一种多层血管支架及其制备方法与流程

本发明属于医疗器材技术领域，具体涉及一种多层血管支架及其制备方法。

背景技术

聚合物类的血管支架多采用聚乳酸作为基体材料，但聚乳酸在血管内会促使血栓的形成；已有的大多数血管支架放置在血管内后，其支架上负载的药物涂层通常在1个月内释放完毕，血管内膜可能未能修复完全，并且在药物释放完毕后，支架处无药物，进一步的增加了血栓形成的几率。

现有技术中的抗血栓血管支架多是通过在支架上涂覆抗血栓药物，例如专利cn201320855841.1公开了一种防血栓的新型血管支架，该防血栓支架包括第一防血栓药物层和第二防血栓药物层，通过两层负载有防血栓药物的涂层来实现防血栓；但在该专利的血管支架还存在生物活性较低，可能导致支架在体内的发生异物反应，并且该支架的功能单一，不具备的修复血管功能。

技术实现要素：

本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种多层血管支架以及制备该多层血管支架的方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种多层血管支架，包括支架本体，所述支架本体具有内管、外管和多个支撑条，内管套装于所述外管，支撑条径向设于所述内管的外壁，所述支撑条的一端有所述内管的外壁连接，所述支撑条的另一端与所述外管的内壁连接，所述内管的内壁涂覆有第一涂层，所述外管的外壁涂覆有第二涂层。

进一步的，多个所述支撑条成辐射状分布在所述内管的外表面。

进一步的，所述内管的壁厚为0.10-0.2mm，内管的内径为2.50-4.50mm，所述外管的壁厚为0.05-0.1mm，相邻所述支撑条之间的距离为0.10-0.50mm，所述支撑条的直径为0.01-0.1mm。

制备该多层血管支架的方法，包括以下步骤：

(a)支架本体：将聚乳酸加入到挤出机中，挤出管材，激光切割管材，得到内管，将内管放置在相应的模具中，将熔融状态下的形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在内管的外壁制得支撑条；将负载有雷帕霉素的溶液涂覆在支撑条的外表面，干燥；在将内管放置在相应的模具中，将形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在支撑条的远离内管的一端制得外管；

(b)第一涂层：将肝素类药物与氧化铝水溶凝胶混合均匀，超声喷涂在上述步骤(a)制得的支架本体的内管的内表面，20-25℃下干燥，制得第一涂层，再将氧化铝水溶凝胶涂覆第一涂层的表面，20-25℃下干燥，制得凝胶涂层；其中，第一涂层的厚度为1-3um，凝胶涂层的厚度为2-5um；

(c)第二涂层：将grgd-蛛丝蛋白、明胶和聚己内酯加入到容器中，搅拌均匀，向容器中加入依次加入甲酸和氯仿，搅拌均匀，得到电纺液，在上述步骤(a)中支架本体的外管的外表面静电纺丝1-2h，在支架本体的外表面形成5-10um的第二涂层。

进一步的，所述grgd-蛛丝蛋白、明胶和聚己内酯的重量份数比为0.1-0.5:1-10:1-10。

进一步的，所述肝素类药物为依诺肝素钠、那屈肝素钙或达肝素钠中的一种。

进一步的，所述氧化铝水溶凝胶的制备方法为：将异丙醇铝加入到20℃的水中，搅拌均匀，再加入氯仿溶液，将溶液体系加热到60-80℃，搅拌均匀，在60-80℃下静置，待液体分层后，提取无机相，将无机相超声搅拌1-3h，冷却至室温，得到所述氧化铝水凝胶。

进一步的，所述第一涂层中肝素类药物与氧化铝水溶凝胶的重量组份比为1:5-10。

进一步的，在所述步骤(c)中，静电纺丝的电压为5-20kv，静电纺丝的喷头与支架本体的距离为20-50cm，支架本体的转速为10-100rpm。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明的多层血管支架由内管、外管以及支撑条组成，内管套装在外管内，支撑条在内管和外管之间，支撑条以及外管均为形状记忆高分子，在血管中可径向扩张，将血管撑开；支架在扩张时，没有轴向的回缩，减小了支架对血管的损坏。在内管的内壁涂覆第一涂层，该第一涂层中含有肝素类药物，在第一涂层外涂覆有氧化铝水溶凝胶层，肝素类药物可防止血栓形成；在支撑条上涂覆有雷帕霉素，雷帕霉素在血管中先释放，而肝素类药物由于有氧化铝水溶凝胶层的保护，较后释放，两种药物协同作用，延长支架的抗血栓时间，减少血栓的形成；在管的外壁涂覆有第二涂层，第二涂层为grgd-蛛丝蛋白、明胶和聚己内酯的涂层，可增加支架的生物活性，减少聚合物支架在体内的异物反应，同时表层材料有促进愈合的功效，能促进血管内膜的形成，从而达到修复血管的目的。

