用于结合口腔中的醛的组合物的制作方法

本发明涉及要放在对象的口腔中以降低癌症风险的组合物，所述组合物含有至少一种意图用于结合在所述对象的口腔中形成或聚集的有害醛的组分、以及用于降低至少部分地引起所述醛形成的微生物的活性的组分。

背景技术

由于多种物质通过呼吸道和消化道进入身体，人的口腔易感大量有害病症。有些甚至被身体自己的防御系统（诸如被牙齿微生物）恶化。例如，龋齿是一种饮食相关的疾病，其持续成为大多数工业化国家和发展中国家的一个严重健康问题。

研究已经证实，木糖醇可以用作安全且有效的龋限制物质。它是以低量天然存在于几乎所有的植物和动物组织中的碳水化合物样物质。木糖醇分子含有三齿配体(h-c-oh)3，其能够与多种阳离子(诸如牙齿矿物质中的钙离子)和含氧酸反应，从而形成络合物和螯合物。在限制龋中，木糖醇通过抑制糖的代谢并从而预防牙齿腐烂而起作用。因此将它掺入口香糖和片剂中以及健康护理产品（诸如洁齿剂和口服灌洗剂）中，主要作为甜味剂，即糖替代物。

但是，许多终止于口腔的有害物质也会造成癌症。酒精和吸烟是上消化道癌症的风险因子，并且它们的联合应用会使发生上消化道癌症的风险增加高达150倍(salaspuro,2003；和francheschi等人.1990)。

如在细胞培养物和动物实验中证实的，乙醇的第一种代谢物乙醛是高毒性的、致突变的和致癌的(iarc,1999)。此外，流行病学的、遗传学的、微生物学的和生化的研究强烈地提示，乙醛是人类上消化道中的局部的和累积的致癌原(salaspuro,2009;seitz和stickel,2010)。结果，国际癌症研究机构(internationalagencyforresearchoncancer，iarc)最近将存在于含酒精饮料中且从乙醇内源性地形成的乙醛归类为人类致癌物(第1组)(secretan等人.2009)。

作为吸烟和暴露于空气污染的后果，乙醛也形成在口腔、咽和上气道中。已经证实，长期吸烟会显著增加起源于微生物的唾液的乙醛产生。实际上，已经证实，与抽香烟有关的癌症风险不仅由通常已知的多环芳烃(pah)造成，而且在较大程度上(最多达40%)由乙醛和甲醛造成，而丙烯醛造成最多达88.5%的其它毒性效应。因而，已经推荐降低香烟中的醛含量(haussmann,2012)。

例如通过口腔微生物可以从醇开始形成醛。这些包括在口腔中的口腔细菌和微生物，诸如链球菌属（streptococci）、乳杆菌属（lactobacilli）、棒杆菌属（corynebacteria）、口螺旋体（oralspirochetes）、厌氧球菌（anaerobiccocci），和特别是牙龈卟啉单胞菌（porphyromonasgingivalis），和各种念珠菌属（candida）种，包括光滑念珠菌（c.glabrata）、近平滑念珠菌（c.parapsilosis）、热带念珠菌（c.tropicalis）、都柏林念珠菌（c.dubliniensis）、吉利蒙念珠菌（c.guilliermondii）、白色念珠菌（c.albicans）和克鲁斯念珠菌（c.krusei）（在咽中）。具体地，已经证实属于绝大部分人群的正常口腔菌群的草绿色链球菌（streptococcusviridans）、奈瑟球菌属（neisseria）组细菌和念珠菌属（candida）种能够从乙醇和通过从葡萄糖开始的酒精发酵产生大量乙醛。

我们的研究已经证实，所有含糖(蔗糖、麦芽糖、乳糖)的食品（包括饮料）可以含有（或在食物中形成）大量的乙醛(5-2000µm)和乙醇(0.1-0.5/1000)。一些酸奶、酸乳酪和果汁含有如此多的乙醛和乙醇(pct/fi2006/000104)。另外，例如葡萄糖可以被例如口腔中的念珠菌属种代谢成丙酮酸(盐)，并此后代谢成乙醛和乙醇。果糖可以类似地代谢成丙酮酸(盐)或代谢成甘油。

