本发明涉及抗癌药物技术领域，特别是涉及一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药及制备方法。
背景技术
肝癌是名副其实的“癌症之王”，中国是全球肝癌发病率最高和死亡人数最多的国家。大多数肝癌患者确诊时已为晚期，治疗手段有限，预后较差。分子靶向治疗是晚期肝癌在手术、介入等局部治疗手段之外的全身治疗重要进展，索拉非尼在过去十年帮助很多中国肝癌患者延长了生存时间，而近年来，瑞戈非尼的上市成为治疗肝癌中划时代的突破。
瑞戈非尼是一种有效的抗癌剂，其具有各种活性，包括对vegfr、pdgfr、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和病症，如过度增殖疾病，例如癌症、肿瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，主要用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。特别在肝癌靶向治疗中具有重要意义。
现常用的是瑞戈非尼一水合物，性状为白色略带粉色或微褐色的固体物质，无吸湿性；其几乎不溶于水，微溶于乙腈、甲醇、乙醇和乙酸乙酯，略溶于丙酮。现有技术中，含有瑞戈非尼的药物组合物通常是通过口服给药，该给药方式提供了最大舒适性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度，使得现有的给药形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且剂型制备困难，成为重要研究课题。
中国发明专利申请号201510574676.6公开了一种瑞戈非尼口服固体药物组合物的制备方法，通过采用溶剂法先配制粘合剂溶液，再向溶液中加入瑞戈非尼，充分搅拌，得到澄清的制粒液；然后将制得的粒液喷入其它辅料中制成合适的固体分散体；再进一步压制成最小药用剂量单位，该片剂可进一步被包衣；该组合物中包含了粘合剂、崩解剂、润滑剂和润湿剂。中国发明专利申请号201710505954.1公开了一种瑞戈非尼固体分散体，其包含瑞戈非尼、载体材料和协同剂，三者以1:(2-20):(0.2-5)的质量比组成，载体材料为聚维酮和山梨醇以1:(0.1-0.5)的质量比组成，协同剂为二氧化硅和多库酯钠以1:(0.5-1)的质量比组成；通过一定的工艺将瑞戈非尼制成山梨醇-瑞戈非尼-聚维酮“三明治”结构的固体分散体。
为了解决瑞戈非尼制成片剂等药物后，由于瑞戈非尼本身微溶于水，导致药物溶出速率慢、难以有效吸收的问题，有必要提出一种瑞戈非尼分散药剂，进而提高瑞戈非尼药剂在胃肠道中的溶解速率和分散性。提高药物吸收速度。
技术实现要素：
针对目前有瑞戈非尼的药物溶解度低，细化后易于团聚，难以在胃肠道快速吸收的问题，本发明提出一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药及制备方法，从而可以使得瑞戈非尼药物迅速溶出并迅速吸收，达到快速见效的目的。
为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药，所述瑞戈非尼分散药是先由瑞戈非尼、乙醇、水、分散剂混合研磨制成纳米瑞戈非尼分散体，然后加入卵磷脂、蛋白质形成乳液，再加入复合絮凝剂，反应后过滤干燥得到纳米组装瑞戈非尼，最后与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混均后压片而制得。
优选的，所述瑞戈非尼为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物。
优选的，所述分散剂为失水山梨醇脂肪酸、十聚甘油单油酸酯、山梨醇酐单油酸酯、大豆磷脂中的一种或两种以上的组合。
优选的，所述复合絮凝剂由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝按照质量比例1:5-10组成。
优选的，所述润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或两种以上的组合；
优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或两种以上的组合；
优选的，所述粘合剂为糊精、酯化淀粉、甘露醇中的一种或两种以上的组合；
优选的，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供了一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药的制备方法，具体制备方法如下：
（1）将瑞戈非尼、分散剂、乙醇与水混合进行研磨，直至研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；
（2）在纳米瑞戈非尼分散体加入卵磷脂、蛋白质粉，充分搅拌进行乳化，形成乳液；
（3）将乳液将加热到40-50℃，然后加入复合絮凝剂，通过絮凝反应使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，反应结束后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼；
（4）将纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混合均匀，压制成片，制得治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼固体分散药。
优选的，步骤（1）中所述纳米瑞戈非尼分散体中，水、瑞戈非尼、分散剂、乙醇的质量比例为100:30-60:1-3:10-15。
优选的，步骤（2）中所述乳液中，纳米瑞戈非尼分散体、卵磷脂、蛋白质粉的质量比例为100:2-4:25-40。
