本发明属于兽药制剂领域，尤其是涉及一种替米考星丸剂及其制备方法。
背景技术：
：替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，拥有14-16元环的特殊内酯结构，性质相对稳定，在抗出血败血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌方面比泰乐菌素具有更强的作用。由于替米考星不会和80s核糖体结合而是特异的结合50s核糖体亚单位，既抑制细菌肽链增长，又最大限度降低了自身毒性，所以替米考星较其他抗生素抗菌活性强且相对安全，在治疗和预防畜禽呼吸道疾病方面有极其重要的作用。但是替米考星原料在水中几乎不溶，普通制剂产品生物利用度较低，且药剂对于胃部的刺激较大，动物服用时容易出现不适感，进而服药量较小，难以达到适合的药物采食量。市场上有部分制剂所用原料为替米考星的磷酸盐，内服给药易被胃酸破坏，无法到达肠道，半衰期短，吸收利用度差。所以通过制剂工艺改进，有效延长药物在体内半衰期和增大动物对于药剂的采食量，将药物最大限度输送至靶向部位，以增强疗效是当前研究的主要课题。目前，国内外提高难溶药物生物利用度的方法较多，如制备纳米乳、干混悬剂、添加助溶与潜溶剂、晶型改造等等，但在不对原料药进行处理以确保含量和药效的情况下，通过制剂包被和缓释技术以控制药物在动物体内半衰期和提高药物利用度仍然是最普遍的做法。中国专利CN106176680A公开了《一种肠溶替米考星缓释微囊及其制备方法》，由纤维醋法酯等纤维素酯类、各型丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯等组成肠溶包衣材料进行第二层包被，以豆油、鱼油、卵磷脂、膨化玉米、维生素E和抗氧化剂为第一层包被组成部分，制备出肠溶缓释替米考星。但该种结构下的替米考星的缓释效果依旧较差，且采用普通流化床包被，包被效率低，产能低下。另外中国专利CN106176671A公开了《一种无味替米考星颗粒及其制备方法》，其采用双层包衣，其中内层包衣材料为硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇中的一种或几种组合，外层包衣材料为丙烯酸树脂、十二烷基硫酸钠的组合，制备得到的产品缓释效果依旧较差，动物对于药剂的采食量也依旧较差。技术实现要素：本发明为了克服现有技术的不足，提供一种缓释效果好、动物采食量大的替米考星丸剂及其制备方法。为了解决上述技术问题，本发明公开了一种替米考星丸剂，包括以下质量分数比的组分：替米考星20-30％，载体材料37.2-54.5％，内层包衣缓释剂10-12.5％，外层包衣缓释剂10-12.5％，矫味剂0.5-0.8％，组织改进剂3-5％，短梗霉多糖1-1.2％，聚谷氨酸0.5-0.8％。本发明通过双层包衣缓释掩味技术，达到了对替米考星苦味良好的掩蔽效果，解决了替米考星味苦临床使用受限的问题；其次，提高了药物性状的稳定性，产品不降解不变色不结块；利用氢化蓖麻油、氢化大豆油熔点的差异化分层包衣，再通过PEG6000、PEG4000和微晶纤维素、PVP等组织改进剂对包衣层性质的调节作用，既达到了药物通过动物的口腔、胃内掩味不释放的目的，避免了普通替米考星预混剂制剂常规包衣掩味顾此失彼的问题，同时产品能过胃在肠道缓释，药物生物利用度大幅提高。进一步的，所述载体为玉米淀粉、麦芽糊精、白陶土及乳糖中的一种或几种组合。进一步的，所述内层包衣缓释剂包括氢化蓖麻油和第一添加物，所述氢化蓖麻油和第一添加物的质量比为8:1-5:1；所述第一添加物为PEG6000和PEG4000中的一种或两种组合。进一步的，所述外层包衣缓释剂包括氢化大豆油和第二添加物，所述氢化大豆油和第二添加物的质量比为8:1-5:1；所述第二添加物为PEG6000和PEG4000中的一种或两种组合。进一步的，所述矫味剂为糖精钠、阿斯巴甜及纽甜中的一种或几种组合。