由人分泌的唾液的平均量是每天1.5升。唾液中所含的醛的影响区域包括口腔、咽、食道和胃。因此，这些醛的影响可以扩展至整个上消化道区域。

现有技术包括这样的出版物：其公开了含有结合乙醛的化合物的药物组合物，它们的作用是基于有效物质与血流和/或细胞中形成的乙醛或被携带至血流和/或细胞的乙醛的反应，例如us5202354、us4496548、us4528295、us5922346。此外，已经提示使用含有氨基酸的制剂，其被吸入口腔中或在口腔中咀嚼，以减少从例如烟草烟气形成的有害自由基化合物的影响。据信，在被吸收以后，氨基酸会影响多个组织并与自由基反应(us5,922,346,wo99/00106)。但是，这些不会靶向口腔中的乙醛。

wo02/36098提示了含有游离巯基和/或氨基的化合物用于局部和长期结合来自唾液、胃或大肠的乙醛的用途。将所述化合物与能使它们在口腔、胃或大肠的条件下释放至少30分钟的物质混合。类似地，wo2006/037848提示了用于除去或减少在吸烟过程中唾液中的醛含量的、包含一个或多个游离巯基和/或氨基的组合物。

上述参考文献都没有提供已经为口腔中的长期影响特别设计的含有半胱氨酸的组合物。此外，它们都没有靶向口腔微生物的产醛能力。

技术实现要素：

本发明的一个目的是提供新组合物，其可以用于降低对象的口腔中的醛含量，并间接地也降低胃中的醛含量。

具体地，本发明的一个目的是提供这样的通过至少2个不同途径起作用的新组合物，从而提供在降低所述醛含量中的协同效应。

本发明的再一个目的是提供新组合物，其掩蔽所述组合物中的结合醛的化合物（一种或多种）的味道。

本发明实现了这些和其它目的，以及其优于已知组合物和方法的优点，如在下文中描述的和要求保护的那样。

因此，本发明的一个目的是，包含一种或多种结合醛的化合物的组合物。

本发明是基于下述发现，醛（诸如乙醛）在口腔中形成，例如作为微生物活性的结果。半胱氨酸及其衍生物能够共价地结合这些醛并从而灭活它们的致突变的和有毒的性质，而木糖醇能够杀死或至少灭活口腔微生物，即也是引起乙醛产生的这样的微生物。

根据本发明，所述组合物包含活性化合物的组合，所述活性化合物包括一种或多种半胱氨酸化合物和木糖醇，其借助于至少一种无毒添加剂结合成锭剂或含服片剂或舌下片剂。所述添加剂（一种或多种）具体地选自这样的添加剂：在口腔条件下，其造成活性化合物从锭剂或片剂持续释放进唾液中。

更精确地讲，根据本发明的组合物的特征在于，在权利要求1的特征部分中所述的内容。

本发明提供了重要的优点。所述包含结合醛的半胱氨酸化合物的组合物可以用于降低发展口腔癌的风险，并间接地降低发展胃、肠和/或结肠的癌症（因为唾液能够将醛携带至这些区域）的风险。

此外，当它们与进食关联地消费时，或当它们与消费酒精关联地消费时，本发明的组合物对于结合醛而言是特别有效的和特别有用的。

对于吸烟或消费烟草的其它方式而言，同样如此，即当它们与吸烟或使用烟草的其它方式关联地消费时，本发明的组合物对于结合醛而言是特别有效的和特别有用的。

具体地，在从食品或含酒精饮料所含的醇形成的醛的含量为最大（即最有害的和最致癌的）时，或在烟草烟气的有害组分集中于唾液中时，本发明的组合物能够在口腔中释放结合醛的化合物。

