唑阴道泡腾片具有良好的稳定性，不易变质。而复合发泡剂则能够有效增加崩解时气泡的产生，增加活性药物被分散的数量。同时，使用润滑剂，降低泡腾片与人体皮肤之间的摩擦力，继而更便于泡腾片塞入人体内，继而降低使用泡腾片时患者的痛苦。
具体地，13-19复合碱源为2-4份碳酸氢盐、11-15份酒石酸氢盐。该氢盐可以是钾盐也可以是钠盐。既可以是碳酸氢钾或碳酸氢钠，可以是酒石酸氢钾或酒石酸氢钠。
本发明实施例采用的碱源为上述物质混合制备得到的复合碱源，上述复合碱源能够快速与酸源发生反应，产生大量的二氧化碳，继而加速甲硝唑阴道泡腾片的崩解。同时，该复合碱源能够进一步与崩解剂作用，进一步促进泡腾片的崩解，保证甲硝唑的溶出。而若仅使用单一的碱源，则不能达到良好的崩解效果，同时会增加崩解剂的使用量。
进一步地，酸源为弱酸，优选为无机弱酸，更优选为硼酸。选用弱酸防止酸性过强对人体娇嫩的皮肤造成损伤，而选用硼酸是不仅仅是能够与复合碱源反应，还可以增加片剂的硬度，防止片剂破裂，保证片剂的完整。同时，硼酸还具有能消毒和收敛的作用，能够促进患者外伤的痊愈。且通过酸源、碱源等相互协同作用能够为甲硝唑阴道泡腾片提供适宜的ph值，降低甲硝唑阴道泡腾片对阴道的刺激。
进一步地，崩解剂为低取代羟丙纤维素。本发明实施例采用低取代羟丙纤维素与复合碱源和酸源相互协同作用能够保证甲硝唑阴道泡腾片的崩解效果，加速药物的溶出。
进一步地，0.17-0.45份复合发泡剂包括0.07-0.15份十六醇和0.1-0.3份聚山梨酯80，二者相互协同作用能够有效增加发泡效果，比单一使用一种发泡剂的发泡效果显著提升。
进一步地，1.1-1.8份复合粘合剂是1-1.5份羟丙基甲基纤维素和0.1-0.3份聚维酮k30。采用上述两种物质进行作为粘合剂，能够保证物料之间的粘接，继而保证甲硝唑阴道泡腾片的稳定性。
进一步地，0.2-0.6份复合润滑剂是0.1-0.3份硬脂酸镁和0.1-0.3份二氧化硅。本发明实施例提供上述物质之间协同作用，能够有效提升泡腾片表面的润滑程度，继而降低泡腾片塞入人体的难度，提升患者的舒适度。同时现有泡腾片表面过于粗糙或者干涩，继而导致塞入人体时，患者感受到明显异物感和疼痛感甚至有时划伤人体肌肤，增加患者痛苦，而采用该复合润滑剂，能够明显降低塞入该泡腾片时患者感受到明显异物感和疼痛感，降低患者痛苦。
0.45-0.92份复合填充剂包括0.4-0.8份淀粉类填充剂和0.05-0.12份微晶纤维素。淀粉类填充剂为淀粉，可以是玉米淀粉或者其他淀粉。
本发明实施例还提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，包括以下步骤：
s1、过筛；
将甲硝唑、酒石酸氢钾、硼酸、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉分别过80-100目筛，碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过60-80目筛。
s2、制粒；
复合粘合剂与水混合，即将聚维酮k30，加纯化水配制成至10-13％的水溶液，另取羟丙甲纤维素加纯化水配制成12-14％的水溶液。而后将上述两种溶液与复合发泡剂混合均匀，即将十六醇、聚山梨酯80加热熔化，趁热将三种液体混合均匀，充分搅拌即得第一混合物，备用。
将称量的甲硝唑、酒石酸氢钾、硼酸、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉投入高效湿法混合制粒机中，调整时间继电器，设定干混时间3-5分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨电机转速设为300-500r/min，切刀转速设为低速，进行干混。取配好的第一混合物，加入到干混完毕的药粉中，设定湿混时间为1-3分钟，搅拌桨电机转速为600-800r/min转，切碎刀转速为高速，开启搅拌和切刀进行湿混制粒。湿混制粒结束，打开出料活塞，开启搅拌桨，出料即得第二混合物。
s3、干燥和整粒；