本发明还提供了一种替米考星丸剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a、按所述质量分数百分比分别称取替米考星、载体材料、包被缓释材料、矫味剂、组织改进剂备用；b、将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；c、将替米考星、载体材料及矫味剂混合均匀，先在挤压机内用水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；d、将内层包衣缓释剂加热熔融，加入组织改进剂配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；e、将步骤b中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；f、将外层包衣缓释剂加热熔融，加入组织改进剂配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；g、将步骤d中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。进一步的，所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml。本发明中通过双层包衣缓释掩味技术，达到了对替米考星苦味良好的掩蔽效果，解决了替米考星味苦临床使用受限的问题；其次，提高了药物性状的稳定性，产品不降解不变色不结块；利用氢化蓖麻油、氢化大豆油熔点的差异化分层包衣，再通过PEG6000、PEG4000和微晶纤维素、PVP等组织改进剂对包衣层性质的调节作用，既达到了药物通过动物的口腔、胃内掩味不释放的目的；其次，通过短梗霉多糖和聚谷氨酸的加入，使得两者能够形成聚合物，有效缓解替米考星的刺激性，减小服用时对胃部的刺激，同时大幅增大药物的稳定性，提高动物的采食量；因此即避免了普通替米考星预混剂制剂常规包衣掩味顾此失彼的问题，产品能过胃在肠道缓释，药物生物利用度大幅提高；同时刺激性小，动物采食量大；且制备过程中能耗低、产出高，产业化推进前景广阔。本发明在借鉴前人研究成果的基础上对常规替米考星预混剂配方和工艺进行突破性改进，对常规材料进行巧妙搭配组合，在替米考星掩味、过胃、肠道缓释等方面都达到了非常理想的效果，可完全按照国标检测出含量，而且通过设备改进克服了低产能的限制，产品品质和制备工艺具有明显优势。综上所述，本发明具有以下优点：通过双层包衣缓释掩味和矫味技术，达到了对替米考星苦味良好的掩蔽效果，同时可在肠道缓释，解决了养殖终端拌料饲喂动物适口性差的问题，提高了药物生物利用度的同时，通过选材与技术突破，打破了常规制剂掩味方法带来的高能耗、低产出的限制，更利于规模化生产，提高经济效益。附图说明图1为对比试验3中试验料槽放置位置图；图2为对比试验4中各样品体外溶出实验胃肠道释放率比较图；图3为对比试验5中20mg/kg口服给药药-时曲线图。图4为本发明中的包衣机的结构示意图。图5为本发明中包衣锅的示意图；图6为本发明中传动装置的剖视图；图7为本发明中行星齿轮组件的示意图；图8为本发明中加热搅拌罐的剖视图；图9为图8中A处的放大图。具体实施方式为了使本
技术领域：
的人员更好的理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。实施例1：一种替米考星丸剂，由下列质量的原辅料组成：工艺方法：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星20kg，玉米淀粉33kg，麦芽糊精15.7kg，氢化蓖麻油10kg，PEG-6000、PEG-4000各2kg，氢化大豆油10kg，糖精钠0.8kg，微晶纤维素3kg，PVPk301.5kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、麦芽糊精及糖精钠混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-6000和PEG-4000各1kg均匀混合得到第一添加物，将10kg氢化蓖麻油和第一添加物加热熔融并加入微晶纤维素2kg，PVPk301kg搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-6000和PEG-4000各1kg混合均匀得到第二添加物，将第二添加物和氢化大豆油10kg一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg，PVPk300.5kg配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。