由于醛也部分地引起烟草成瘾，当将本组合物与吸烟或使用烟草的其它方式关联地施用时，本发明还将导致所述成瘾的减轻。

附图说明

图1显示了温育中的念珠菌属分离物的平均乙醛产生(±sem)。

图2显示了与安慰剂一起以及与含有1.25mg、2.5mg、5mg或10mgl-半胱氨酸的吮吸片剂一起吸烟5min以后的唾液乙醛(sem)。

具体实施方式

本发明涉及组合物，其要放在对象的口腔中，且含有意图用于结合口腔中的醛（诸如乙醛、甲醛、丙烯醛、丙醛和丁醛）的活性化合物（包括一种或多种半胱氨酸化合物）(即结合醛的化合物)，和意图用于破坏(即杀死)存在于口腔中的至少一些微生物的木糖醇，以及一种或多种对于人(或动物)消费而言无害的无毒添加剂的组合。

本发明的组合物的目的是，降低在口腔中和在胃肠道中的癌症或毒性效应的风险。

所述组合物通过使至少一些醛结合成无害形式的半胱氨酸化合物（一种或多种）而起作用，而木糖醇杀死口腔中的至少一些负责产生醛的微生物。因而，所述作用是协同的，因为将产生较小量的醛，并且实现所述较小量的醛的有效结合，从而导致与使用先前解决方案达到的含量相比唾液中的醛含量的显著更有效的降低。

根据最近的研究，木糖醇显著地抑制至少念珠菌属从乙醇产生乙醛。它会将产量降低至40-100µm的致突变乙醛水平以下。在没有木糖醇存在下，乙醇温育中的平均乙醛产生是高的(>200µm)。以前已经证实，木糖醇会抑制产酸口腔细菌的糖代谢并从而预防牙齿腐烂。需要5-6克和每天3次的暴露才能达到该效果。但是，已经证实至少65mm的木糖醇浓度也对耳病原性细菌具有抗微生物活性。

使用所述添加剂（一种或多种）的一个目的是，使活性化合物结合成锭剂，或结合成含服片剂或舌下片剂。具体地，至少一种添加剂选自能够在口腔的条件下造成所述半胱氨酸化合物（一种或多种）从锭剂或片剂持续释放进唾液中的载体或粘合剂。

根据本发明的一个优选实施方案，将组合物的至少一种添加剂形成为锭剂或片剂上的涂层，所述锭剂或片剂含有组合物的剩余组分。优选地，这样的涂层由木糖醇的至少一部分或组合物的任何其它芳香剂的至少一部分形成。

术语“添加剂”在这里包括载体、填充剂和粘合剂、以及芳香剂、着色剂和无功能的添加剂。这些添加剂是无毒的，且优选地控制活性剂的释放特别地发生在口腔中，且最适当地以持续方式。这些制剂意图放在口腔中，例如颊或唇和牙龈之间，或它们意图被吮吸。

所述组合物包含有效量的上述半胱氨酸化合物（一种或多种）。在这里，有效量是指能够结合或灭活一定量的醛的量，所述一定量的醛在食品或饮料的消化过程中或在消费以后从食品、饮料或烟草携带至口腔或在口腔中形成（例如通过其中的微生物活性）。

通常，所述组合物的单个单位或制剂包含1-30mg、优选1-20mg、更优选1-10mg和最适当地2-6mg半胱氨酸（一种或多种）。但是，可以一次性施用这些单位中的1-2个。

半胱氨酸化合物（一种或多种）的含量则优选地是组合物重量的1-50%，更优选5-40%，最适当地20-30%。通常，所述含量是20-25重量%。

所述半胱氨酸化合物优选地选自l-和d-半胱氨酸、它们的衍生物（诸如n-乙酰基半胱氨酸）以及它们的药学上可接受的盐。

所述组合物还包含有效量的上述木糖醇。在这里，有效量是指能够至少造成口腔的产乙醛细菌的可测量灭活的量。

通常，所述组合物的单个单元或制剂包含50-500mg、优选50-300mg、更优选100-300mg和最适当地200-300mg木糖醇。但是，如上所述，可以一次性施用1-2个单元。