优选的，步骤（3）中所述纳米组装瑞戈非尼絮凝反应中，乳液、复合絮凝剂的质量比例为100:1-2。
优选的，步骤（4）中所述纳米组装瑞戈非尼固体分散药中，纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂的质量比例为100:3-6:4-8:14-18:10-15。
现有的含有瑞戈非尼的药物，普遍存在溶出速率低，易于团聚，难以有效吸收的问题，限制了其应用。鉴于此，本发明提出一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药的制备方法，将瑞戈非尼加入乙醇、水、分散剂进行研磨，研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；然后加入卵磷脂、蛋白质粉进行乳化，形成乳液，加热后加入由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝组成的复合絮凝剂，通过絮凝使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，然后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼，进一步与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混均后压片即得。本发明提供的瑞戈非尼分散药，既保证了纳米瑞戈非尼的良好溶出性，又避免纳米瑞戈非尼的团聚，同时具有缓释功能，在到达胃肠道可快速溶出，分散均匀，可迅速吸收而起效快，适合推广应用。
本发明提出一种治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼分散药及制备方法，与现有技术相比，其突出的特点和优异的效果在于：
1、本发明利用壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝的絮凝作用，将纳米化的瑞戈非尼组装在蛋白微粉，形成大颗粒状，既保证了纳米瑞戈非尼的良好溶出性，又避免纳米瑞戈非尼的团聚。
2、本发明利用壳聚糖季铵盐中含有大量游离—nh2，借助氢键形成具有类似网状结构的笼形分子，从而可稳定纳米化的瑞戈非尼，赋予其缓释功能。
3、本发明制得的分散药在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细小颗粒，在胃肠道中分散均匀，纳米界面充分展露，分散面积大，能使药物迅速溶出，快速吸收，起效快。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包含在本发明的范围内。
实施例1
（1）将瑞戈非尼、分散剂、乙醇与水混合进行研磨，直至研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；瑞戈非尼为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物；分散剂为失水山梨醇脂肪酸；纳米瑞戈非尼分散体中，水、瑞戈非尼、分散剂、乙醇的质量比例为100:50:2:13；
（2）在纳米瑞戈非尼分散体加入卵磷脂、蛋白质粉，充分搅拌进行乳化，形成乳液；乳液中，纳米瑞戈非尼分散体、卵磷脂、蛋白质粉的质量比例为100:3:33；
（3）将乳液将加热到40-50℃，然后加入复合絮凝剂，通过絮凝反应使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，反应结束后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼；复合絮凝剂由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝按照质量比例1:7组成；纳米组装瑞戈非尼絮凝反应中，乳液、复合絮凝剂的质量比例为100:1.6；
（4）将纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混合均匀，压制成片，制得治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼固体分散药；润滑剂为二氧化硅；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为糊精；甜味剂为安赛蜜；纳米组装瑞戈非尼固体分散药中，纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂的质量比例为100:5:7:15:13。
测试方法：
将本实施例制备获得的瑞戈非尼分散药进行溶出性能测试，参照《中国药典》2010年版附录xc溶出度测定中的桨法进行测试，分别精确测量40mg瑞戈非尼分散药，分别加入900ml的人工胃液和人工肠液中，温度为37±0.5℃，转速为75rpm，分别于10min、30min和60min时取出10ml，同时补加等温溶出介质10ml，经0.45μm微孔过滤后摇匀，采用agilent8435紫外-可见分光光度计在264nm波长处测定各吸光度值，根据标准曲线得到样品中药物含量，计算累计溶出度，并利用显微镜观察药物在胃液和肠液中的分散特征，得到结果如表1所示。
对比例1
对比例1与实施例1相比，未添加蛋白质粉，制得的瑞戈非尼固体分散药采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
实施例2
（1）将瑞戈非尼、分散剂、乙醇与水混合进行研磨，直至研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；瑞戈非尼为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物；分散剂为十聚甘油单油酸酯；纳米瑞戈非尼分散体中，水、瑞戈非尼、分散剂、乙醇的质量比例为100:30:1:10；