如图4-9所示，具体的，所述包衣机包括包衣锅1、热风装置、喷雾装置及用于驱动所述包衣锅1旋转的第一驱动电机11，所述喷雾装置包括加热搅拌罐2、与所述搅拌罐2相连通的输料管21、设于所述输料管21上的供料泵22及与所述输料管21相连通的雾化喷枪23，所述雾化喷枪23对应于包衣锅1开口处设置；具体的，所述第一驱动电机11为一般电机，所述的一般电机安装在支座12上，所述的一般电机、供料泵22及雾化喷枪23都可直接从市场上购买，三者的结构和工作原理都为现有技术，在此不做赘述；通过加热搅拌罐2的设置使得在对微丸进行第一层包衣处理时，可直接将内层包衣缓释剂和组织改进剂直接放入到加热搅拌罐2中进行加热熔融制得内层包衣液，然后通过供料泵22将内层包衣液从加热搅拌罐2中抽出并经由雾化喷枪23喷到包衣锅内，进而均匀的包裹在微丸上制得头层包衣微丸，同样的在制备双层包衣微丸时，可直接将外层包衣缓释剂和组织改进剂一起放入到加热搅拌罐内进行加热熔融来制得外层包衣液，通过加热搅拌罐的设置使得通过包衣机就可直接制得混合均匀的内、外层包衣液，进而无需通过其他设备来先制得内、外层包衣液然后再将内、外层包衣液放入到包衣机中进行包衣处理，不仅提升了对微丸的两次包衣效果，还节约了操作时间，进而提高的生产效率。进一步的，为了使得替米考星微丸和包衣液接触的更加充分，并且在替米考星微丸表面的包衣液干燥时，替米考星微丸与替米考星微丸之间不会相互粘结成块，在所述包衣锅1的内表面设置了多个光滑凸起物19，该光滑凸起物19与所述包衣锅1为一体成型；并在所述第一驱动电机11与所述包衣锅1之间设置了一个用于使包衣锅1在做自转运动的同时还能做公转运动的传动装置；所述传动装置包括与第一驱动电机11固定连接的齿轮13、与所述齿轮13相配合的行星齿轮组件14、一端与所述行星齿轮组件14固定连接另一端与所述包衣锅1固定连接的传动轴15及设于传动轴15上的滚子关节轴承16；所述滚子关节轴承16可从市场上直接购买，其结构和工作原理都为现有技术，故在此不做赘述；所述行星齿轮组件14包括设于中央的太阳齿轮143、设于外圈的带有内外两圈齿轮的齿轮圈141及设于太阳齿轮143与齿轮圈141之间的三个行星齿轮142；所述行星齿轮组件14为圆盘形，圆盘背面封闭，设有与支撑件18转动连接的齿轮转轴144，该支撑件18与所述支座12固定连接；所述太阳齿轮143中间设有一轴，该轴与太阳齿轮转动连接，与行星齿轮组件固定连接；所述传动轴15与其中一个行星齿轮142固定连接；当第一驱动电机11启动时，与第一驱动电机11输出端固定连接的齿轮13在电机轴的带动下旋转，而由于齿轮13与齿轮圈141的外侧齿轮啮合，齿轮圈141在齿轮13的带动下发生旋转，而齿轮圈141的旋转又带动了与齿轮圈141内侧齿轮相互啮合的多个行星齿轮142发生自转运动，而由于行星齿轮142与太阳齿轮143之间相互啮合，行星齿轮142在做自转运动的同时，围绕太阳齿轮143做公转运动；是故与其中一个行星齿轮142固定连接的传动轴15在行星齿轮142的带动下做自转运动和围绕太阳齿轮143的公转运动，而包衣锅1又与传动轴15固定连接，故包衣锅1在传动轴15的带动下做自转运动和公转运动，而设于传动轴15上的滚子关节轴承16通过支撑杆17与支座12固定连接，起到了支撑传动轴15和导向的作用；所述包衣锅1在自转的同时发生公转，使得锅内的替米考星微丸与包衣液接触的更加充分，令替米考星微丸被包衣液完整的包裹，提高了成品率；且由于包衣锅1在自转的同时发生公转，替米考星微丸的运动幅度更大，更加不容易粘结成块，使得制作出来的替米考星微丸粒粒分明，卖相更佳，使用更加方便。进一步的，所述加热搅拌罐2包括罐体3、设于所述罐体内的搅拌腔31、转轴32、叶轮33、设于所述搅拌腔31内与所述搅拌腔31侧壁相接触的环形金属刮件4、与所述环形金属刮件4相配合的驱动部件及用于驱动所述转轴32转动的第二驱动电机34，所述驱动部件可于所述转轴32转动时驱动所述环形金属刮件4上下动作；具体的，所述驱动部件包括设于所述罐体3内的安置腔35、设于所述安置腔内与所述转轴32止转配合的主动齿轮36、与所述主动齿轮36相啮合的从动齿轮37、与所述从动齿轮37止转配合的丝杆38、套设于所述丝杆上的滑块39及设于所述滑块上的磁铁块5；具体的，所述罐体3和搅拌腔31都为圆柱形，所述罐体3的顶部设置有进料口，罐体3靠近底部的侧壁上设置有与所述输料管21相连通的出