木糖醇的含量则优选地是组合物重量的10-90%，更优选10-60%，特别是20-60%，最适当地40-60%。通常，所述含量是约50%。

110mm木糖醇的终浓度等于在口腔中容易得到的17mg/ml。在唾液中可以检测到高于30mg/ml的浓度，且已经发现该水平保持显著升高，最多达30min。因而，根据本发明优选的是，提供至少17mg/ml的最初木糖醇浓度(在唾液中)。

例如，l-半胱氨酸是容易氧化的半胱氨酸，其不能有效地结合和灭活存在于口腔中的醛，特别是当在常规立即释放剂型中单独使用时。但是，本发明提供了一种剂型，其即使在没有使用延长活性成分释放的添加剂的情况下也会产生长期作用，并与组合物的木糖醇一起提供协同效应。

优选地将组合物配制成包衣锭剂、含服片剂或舌下片剂，且将存在于组合物中的至少一种芳香剂(包括木糖醇)包含在涂层中。使用涂层的一个优点是，它将掩蔽半胱氨酸化合物（一种或多种）的令人不悦的味道。

由于半胱氨酸是容易氧化的，可以预期，它也将在口腔中容易地转化成药学上无活性的胱氨酸。当将半胱氨酸加入根据本发明的锭剂或含服片剂或舌下片剂中时，这已经被证实不会发生。相反，当如在本发明中施用时，半胱氨酸在口腔中以活性形式保持最多达20分钟。

优选地，使用的添加剂选自这样的添加剂：其能够控制活性剂的释放，使得这些化合物在超过1分钟的时间中，但是通常小于20分钟，优选1-15分钟，最适当地在5-10分钟中在口腔中局部地释放。

根据本发明的一个优选实施方案，与进食关联地（即在即将进食之前、在进食过程中或在进食之后不久）或与消费酒精关联地（即在即将消费一剂酒精之前、在消费一剂酒精过程中或在消费一剂酒精之后）施用组合物。

根据本发明的另一个优选的实施方案，与吸烟或烟草的其它使用关联地（即在即将吸烟(或烟草的其它使用)之前、在吸烟(或烟草的其它使用)过程中或在吸烟(或烟草的其它使用)之后不久）施用组合物。

术语“即将……之前”和“之后不久”是指在进食、消费酒精或吸烟(或使用烟草的其它方式)之前或之后至多5分钟的时间范围，优选至多2分钟的时间范围，更优选至多1分钟的时间范围，且最适当地在进食、消费酒精或吸烟之前或之后至多0.5分钟的时间范围。

但是，所述组合物还可以以连续方式使用，例如每10分钟。根据本发明的一个优选实施方案，在5-15分钟区间，优选地在5-10分钟区间中更新剂量（如果酒精消费或吸烟持续长于所述区间的一个区间的话）。

“吸烟”表示任何烟草产品的抽吸（使用鼻烟、嚼烟或烟草产品的任意其它应用），其中将所述烟草产品或其部分放在口腔中或引导至口腔。因此，所述烟草产品可以是香烟、雪茄、鼻烟、嚼烟或斗烟丝。但是，本发明最适合与使用产生烟气的烟草产品关联地使用。

在将它放在口腔中以后5-10分钟的区间中，所述组合物释放结合醛的化合物的大部分。

“醛的结合”优选地表示醛与半胱氨酸(或类似化合物)的游离巯基或氨基或二者之间的化学反应，其中所述醛与“结合醛的化合物”联合形成较大的分子。在与半胱氨酸的反应中，例如乙醛主要使它自身结合至半胱氨酸的巯基和氨基，并形成2-甲基-l-噻唑烷-4-甲酸(和水)。