附图说明

图1为本发明的支架的左视示意图

图2为本发明的支架的内管和支撑条的主视示意图

附图标记：1-内管，2-支撑条，3-外管。

具体实施方式

参照附图1-2，对本发明的实施方式做具体的说明。

实施例1：

(a)将分子量为90万da的聚乳酸加入到挤出机中，挤出壁厚为0.2mm的管材，激光切割管材，将管材的壁切割成网状结构，得到内管1，内管1的内径为4mm，将内管1放置制备支撑条2的模具中，将熔融状态下的形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在内管1的外壁制得支撑条2，多个所述形支撑条2成辐射状分布在所述内管1的外表面，支撑条2的直径为0.05mm，相邻支撑条2之间的距离为0.5mm；随后将负载有雷帕霉素的溶液涂覆在支撑条2的外表面，干燥；再将内管1放置在制备外管3的模具中，将形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在支撑条2的远离内管1的一端制得外管3，外管3的壁厚为0.05mm，此时，外管3的外径为7mm；支撑条2的两端分别与内管1和外管3连接，形成一个整体。

(b)第一涂层：将1份依诺肝素钠与5份氧化铝水溶凝胶混合均匀，超声喷涂在上述步骤(a)制得的支架本体的内管1的内表面，25℃下干燥，制得第一涂层，再将氧化铝水溶凝胶涂覆第一涂层的表面，25℃下干燥，制得凝胶涂层；其中，第一涂层的厚度为3um，凝胶涂层的厚度为2um；

(c)第二涂层：将0.1份grgd-蛛丝蛋白、1份明胶和1份聚己内酯加入到容器中，搅拌均匀，向容器中加入依次加入甲酸和氯仿，搅拌均匀，得到电纺液，在上述步骤(a)中支架本体的外管3的外表面静电纺丝2h，在支架本体的外表面形成2um的第二涂层。其中，静电纺丝的工作电压为5kv，喷头与支架本体的距离为20cm，支架本体的转速为50rpm。将制备好的支架压缩在输送管内，压缩后的支架的外管3的外径为2mm。

在本实施例中，制备氧化铝水溶凝胶的方法为：将异丙醇铝加入到20℃的水中，搅拌均匀，再加入氯仿溶液，将溶液体系加热到60℃，搅拌均匀，在60℃下静置，待液体分层后，提取无机相，将无机相超声搅拌3h，冷却至室温，得到所述氧化铝水凝胶。

本实施例制备的支架具有内管1、外管3和多个支撑条2，内管1套装于所述外管3，多个支撑条2径向设于所述内管1的外壁，多个支撑条2呈辐射状分布，内管1的壁为镂空的网状架构，所述支撑条2的一端有所述内管1的外壁连接，所述支撑条2的另一端与所述外管3的内壁连接，所述内管1的内壁涂覆有第一涂层，所述外管3的外壁涂覆有第二涂层。

实施例2：

(a)将分子量为100万da的聚乳酸加入到挤出机中，挤出壁厚为0.2mm的管材，激光切割管材，得到内管1，内管1的内径为4mm，将内管1放置制备支撑条2的模具中，将熔融状态下的形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在内管1的外壁制得支撑条2，多个所述形支撑条2成辐射状分布在所述内管1的外表面，支撑条2的直径为0.01mm，相邻支撑条2之间的距离为0.4mm；随后将负载有雷帕霉素的溶液涂覆在支撑条2的外表面，干燥；再将内管1放置在制备外管3的模具中，将形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在支撑条2的远离内管1的一端制得外管3，外管3的壁厚为0.1mm；外管3的外径为7mm，支撑条2的两端分别与内管1和外管3连接，形成一个整体。

(b)第一涂层：将1份那屈肝素钙与8份氧化铝水溶凝胶混合均匀，超声喷涂在上述步骤(a)制得的支架本体的内管1的内表面，20℃下干燥，制得第一涂层，再将氧化铝水溶凝胶涂覆第一涂层的表面，20℃下干燥，制得凝胶涂层；其中，第一涂层的厚度为2um，凝胶涂层的厚度为5um；

(c)第二涂层：将0.3份grgd-蛛丝蛋白、3份明胶和5份聚己内酯加入到容器中，搅拌均匀，向容器中加入依次加入甲酸和氯仿，搅拌均匀，得到电纺液，在上述步骤(a)中支架本体的外管3的外表面静电纺丝2h，在支架本体的外表面形成2um的第二涂层。其中，静电纺丝的工作电压为10kv，喷头与支架本体的距离为30cm，支架本体的转速为10rpm。

实施例3：

(a)将分子量为90万da的聚乳酸加入到挤出机中，挤出壁厚为0.1mm的管材，激光切割管材，得到内管1，内管1的内径为3mm，将内管1放置制备支撑条2的模具中，将熔融状态下的形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在内管1的外壁制得支撑条2，多个所述形支撑条2成辐射状分布在所述内管1的外表面，支撑条2的直径为0.1mm，相邻支撑条2之间的距离为0.5mm；随后将负载有雷帕霉素的溶液涂覆在支撑条2的外表面，干燥；再将内管1放置在制备外管3的模具中，将形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在支撑条2的远离内管1的一端制得外管3，外管3的壁厚为0.1mm；支撑条2的两端分别与内管1和外管3连接，形成一个整体。