料口，所述第二驱动电机34为设置在罐体1的顶部的交流伺服电机，其工作时能够进行正反转，其结构和原理为现有技术，在此不做赘述，所述从动齿轮37和丝杆38的数目都为4，所述的4个从动齿轮37沿主动齿轮36的周向间隔设置，所述的4根丝杆38分别竖直设置且沿罐体1的周向间隔均匀，其顶端和从动齿轮37固连，进一步的，所述安置腔35内壁上设有用于限位丝杆38的轴承座，丝杆38与轴承轴上的轴承过盈配合，进而能够防止丝杆发生竖直方向的偏移，当第二驱动电机34驱动转轴32顺时针转动时，由于主动齿轮36和转轴32止转配合，进而主动齿轮36能够随着转轴32一起沿顺时针转动，进而带动从动齿轮37和丝杆38一起转动，当丝杆38转动时能够使得设置有磁铁块5的滑块39向下移动，进而在磁铁块5对环形金属刮件4的吸引作用下，能够使得环形金属刮件4向下移动并与搅拌腔31侧壁发生相对滑动，当第二驱动电机沿逆时针方向转动时，此时滑块在丝杆的作用下向上移动，同样的环形金属件在磁铁块吸引力作用下能够向上移动并与搅拌腔侧壁发生相对滑动，通过环形金属件的上下动作不仅能够将附着在搅拌腔侧壁上的物料刮下从而利于物料被全部抽取出该罐体内，还能够搅动起搅拌腔侧壁周围的物料，从而使得搅拌腔内的物料混合的更加均匀，进而通过该加热搅拌罐制得的内、外层包衣液不能能够被全部抽取出而且内、外层包衣液的混合均匀度更高，从而提升了所述替米考星丸剂的质量。进一步的，所述环形金属件4顶端为倾斜设置，进而防止了物料残留在环形金属件的上表面。进一步的，所述环形金属件4一侧设有两环状凸条41，具体的，所述两环状凸条41呈上下设置在环形金属件外侧上，所述凸条的横截面为一横向放置的等腰梯形，通过等腰梯形的设置减小了环形金属件与搅拌腔内壁之间的接触面积，进而利于环形金属件在磁铁块的吸引力作用下发生上下动作，另外由于该凸条的上下表面都为倾斜设置，不仅物料不易残留在凸条上表面上，且减小了凸条在上下移动时受到的物料阻力，进一步便于环形金属件的上下动作。进一步的，所述凸条41沿周向间隔均匀设置有多个竖直通孔411，所述竖直通孔贯穿凸条的上下表面，通过通孔的设置能够将残留在两凸条之间的物料排出。进一步的，所述环形金属件4上设有多个弧形搅动件42，具体的，所述搅动件42的横截面为横向放置的等腰梯形，所述搅动件42为6个，所述的6个搅动件设置在环形金属件的内侧并沿环形金属件的周向间隔均匀设置，通过搅动件的设置使得环形金属件在上下移动时，能够更大程度的将靠近搅拌腔侧壁周围的物料搅动起来，进而使得搅拌腔内的物料混合的更加均匀，另外由于搅动件的上表面由上向下倾斜，下表面由下向上倾斜，进而搅动件在上下移动时受到的物料阻力较小，且物料不易残留在搅动件上。进一步的，所述罐体3在搅拌腔31下方的位置处设有加热器6，具体的，所述加热器6为电热丝，通过加热器可对搅拌腔进行加热，进而将投放到搅拌腔内的物料进行加热熔融处理。进一步的，所述热风装置包括热风管7、与所述热风管连接的红外线加热器8、与所述红外线加热器相连接的进风管9及设于所述进风管一端的鼓风机10，所述热风管7的出风口伸入到包衣锅1内，鼓风机10吸入的风经红外线加热器加热后从热风管的出风口喷出到包衣锅内，进而除去头层包衣微丸和双层包衣微丸的水分，从而制得最终的替米考星丸剂。实施例2：一种替米考星丸剂，由下列质量分数的原辅料组成：具体的制备方法如下：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星20kg，玉米淀粉33kg，白陶土15.7kg，氢化蓖麻油10kg，PEG-60003kg、PEG-40001kg，氢化大豆油10kg，糖精钠、阿斯巴甜各0.4kg，微晶纤维素3kg，PVPk901.5kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、白陶土、糖精钠、阿斯巴甜混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-60002kg为第一添加物，然后将第一添加物和10kg氢化蓖麻油一起加热熔融并加入微晶纤维素2kg，搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-6000和PEG-4000各1kg均匀混合得到第二添加物，然后将第二添加物和氢化大豆油10kg一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg，配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。