将第二混合物在沸腾干燥制粒机中，干燥温度为45-60℃左右，干燥60-90min，且干燥30min时开锅，将可能存在的结块物料敲散，继而保证干燥后得到的均为粉末且保证第二混合物各个区域受热均匀，能够保证药物的质量。干燥后的颗粒通过12-16目筛。
s4、总混；
将第二混合物与碳酸氢盐、硬脂酸镁、二氧化硅和微晶纤维素混合均匀。具体地，将整粒后的第二混合物、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅和微晶纤维素于三维运动混合机中，设置三维运动混合机电动机转速为700-900r/min，混合15-20分钟，出料。
采用上述混合方式制粒能保证后续压片过程中，湿度在50-60％也可，无需将湿度调整是20-30％，同时压片过程中不易发生粘片。现有技术中泡腾片的制备为了防止泡腾片失效且为了保证其不会发生粘片，对于湿度要求为20-30％，该湿度难于实现，增加了生产成本。
s5、压片；
根据颗粒主药含量计算片重(理论片重为0.676g/片)。本品用12.0mm浅凹圆冲压制，把总混物加入压片机内，设置压片机转速≤30转/分钟(23转/min)，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查素片重量差异、性状等指标，合格后开始压片，在压片过程中，每隔20min检查一次重量差异，并作好记录，若片重不符合标准，应立即停机调试，直至合格方可继续生产。
s6、筛片；
压出的片剂经50℃干燥2.5小时后用筛子筛去细粉。挑出缺角、松片、麻面等不合格的药片。片剂不能及时热合包装，须将片剂用双层聚乙烯袋盛装并扎紧袋口，放不锈钢桶加盖中间站储存；时间＜48小时。
s7、内包装；
安装模具，设定热封温度为110℃～130℃，进行预热、温度达到设定值后，安装复合膜，进行热合包装，包装规格为12片/板，横切次数控制≤50次/分(约60板/min)，在正式包装前应先试车，每30min检查热合质量和填充数量，应热封良好、批号正确、网纹清晰、裁切整齐，热合质量不合格的产品，及时剥离，重新进行包装。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片(5万片)，其由多种原辅料制成，多种原辅料是7份甲硝唑、13份复合碱源、0.7份硼酸、0.17份复合发泡剂、0.2份低取代羟丙纤维素、0.45份复合填充剂、1.1份复合粘合剂和0.2份复合润滑剂。其中，13份复合碱源是2份碳酸氢钠和11份酒石酸氢钾；0.17份复合发泡剂包括0.07份十六醇和0.1份聚山梨酯80；1.1份复合粘合剂是1份羟丙基甲基纤维素和0.1份聚维酮k30；0.2份复合润滑剂是0.1份硬脂酸镁和0.1份二氧化硅；0.45份复合填充剂是0.4份玉米淀粉和0.05份微晶纤维素；。
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，包括以下步骤：
s1、过筛；
将甲硝唑、酒石酸氢钾、硼酸、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉分别过80目筛，碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅分别过60目筛。
s2、制粒；
将聚维酮k30，加纯化水配制成至10％的水溶液，另取羟丙甲纤维素加纯化水配制成12％的水溶液。而将十六醇、聚山梨酯80加热熔化，趁热将三种液体混合均匀，充分搅拌即得第一混合物，备用。
将称量的甲硝唑、酒石酸氢钾、硼酸、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉投入高效湿法混合制粒机中，调整时间继电器，设定干混时间3分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨电机转速设为300r/min，切刀转速设为低速，进行干混。取配好的第一混合物，加入到干混完毕的药粉中，设定湿混时间为1分钟，搅拌桨电机转速为600r/min转，切碎刀转速为高速，开启搅拌和切刀进行湿混制粒。湿混制粒结束，打开出料活塞，开启搅拌桨，出料即得第二混合物。
s3、干燥和整粒；