根据本发明，通过与半胱氨酸的化学结合而从醛得到的化合物对于生物体而言是安全的。

但是，醛(呈游离形式)对于对象而言不是无害的。乙醛在例如人口腔中的有害/致癌含量是大致20-800µmol/l唾液，且低至约20-50µm的含量会造成细胞水平的致癌突变。一般而言，超过40-100µm的水平被认为是致突变的。此外，甲醛会引起某种致癌作用，而丙烯醛会造成其它毒性效应。

通过施用本发明的组合物，可以使唾液中的醛含量降低至实质上低于不使用所述组合物时的水平，这意味着，可以将醛含量保持在比不使用根据本发明的组合物的对应情形低至少20%、优选地低>40%和最优选地低>60%的水平。

通过消费酒精饮料（特别是烈性酒精饮料）或含有酒精的食品，作为吸烟的后果，和当消费含有醛的产品(例如食品)时，可以造成在人口腔中以及在胃肠道的食道、胃或其它部分中的这样的有害的或致癌的醛含量。

所述醛可以在口腔中从乙醇形成，通常由口腔微生物形成。“口腔微生物”意图包括在口腔中的口腔细菌和微生物，诸如链球菌属（streptococci）、乳杆菌属（lactobacilli）、棒杆菌属（corynebacteria）、口螺旋体（oralspirochetes）、厌氧球菌（anaerobiccocci），和特别是牙龈卟啉单胞菌（porphyromonasgingivalis），和各种念珠菌属（candida）种，包括光滑念珠菌（c.glabrata）、近平滑念珠菌（c.parapsilosis）、热带念珠菌（c.tropicalis）、都柏林念珠菌（c.dubliniensis）、吉利蒙念珠菌（c.guilliermondii）、白色念珠菌（c.albicans）和克鲁斯念珠菌（c.krusei）（在咽中）。但是，所述醛还可以在饮料中或在食品中形成，或它可以原样加入饮料或食品中。

“酒精饮料”是含有乙醇的饮料，它们的乙醇含量在0.7体积％至84体积％之间变化。

“酒精食品”表示含有至少0.7重量%的乙醇的食品。这样的食品可以是，例如，发酵的果汁或蜜饯，或用少量酒精防腐的食品，糕点，果冻，和用利口酒调味的奶油冻(mousse)，或相应的含酒精的产品。

“含醛食品”表示甚至在消费之前含醛的食品。乙醛可以在所述食品中从乙醇形成，所述乙醇与发酵关联地产生，诸如在啤酒、苹果酒、葡萄酒、家酿啤酒和其它酒精饮料中以及在许多果汁中。在某些食品（诸如某些乳制品）中，乙醛被用于防腐目的和增加香味，或者作为微生物活性的结果而在产品中形成乙醛。例如，含糖果汁或含糖食品一般会为所述微生物提供合适的底物。也会在发酵的乳制品（诸如酸乳酪）中形成高浓度的乙醛。在该情况下，主要是用于制备酸乳酪的微生物产生乙醛。对于酒精饮料，雪利酒和卡巴度斯苹果酒(calvados)也含有特别大量的乙醛。

即使当消费低度酒精饮料或食品（即仅含有少量酒精(甚至<0.7%)的那些）时，根据本发明的组合物的应用也可以是有益的，因为即使这些含量长期来看也是致癌的。

所述组合物中的添加剂（一种或多种）包括物质的组合，所述物质可以特别地作为载体、填充剂、粘合剂和其它类型的添加剂而起作用。

例如芳香剂(除了木糖醇以外)可以用作添加剂，且可以选自多种碳水化合物，诸如葡萄糖、山梨醇、桉叶脑、麝香草酚、蔗糖、糖精钠、水杨酸甲酯和薄荷醇，优选地选自葡萄糖、山梨醇和蔗糖。

所述组合物中的这样的芳香剂的含量优选地是20-80重量%，最适当地是20-45重量%。一个单位剂量通常含有100-500mg芳香剂(除了木糖醇以外)，诸如葡萄糖、山梨醇和蔗糖。