实施例3：一种替米考星丸剂，由下列质量分数的原辅料组成：具体的制备方法如下：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星20kg，玉米淀粉33kg，乳糖15.7kg，氢化蓖麻油10kg，PEG-6000和PEG-4000各2kg，氢化大豆油10kg，糖精钠0.6kg，阿斯巴甜0.2kg，微晶纤维素3kg，PVP1.5kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-40002kg为第一添加物，然后将第一添加物和10kg氢化蓖麻油一起加热熔融并加入微晶纤维素2kg、PVPk301kg搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-60002kg为第二添加物，然后将第二添加物和氢化大豆油10kg一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg、PVPk300.5kg配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。实施例4：一种替米考星丸剂，由下列质量分数的原辅料组成：具体的制备方法如下：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星20kg，玉米淀粉33kg，麦芽糊精12kg，乳糖6.1kg，氢化蓖麻油9kg，PEG-6000和PEG-4000各1.8kg，氢化大豆油9kg，糖精钠0.6kg，阿斯巴甜0.2kg，微晶纤维素2kg，PVPk302.5kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、麦芽糊精、乳糖、糖精钠、阿斯巴甜混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-40001.8kg得到第一添加物，然后将第一添加物和9kg氢化蓖麻油一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg、PVPk301kg搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-60001.8kg得到第二添加物，然后将第二添加物和氢化大豆油9kg一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg、PVPk301.5kg配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。实施例5：一种替米考星丸剂，由下列质量分数的原辅料组成：具体的制备方法如下：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星25kg，玉米淀粉30kg，麦芽糊精12.2kg，氢化蓖麻油11kg，PEG-6000和PEG-4000各1.5kg，氢化大豆油11kg，糖精钠0.5kg，阿斯巴甜0.3kg，微晶纤维素3kg，PVPk302kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、麦芽糊精、糖精钠、纽甜混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-40001.5kg得到第一添加物，然后将第一添加物和11kg氢化蓖麻油一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg、PVPk301kg搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-60001.5kg得到第二添加物，然后将第二添加物和氢化大豆油11kg一起加热熔融并加入微晶纤维素2kg、PVPk301kg配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。