将第二混合物在沸腾干燥制粒机中，干燥温度为60℃左右，干燥60min，且干燥30min时开锅，将可能存在的结块物料敲散。干燥后的颗粒通过12目筛。
s4、总混；
将整粒后的第二混合物、碳酸氢钠、硬脂酸镁、二氧化硅和微晶纤维素于三维运动混合机中，设置三维运动混合机电动机转速为900r/min，混合20分钟，出料。
s5、压片；
根据颗粒主药含量计算片重(理论片重为0.676g/片)。本品用12.0mm浅凹圆冲压制，把总混物加入压片机内，设置压片机转速≤30转/分钟，先手动调节填充量，后调节压力交替进行，检查素片重量差异、性状等指标，合格后开始压片，在压片过程中，每隔20min检查一次重量差异，并作好记录，若片重不符合标准，应立即停机调试，直至合格方可继续生产。
s6、筛片；
压出的片剂经50℃干燥2.5小时后用筛子筛去细粉。挑出缺角、松片、麻面等不合格的药片。片剂不能及时热合包装，须将片剂用双层聚乙烯袋盛装并扎紧袋口，放不锈钢桶加盖中间站储存；时间＜48小时。
s7、内包装；
安装模具，设定热封温度为110℃℃，进行预热、温度达到设定值后，安装复合膜，进行热合包装，包装规格为12片/板，横切次数控制≤50次/分(约60板/min)，在正式包装前应先试车，每30min检查热合质量和填充数量，应热封良好、批号正确、网纹清晰、裁切整齐，热合质量不合格的产品，及时剥离，重新进行包装。
实施例2
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的成分一致，区别在于使用量发生改变。具体地，12份甲硝唑、19份复合碱源、1.5份硼酸、0.45份复合发泡剂、0.3份崩解剂、0.92份复合填充剂、1.8份复合粘合剂和0.6份复合润滑剂。其中，19份复合碱源是4份碳酸氢钠和15份酒石酸氢钾；1.8份复合粘合剂是1.5份羟丙基甲基纤维素和0.3份聚维酮k30；0.6份复合润滑剂是0.3份硬脂酸镁和0.3份二氧化硅；0.45份复合发泡剂包括0.3份聚山梨酯80和0.15份十六醇；0.92份复合填充剂包括0.8份玉米淀粉和0.12份微晶纤维素。
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的制备方法操作步骤一致，区别在于操作条件发生变化。具体地，过筛时，甲硝唑等过100目筛，碳酸氢钠等过80目筛。制粒时，聚维酮k30配制的水溶液的浓度为13％，羟丙甲纤维素配制的水溶液的浓度为14％，干混时间5分钟，搅拌桨电机转速设为500r/min，湿混时间为3分钟，搅拌桨电机转速为800r/min转。干燥和整粒时，干燥温度为45℃，干燥时间为90min，干燥后过16目筛。总混时转速为700r/min，混合时间为18分钟。
实施例3
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的成分一致，区别在于使用量发生改变。具体地，8份甲硝唑、15份复合碱源、1份硼酸、0.2份复合发泡剂、0.25份崩解剂、0.5份复合填充剂、1.4份复合粘合剂和0.5份复合润滑剂。其中，15份复合碱源是3份碳酸氢钠和12份酒石酸氢钾；1.4份复合粘合剂是1.2份羟丙基甲基纤维素和0.2份聚维酮k30；0.5份复合润滑剂是0.25份硬脂酸镁和0.25份二氧化硅；0.2份复合发泡剂包括0.08份十六醇和0.12份聚山梨酯80；0.5份复合填充剂包括0.45份玉米淀粉和0.05份微晶纤维素。
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的制备方法操作步骤一致，区别在于操作条件发生变化。具体地，过筛时，甲硝唑等过90目筛，碳酸氢钠等过70目筛。制粒时，聚维酮k30配制的水溶液的浓度为12％，羟丙甲纤维素配制的水溶液的浓度为13％，干混时间4分钟，搅拌桨电机转速设为450r/min，湿混时间为2分钟，搅拌桨电机转速为650r/min转。干燥和整粒时，干燥温度为55℃，干燥时间为75min，干燥后过14目筛。总混时转速为800r/min，混合时间为15分钟。
实施例4