（2）在纳米瑞戈非尼分散体加入卵磷脂、蛋白质粉，充分搅拌进行乳化，形成乳液；乳液中，纳米瑞戈非尼分散体、卵磷脂、蛋白质粉的质量比例为100:2:25；
（3）将乳液将加热到40-50℃，然后加入复合絮凝剂，通过絮凝反应使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，反应结束后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼；复合絮凝剂由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝按照质量比例1:5组成；纳米组装瑞戈非尼絮凝反应中，乳液、复合絮凝剂的质量比例为100:1；
（4）将纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混合均匀，压制成片，制得治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼固体分散药；润滑剂为滑石粉；崩解剂为交联聚维酮；粘合剂为酯化淀粉；甜味剂为阿斯巴甜；纳米组装瑞戈非尼固体分散药中，纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂的质量比例为100:3:4:14:10。
采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
对比例2
对比例2与实施例2相比，未添加聚合氯化铝，制得的瑞戈非尼固体分散药采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
实施例3
（1）将瑞戈非尼、分散剂、乙醇与水混合进行研磨，直至研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；瑞戈非尼为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物；分散剂为山梨醇酐单油酸酯；纳米瑞戈非尼分散体中，水、瑞戈非尼、分散剂、乙醇的质量比例为100:60:3:15；
（2）在纳米瑞戈非尼分散体加入卵磷脂、蛋白质粉，充分搅拌进行乳化，形成乳液；乳液中，纳米瑞戈非尼分散体、卵磷脂、蛋白质粉的质量比例为100:4:40；
（3）将乳液将加热到40-50℃，然后加入复合絮凝剂，通过絮凝反应使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，反应结束后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼；复合絮凝剂由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝按照质量比例1:10组成；纳米组装瑞戈非尼絮凝反应中，乳液、复合絮凝剂的质量比例为100:2；
（4）将纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混合均匀，压制成片，制得治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼固体分散药；润滑剂为硬脂酸镁；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；粘合剂为甘露醇；甜味剂为三氯蔗糖；纳米组装瑞戈非尼固体分散药中，纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂的质量比例为100:6:8:18:15。
采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
对比例3
对比例3与实施例3相比，未添加壳聚糖季铵盐，制得的瑞戈非尼固体分散药采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
实施例4
（1）将瑞戈非尼、分散剂、乙醇与水混合进行研磨，直至研磨至纳米级，得到纳米瑞戈非尼分散体；瑞戈非尼为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺·一水合物；分散剂为大豆磷脂；纳米瑞戈非尼分散体中，水、瑞戈非尼、分散剂、乙醇的质量比例为100:45:2:12；
（2）在纳米瑞戈非尼分散体加入卵磷脂、蛋白质粉，充分搅拌进行乳化，形成乳液；乳液中，纳米瑞戈非尼分散体、卵磷脂、蛋白质粉的质量比例为100:3:35；
（3）将乳液将加热到40-50℃，然后加入复合絮凝剂，通过絮凝反应使纳米瑞戈非尼组装在蛋白质颗粒，聚沉为大颗粒物，反应结束后过滤、干燥，得到纳米组装瑞戈非尼；复合絮凝剂由壳聚糖季铵盐与聚合氯化铝按照质量比例1:8组成；纳米组装瑞戈非尼絮凝反应中，乳液、复合絮凝剂的质量比例为100:1.5；
（4）将纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂混合均匀，压制成片，制得治疗肝癌专用纳米组装瑞戈非尼固体分散药；润滑剂为硬脂酸；崩解剂为交联聚维酮；粘合剂为糊精；甜味剂为安赛蜜；纳米组装瑞戈非尼固体分散药中，纳米组装瑞戈非尼与微晶纤维素、润滑剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂的质量比例为100:4:6:16:12。
采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
对比例4
对比例4与实施例4相比，未添加卵磷脂，制得的瑞戈非尼固体分散药采用实施例1的方法进行测试，测试结果如表1所示。
表1：