实施例6：一种替米考星丸剂，由下列质量分数的原辅料组成：具体的制备方法如下：(1)按所述质量分数百分比分别称取替米考星30kg，玉米淀粉28kg，麦芽糊精10.2kg，氢化蓖麻油11kg，PEG-6000和PEG-4000各1.5kg，氢化大豆油11kg，阿斯巴甜0.2kg，纽甜0.6kg，微晶纤维素2kg，PVPk302kg，短梗霉多糖1.2kg，聚谷氨酸0.8kg，备用；(2)将短梗霉多糖溶液和聚谷氨酸溶液混合均匀，经过抽滤沉淀、透析干燥后得到交联聚合物；其中所述短梗霉多糖溶液的浓度为5mg/ml；所述聚谷氨酸溶液浓度为50mg/ml；之后将替米考星、玉米淀粉、麦芽糊精、阿斯巴甜、纽甜混合均匀，先在挤压机内用2-3kg水润湿挤压制粒，再通过抛丸机进一步抛丸塑形制成微丸，所述微丸含水量控制在5％以内；(3)取PEG-40001.5kg得到第一添加物，然后将第一添加物和11kg氢化蓖麻油一起加热熔融并加入微晶纤维素1kg，PVPk301kg搅拌均匀配制成内层包衣液，温度保持在80～85℃；(4)将步骤(2)中得到的微丸投入到包衣机中，将内层包被液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得头层包衣微丸；(5)取PEG-60001.5kg得到第二添加物，然后将第二添加物和氢化大豆油11kg一起加热熔融，并加入微晶纤维素1kg，PVPk301kg配制成外层包衣液，温度保持在60～65℃；(6)将步骤(4)中得到的头层包衣微丸投入到包衣机中，将外层包衣液加入包衣机中包衣处理30分钟放料，即得双层包衣微丸，经筛分处理，取24目-80目筛，将双层包衣微丸的粒径控制在200～800μm，即得成品。以上实施例只是本发明的技术实施过程中所举的少数例证而已，不会对本发明的应用范围形成限制。只要是在本发明基础上所做的不是本质的改进都可认为是在本发明的保护范围之内。对比实验1：过检实验。对比普通微囊替米考星、普通包被替米考星和本发明替米考星含量检测差异度，判断严格按照国标法(2015版兽药典)是否能够有效检测含量。实验组：本发明实施例1、实施例3、实施例5掩味缓释替米考星。对照组：普通微囊替米考星、普通包被替米考星。实验方法：国标法检测每一份样品含量，按标示量的百分数计；每一份样品研磨、热熔后再用国标法检测含量，按标示量的百分数计；附：国标中高效液相色谱法。取本品适量(约相当于替米考星0.25g)，精密称定，置50ml量瓶中，加提取液25ml，加乙腈200ml，加水至1000ml]40ml，超声处理10分钟，放冷，用上述提取液稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用磷酸溶液稀释至刻度，摇匀。精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取替米考星对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml超声处理使溶解，用上述磷酸溶液稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以顺式和反式异构体峰面积的和计算，即得。其中，提取液的制备方法为：分别取磷酸二丁胺溶液、二丁胺16.8ml，加磷酸溶液(1→10)70ml，边加边搅拌，放冷后，用磷酸调节pH值至2.5±0.1，加水至100ml；所述磷酸溶液的制备方法为：取磷酸5.71g，加水900ml用12.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至2.5±0.1，加水至1000ml。3、上述1、2两种检测方式含量对比，并判断产品是否过检。实验结果：表1含量检测结果对比样品国标法/％研磨、热熔法/％普通微囊替米考星72.3696.83某厂家替米考星89.7798.42实施例197.1597.96实施例398.0398.07实施例597.9898.12由实验结果可知，本发明替米考星丸剂按国标法和研磨、热熔法测定含量结果十分接近，说明按国标法检测完全能够真实检测出含量，符合国家标准。而普通微囊替米考星和某厂家替米考星两种方法检测含量相差较大，尤其普通微囊替米含量相差24.47％，无法准确检测含量，虽然可能掩味、缓释效果较好，但产品不能过检，不符合国家要求。对比实验2：掩味实验。