一种或多种填充剂的使用在本发明中是优选的。这些填充剂可以选自适合用于例如压制片剂的不膨胀添加剂。这些尤其包括磷酸盐、磷酸氢盐、纤维素和它们的衍生物、以及脂肪酸盐。最适当地，选择磷酸氢钙、微晶纤维素或硬脂酸镁(或这些中的两种或更多种的组合)在组合物中用作填充剂。

所述组合物中的填充剂（一种或多种）的比例优选地是5-80重量%，更优选地是10-50重量%，最适当地是10-30重量%。

为了促进将组合物保持在口腔中，优选的是，在组合物中包括至少一种粘合剂或胶粘剂，优选地选自聚合物，诸如纤维素衍生物、壳聚糖、海藻酸盐、聚乙二醇、卡波姆或聚卡波非，最适当地选自羟丙基甲基纤维素或它的衍生物或卡波普级的卡波姆。

这样的胶粘剂可能用在含服片剂或舌下片剂上或锭剂上的涂层中，以促进单位剂量向口腔粘膜的粘附。为此目的，在口腔的条件中形成凝胶的聚合物是特别优选的。这样的形成凝胶的聚合物包括上述粘合剂。

所述组合物中该任选的胶粘剂的比例优选地是1-50重量%，更优选地是5-40重量%，且最适当地是10-30重量%。

根据本发明的组合物的添加剂（一种或多种）还可以包括一种或多种疏水化合物，优选地加入含服片剂或舌下片剂或锭剂上的涂层中，以阻止或减慢与半胱氨酸化合物（一种或多种）接触的水。

根据本发明的一个特别优选的实施方案，所述组合物由半胱氨酸化合物、木糖醇、芳香剂、以及任选的粘合剂（一种或多种）和填充剂（一种或多种）组成。

根据本发明的另一个特别优选的实施方案，所述组合物包括一种或多种选自铬、维生素a、d、e和c、烟碱酸、生物素、硫胺素、维生素b2、b5、b6和b12、叶酸、以及痕量元素（诸如铬、锰、硒、锌和铁）的其它添加剂，以添加另外的健康益处。

在制备包衣片剂中，优选的是，配制用包衣混合物包被的颗粒状含有半胱氨酸的混合物，所述包衣混合物包括木糖醇的至少一部分和任选的芳香剂（一种或多种）。为了最有效地掩蔽半胱氨酸化合物（一种或多种）的味道，将芳香剂（一种或多种）的至少主要部分(>50重量%)加入包衣混合物中，例如80-100重量%。最适当地，50-100重量%的木糖醇也存在于涂层中，通常是80-100重量%。

下述非限制性实施例仅仅意图解释使用本发明得到的优点。

实施例

实施例1

选择7个念珠菌属种的实验室和临床分离物用于研究，为光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、都柏林念珠菌、吉利蒙念珠菌、克鲁斯念珠菌和白色念珠菌。

将350µl悬浮于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的这些酵母分离物(1x10⁷个菌落形成单位)的等分试样转移进气相色谱法管形瓶中。此后，加入50µl含有乙醇(终浓度12mm)的pbs缓冲液和50µl含有葡萄糖、果糖或木糖醇(终浓度110mm)的pbs缓冲液，并立即密封管形瓶。将样品在37℃温育30分钟，并穿过管形瓶的橡胶隔片注射50µl6m高氯酸(pca)来停止反应。通过气相色谱法测量形成的乙醛(参见图1)。

木糖醇(p<0.0001)使从乙醇产生的乙醛的量减少了84%。在没有木糖醇存在下，在乙醇温育中的平均乙醛产生是220.5µm，且在乙醇-木糖醇温育中的平均乙醛产生是32.8µm。

与葡萄糖一起共温育使产生的乙醛的量减少了23%，且与果糖一起共温育使产生的乙醛的量减少了29%。

因而，葡萄糖和果糖不具有与木糖醇一样的显著影响。实际上，在摄入专有木糖醇产品过程中在口腔中发现的代表性浓度的浓度，发现木糖醇会使念珠菌属从乙醇产生的致癌性的乙醛降低至40-100µm的致突变水平以下。