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的成分一致，区别在于使用量发生改变。具体地，10份甲硝唑、18份复合碱源、1.2份硼酸、0.3份复合发泡剂、0.28份崩解剂、0.6份复合填充剂、1.6份复合粘合剂和0.55份复合润滑剂。其中，18份复合碱源是3.5份碳酸氢钠和14.5份酒石酸氢钾；1.6份复合粘合剂是1.45份羟丙基甲基纤维素和0.15份聚维酮k30；0.55份复合润滑剂是0.27份硬脂酸镁和0.18份二氧化硅；0.3份复合发泡剂包括0.1份十六醇和0.2份聚山梨酯80；0.6份复合填充剂包括0.5份玉米淀粉和0.1份微晶纤维素。
本实施例提供一种甲硝唑阴道泡腾片的制备方法，其与实施例1提供的甲硝唑阴道泡腾片的制备方法操作步骤一致，区别在于操作条件发生变化。具体地，过筛时，甲硝唑等过80目筛，碳酸氢钠等过70目筛。制粒时，聚维酮k30配制的水溶液的浓度为12％，羟丙甲纤维素配制的水溶液的浓度为13.5％，干混时间5分钟，搅拌桨电机转速设为400r/min，湿混时间为1分钟，搅拌桨电机转速为700r/min转。干燥和整粒时，干燥温度为55℃，干燥时间为80min，干燥后过15目筛。总混时转速为850r/min，混合时间为16分钟。
对比例：
对比例1：按照实施例1的配方以及制备方法制备甲硝唑阴道泡腾片，区别在于使用的碱源仅为碳酸氢钠。
对比例2：按照实施例1的配方以及制备方法制备甲硝唑阴道泡腾片，区别在于未使用复合发泡剂。
对比例3：按照实施例1的配方制备甲硝唑阴道泡腾片，区别在于复合粘合剂、消泡剂混合后直接与剩余所有原料混合。
实验例：
对本发明实施例1-4和对比例1-3的甲硝唑阴道泡腾片的崩解时间和产气量稳定性进行测定，具体结果见表1。其中，稳定性实验采用的是加速试验方法进行检测。
表1性能检测
根据表1可知，本发明实施例1-4提供的甲硝唑阴道泡腾片能够产生足量气泡且经过稳定性检测发现其发泡量未发生明显变化，活性成分含量、有关物质含量以及ph值也未明显变化，。而对比例1使用单一碱源，对比例2未使用发泡剂和对比例3的改变工艺均会导致发泡量减少，活性成分含量降低、有关物质含量增加，ph值变化明显，对阴道刺激性大，证明实施例1-4具有良好的稳定性，对比例1-3稳定性差。
实验例2
对本发明实施例1-4以及对比例1-3的甲硝唑阴道泡腾片对阴道刺激性试验。
兔子80只，雌性，体重2.0-3.2g，以上动物均购于北京维通利华实验动物技术有限公司。分为8组，其中一组为空白对照组，另外7组，分别使用本发明实施例1-4以及对比例1-3的甲硝唑阴道泡腾片，并使用相同量，相同体积大小的甲硝唑阴道泡腾片，且连续10天给药，每天给药一次，最后一次给药24小时后，处死兔子，取出局部阴道组织，观测有无充血、水肿等现象，而后进行病理检测。观测结果参见表2，病理检测结果参见表3。观测结果中，充血面积占整个阴道的1/3，为轻度(+)，充血面积占整个阴道的2/3，为中度(++)，充血面积占整个阴道，为重度(+++)。水肿勉强可见为轻度(+)，水肿隆起轮廓清晰为中度(++)，水肿隆起1mm并扩大，为重度(+++)。病理检测结果中，轻度为+，中度为++，重度为+++。
表2观测结果
表3生理检测结果
根据表2的结果可知，本发明制备的甲硝唑阴道泡腾片对人体无皮肤刺激，不会发生红肿和水肿。
根据表3可知，本发明实施例提供的甲硝唑阴道泡腾片ph值适宜，对人体物刺激性，而对比例1-3中对阴道皮肤刺激交大。
综上所述，本发明实施例1-4提供的甲硝唑阴道泡腾片通过搭配复合碱源、少量的崩解剂以及酸源，使得该泡腾片具有良好的崩解效果，促进药物的溶出，继而提升药物的生物利用度。而该品ph值适中、对阴道无刺激性，并通过使用复合润滑剂能够明显降低使用该泡腾片时的疼痛感和异物感，增加患者使用泡腾片时的舒适度，且利用复合发泡剂增加甲硝唑阴道泡腾片崩解时产生的气泡，使得活性成分能够随着气泡分散到病灶处。各个原辅料之间的协同作用，能够保证甲硝唑阴道泡腾片具有良好的稳定性。而采用该工艺能够降低泡腾片对湿度的要求，本发明实施例的工艺中湿度在50-60％也可实现良好的压片，且不会出现粘片的现象。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。