(b)第一涂层：将1份达肝素钠与10份氧化铝水溶凝胶混合均匀，超声喷涂在上述步骤(a)制得的支架本体的内管1的内表面，23℃下干燥，制得第一涂层，再将氧化铝水溶凝胶涂覆第一涂层的表面，23℃下干燥，制得凝胶涂层；其中，第一涂层的厚度为1um，凝胶涂层的厚度为3um；

(c)第二涂层：将0.5份grgd-蛛丝蛋白、10份明胶和5份聚己内酯加入到容器中，搅拌均匀，向容器中加入依次加入甲酸和氯仿，搅拌均匀，得到电纺液，在上述步骤(a)中支架本体的外管3的外表面静电纺丝2h，在支架本体的外表面形成6um的第二涂层。其中，静电纺丝的工作电压为20kv，喷头与支架本体的距离为50cm，支架本体的转速为100rpm。

实施例4：

(a)将分子量为120万da的聚乳酸加入到挤出机中，挤出壁厚为0.2mm的管材，激光切割管材，得到内管1，将内管1放置制备支撑条2的模具中，将熔融状态下的形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在内管1的外壁制得支撑条2，多个所述形支撑条2成辐射状分布在所述内管1的外表面，支撑条2的直径为0.05mm，相邻支撑条2之间的距离为0.5mm；随后将负载有雷帕霉素的溶液涂覆在支撑条2的外表面，干燥；再将内管1放置在制备外管3的模具中，将形状记忆高分子加入到该模具中，冷却至室温，干燥，在支撑条2的远离内管1的一端制得外管3，外管3的壁厚为0.05mm；支撑条2的两端分别与内管1和外管3连接，形成一个整体。

(b)第一涂层：将1份依诺肝素钠与10份氧化铝水溶凝胶混合均匀，超声喷涂在上述步骤(a)制得的支架本体的内管1的内表面，25℃下干燥，制得第一涂层，再将氧化铝水溶凝胶涂覆第一涂层的表面，25℃下干燥，制得凝胶涂层；其中，第一涂层的厚度为1um，凝胶涂层的厚度为5um；

(c)第二涂层：将0.5份grgd-蛛丝蛋白、3份明胶和10份聚己内酯加入到容器中，搅拌均匀，向容器中加入依次加入甲酸和氯仿，搅拌均匀，得到电纺液，在上述步骤(a)中支架本体的外管3的外表面静电纺丝2h，在支架本体的外表面形成5um的第二涂层。其中，静电纺丝的工作电压为20kv，喷头与支架本体的距离为20cm，支架本体的转速为10rpm。

在本实施例中，制备氧化铝水溶凝胶的方法为：将异丙醇铝加入到20℃的水中，搅拌均匀，再加入氯仿溶液，将溶液体系加热到80℃，搅拌均匀，在80℃下静置，待液体分层后，提取无机相，将无机相超声搅拌3h，冷却至室温，得到所述氧化铝水凝胶。

对比试验例1：该对比试验例与上述实施例1的不同之处在于，在内管1的内壁和支撑条2上均未涂覆药物，其余的与实施例1相同。

对比试验例2：该对比试验例与实施例1的不同之处在于，在内管1的内壁上未涂覆药物，其余与实施例1相同。

对比试验例3：与实施例2的不同之处在于，在外管3的外壁未涂覆第二涂层，其余的与实施2相同。

对上述实施例1-4以及对比试验例1-2的血管支架进行抗血栓性检查：取新鲜血液，在血液中加入少量抗凝剂，将该血液滴加在支架，使血液能沿内管1壁以及内光和外管3支架顺利延流，重复滴15次，观察支架表面，其结果如表1所示：

表1

从表1中可以得出，实施例1-4的血管支架的抗血栓性好，在支架的上没有血液和蛋白的沉积。

将上述实施例1-4以及对比试验例1-3的血管支架植入到正常兔子的血管内，分别在植入后的不同时间内造影观察支架处血管的最小径，以及支架降解情况、血栓形成情况和炎症反应，其结果表明，实施例1-4的支架在1年后开始降解，在这1年的时间内，均无血栓和严重的炎症反应出现，说明实施例1-4的支架的抗血栓性能和生物相容性较好；对比试验例1的支架在植入后1个月，开始出现血栓，在第3个月时，支架处的血管已经完全堵塞。对实验例2的支架植入后的第2.5个月时，开始出现血栓，在第5个月时，血管已经完全堵塞，血液不能顺利流过。对比试验例3的支架在第8个月时，出现严重的炎症反应，在第10个月时，出现了少量的血栓。比较实施例1、对比试验例1和对比试验例2，可以得出，本发明的支架在具有较好的生物相容性，支架在血管中不易发生炎症反应，同时，支架上的雷帕霉素最先释放，第一涂层中的肝素类药物较后释放，延长了抗血栓药物的释放时间，减小血栓。比较实施例2、对比试验例3，可以得出，发明的支架的生物相容相好，不易产生炎症反应。