实验组：实施例1、实施例3、实施例5生产的替米考星丸剂对照组：普通包被产品1，普通包被产品2实验方法：每个样品称取1g，分别浸泡于50ml食用白醋当中，手动振摇，5min停止，人工品尝白醋，判断苦味程度，计为基本不苦、可接受、较苦、很苦四个程度，每个样品品尝前漱口三遍。实验结果：表2掩味效果比较结果显示，本发明产品掩味效果较为理想。对比试验3：采食实验。判断断奶仔猪对不同品牌替米考星制剂的采食偏好性。对照组：基础日粮、替米考星Ⅰ组(本发明替米考星)、替米考星Ⅱ组(市销某包衣替米考星)试验猪：做两组重复，选取浙江某牧场2栏保育中期的仔猪(每栏25头)试验步骤：1.设置组1为空白对照组、组2为替米考星Ⅰ组、组3替米考星Ⅱ组；将不同品牌的替米考星制剂按照2kg/t的比例添加到保育粉料中，通过预混的方式搅拌混匀。2.在两栏中分别放置三个料槽，每半天更换料槽的位置，以避免采食行为惯性所导致的偏差，初始位置如图1所示。3.试验为期两天，结束后将料槽剩余饲料收集进行称重，计算采食量。试验结果：2.仔猪采食量表3仔猪采食量记录表根据观察分析，仔猪的惯性采食一定程度上会影响各组的采食头数，接近饮水口的料槽仔猪采食头数较多；但采食头数和采食量没有必然的关系。就采食量来看第一栏中三组采食量较为均衡，两组数据都证明了预混本发明替米考星制剂的饲料基本不会引起仔猪口感不适从而降低采食量，其采食量相比对照组无明显差异。而市销某替米考星与本发明相比适口性较差。对比实验4：体外溶出实验。实施例1、实施例3、实施例5生产的替米考星丸剂和普通包被产品1、普通包被产品2均在溶出仪内做溶出实验，比较释放率。实验方法：1、胃部释放。精密称取一定数量的替米考星(约2g)放在一个尼龙袋中，将尼龙袋绑在搅拌桨上，加入500ml胃液(每1L0.075M盐酸溶液中加入2g胃蛋白酶)至溶出仪中，调节pH至2.8，在39℃、200转/min,条件下，模拟胃液反应，同时每隔20分钟调整一次pH至2.8。过程中分别在05h、2h时取样检测。2、肠道释放。把经过胃部释放的尼龙袋绑在搅拌桨上转入500ml肠液溶出仪中，调节pH至7.4，同时每隔20分钟调整一次pH至7.4。在39℃，200转/min条件下，模拟肠道释放。过程中分别在2、4、6、8、10、12h时取样检测；其中，所述肠液为磷酸缓冲液(PH7.4,80ml0.2M磷酸氢钠和420ml0.2M磷酸氢二钠用蒸馏水制成1L)，磷酸缓冲液内包含胰酶(1g胰酶/L)。实验结果：表5各样品体外溶出实验胃肠道释放率比较结果由体外溶出实验结果及如图2所示可知，本发明实施例产品胃液2h释放率在20％左右，释放率较低，在肠液中均匀缓慢释放，12h后释放率达到95％-97％，缓释效果明显，三个实施例样品结果基本相近。普通包被产品1胃液2h释放率已经达到64.93％，胃部释放过快，肠液2h后释放率已达93.06％，缓释效果差。普通包被产品2在胃液中缓释效果好，但进入肠液后与普通包被产品1相似，短时间内释放过快，不利于药物的吸收利用。对比试验5：药动学试验。试验地点：浙江某猪场。试验方法：20mg/kg剂量的替米考星原粉和替米考星制剂(本发明实施例1产品和某包被替米考星产品以20％替米考星计，100mg制剂)灌服给药，再灌服20mL水。(如8kg仔猪，就以160mg原粉给药；本发明实施例1产品和某包被替米考星产品以20％替米考星计。)原粉组和制剂组均挑选3头大小相近的健康仔猪，通过仔猪前腔静脉采血。试验前一天禁食12h。试验当天，每只仔猪以20mg/kg剂量灌服给药。灌药后15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h采集血液，每次采集全血2mL。将采集好的新鲜血液置于肝素纳离心管中，以8000r/min离心5min，分离血浆并保存于-80℃。测定血药浓度，每组取平均值。试验结果：如图3所示。由图3可知，本发明制备的替米考星丸剂的药物峰浓度和药-时曲线下面积均显著高于替米考星原粉。和某包被产品相比，本发明产品药-时曲线下面积明显较大，但药峰浓度略低，达峰时间略慢，这进一步说明本发明产品具有很好的缓释效果，避免了替米考星高剂量应用时产生的心脏毒性和过敏反应。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。当前第1页1 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