发现了不同念珠菌属种之间的乙醛产生的某种变化。发现光滑念珠菌分离物是最高生产者，且克鲁斯念珠菌分离物是最低生产者。相应地，当与110mm乙醇一起共温育10分钟时，木糖醇使光滑念珠菌分离物的醇脱氢酶(adh)活性降低61%，且使白色念珠菌分离物的醇脱氢酶(adh)活性降低100%。当与11mm乙醇一起共温育时，在光滑念珠菌分离物中的降低是66%，且在白色念珠菌分离物中的降低是100%。

实施例2

制备了吮吸片剂，其包含：

l-半胱氨酸20mg

木糖醇(或等同的糖或糖醇)750mg

调味剂适量

硬脂酸镁10mg。

如下制备组合物：将半胱氨酸和剩余成分的大部分(留出木糖醇的一部分不使用)混合成粉末状块，并将它压制成吮吸片剂，将其用留出的木糖醇包被。

实施例3

制备舌下片剂，其包含：

l-半胱氨酸10mg

木糖醇250mg

调味剂适量

硬脂酸镁5mg。

如下制备组合物：将半胱氨酸和剩余成分的大部分(留出木糖醇的一部分不使用)混合成粉末状块，并将它压制成舌下片剂，将其用留出的木糖醇包被。

实施例4

两个个体试验了根据实施例2制备的制剂。在吸烟之前，然后在吸烟过程中的5分钟以后，即，在受试验者开始吸烟以后0min、5min、10min和15min，测量受试验者的唾液乙醛含量。每个受试验者抽吸一支香烟，且与此同时，随着他们吮吸安慰剂片剂，从他们的口腔收集唾液。吸烟持续5min。在另一个试验中，受试验者通过吮吸含有20mg半胱氨酸的片剂来重复研究。

在吸烟之前，每个受试验者的唾液乙醛含量是非常低的。在第二个试验中，乙醛含量在第一个5分钟以后已经降低至不可测量的水平。

实施例5

5位吸烟者(年龄29±2.8)参加研究，其中抽吸3支香烟(之间具有清除期)。在抽吸每支香烟时(在5分钟时间中)，志愿者吮吸根据实施例2制备的不知情的片剂，其含有安慰剂、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg或20mgl-半胱氨酸。从开始吸烟算起0、5、10、20分钟以后，通过气相色谱法分析唾液样品中的乙醛。

l-半胱氨酸片剂(5mg、10和20mg)从唾液除去了所有源自烟草的乙醛(参见图2)。吸烟以后立即的平均唾液乙醛含量对于安慰剂和5mg、10mg和20mgl-半胱氨酸片剂而言分别是191.2±48.5μm、0μm、0μm、0μm。

研究表明，即使5mgl-半胱氨酸当用融化片剂递送时也会在吸烟过程中完全地灭活唾液中的致癌性的乙醛。与安慰剂相比，1.25mg的l-半胱氨酸片剂会使乙醛的量减少约2/3。

实施例6

制备了锭剂，其包含：

l-半胱氨酸3mg(0.6%)

山梨醇224mg(44.8%)

木糖醇250mg(50.0%)

芳香剂(调味剂)（一种或多种）12.5mg(2.5%)

硬脂酸镁10mg(2.0%)

二氧化硅0.5mg(0.1%)。

如下制备组合物：首先形成预混合物，其含有研磨形式的l-半胱氨酸、芳香剂、二氧化硅和第一部分的山梨醇。随后，将山梨醇的剩余部分以及木糖醇加入第一混合器(muller混合器)内的预混合物中，此后将硬脂酸镁加入形成的混合物(在高剪切collette混合器)中。然后将最终的混合物转移至最终的混合器(muller混合器)以提供均匀的混合物，将其在最后阶段压制和包衣。

文献

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