一种眼表滴注抗新生血管类眼用制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种眼表滴注抗新生血管类眼用制剂。本发明还涉及上述眼表滴注抗新生血管类眼用制剂的制备方法。

背景技术：

眼部疾病，包括眼表及眼底相关疾病与人类生活质量相关，新生血管是眼部疾病发生与发展的表现形式，新生血管的增多将增加眼部致盲的风险。现有治疗手段中，激素类药物，如双氯酚酸与地塞米松，是常规用药，在治疗新生血管性眼病的同时，会有药物引起的继发性白内障以及急性青光眼的副作用。因此，为了更安全的提高眼部血管相关疾病的药物治疗效果，亟需开发新的治疗药物或者增加备选药物与治疗方案。

在肿瘤治疗研究中，新生血管的抑制一直是肿瘤治疗的重要内容，由此开发的大量新生血管抑制的小分子药物有很多，阿昔替尼就是一种针对新生血管的络氨酸激酶抑制剂，能够有效靶向vegfr，扰乱新生血管发生的信号传达，实现抗新生血管的疾病治疗。作为一类疏水小分子药物，在水中的分散性较差，不利于药物的生物利用。开发分散性好且具有良好生物相容性的水相分散制剂就是重要开发方向。

技术实现要素：

鉴于背景技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种眼表滴注抗新生血管类眼用制剂，该制剂经济且安全，可避免激素类药物的副作用。

为此，本发明是采用如下技术方案来实现的：

一种眼表滴注抗新生血管类眼用制剂，其特征是：由相容性良好的两亲性自组装聚合物负载疏水性小分子药物形成，所述制剂能够在临界胶束浓度以上自组装形成壳核结构。

在上述实施例中，所述两亲性自组装聚合物为peg－pcl、peg－plga或dspe－peg，所述疏水性小分子药物为阿昔替尼。

本发明还提供了一种上述眼表滴注抗新生血管类眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：a、利用丙酮或二氯甲烷或甲醇，分别溶解聚合物和小分子络氨酸激酶抑制剂；b、利用减压蒸馏的方式制备聚合物－药物复合膜，将有机相分离；c、加入水后在超声条件下自组装，形成peg－pcl载药胶束，胶束经冷冻干燥后保存使用。

本发明中，利用生物相容性良好的两亲性自组装聚合物负载疏水性小分子药物，完成滴眼液的制备，两亲性聚合物（peg－pcl、peg－plga、以及常见的dspe－peg均能够在组装成纳米颗粒的过程中，完成抗新生血管药物的装载，将血管发生的信号通路抑制，将肿瘤治疗中适用的小分子络氨酸激酶抑制剂与日渐成熟的纳米载药技术结合，制备可用于眼表抗新生血管的新型候选新药，该新药经济且安全，为避免激素类药物的副作用提供了很好的解决方案。

传统经验中，阿昔替尼水溶性差，而用其他溶液很难适应人体眼部的使用，因此阿昔替尼一般不作为滴眼液使用，本发明中采用两亲性自组装聚合物：peg－pcl、peg－plga或dspe－peg提高阿昔替尼的分散性，使其在制剂状态下更加稳定，从而可作为滴眼药物使用。

附图说明

图1为本发明的提供的阿西替尼纳米载药胶束的制作流程图；

图2为本发明提供的载药胶束电镜照片（a图）及载药水相纳米胶束粒径分布（b图）。

图3为采用载药胶束（聚乙二醇－聚己内酯，聚合物分子量为２ｋ－３ｋ）包载阿昔替尼治疗角膜新生血管后的眼球3天—7天-14天状态示意图，其中自上而下三组分别代表1、普通盐水滴液使用后眼部状态、2、每毫升0.25毫克阿昔替尼滴眼液使用后眼部状态、3、每毫升0.5毫克阿昔替尼滴眼液使用后眼部状态。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细介绍

本发明提供的眼表滴注抗新生血管类眼用制剂，由相容性良好的两亲性自组装聚合物负载疏水性小分子药物形成，所述制剂能够在临界胶束浓度以上自组装形成壳核结构。所述两亲性自组装聚合物为peg－pcl、peg－plga或dspe－peg，所述疏水性小分子药物为阿昔替尼。

参照图1、图2所示，本发明还提供了上述眼表滴注抗新生血管类眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：a、利用丙酮或二氯甲烷或甲醇，分别溶解聚合物和小分子络氨酸激酶抑制剂（阿昔替尼）；b、利用减压蒸馏的方式制备聚合物－药物复合膜，将有机相分离；c、加入水后在超声条件下自组装，形成peg－pcl载药胶束，胶束经冷冻干燥后保存使用。

参照图1、图2所示，上述制备方法的实施例1包括以下步骤：a、将０．２克聚乙二醇－聚己内酯（分子量２ｋ－２ｋ）溶于１０毫升丙酮／甲醇混合溶液（体积比为１）中；b、将溶解后的甲醇药物溶液与聚合物溶液混合均匀，缓慢滴入２０毫升水溶液中，搅拌均匀，在５５摄氏度真空条件下，将有机相分离；c、制备阿昔替尼的peg－pcl纳米水溶液，冷冻干燥后于４摄氏度存放。

参照图1、图2所示，上述制备方法的实施例2包括以下步骤：包括以下步骤：a、将１克聚乙二醇－聚己内酯（分子量５ｋ－５ｋ）溶于１０毫升丙酮／甲醇混合溶液（体积比为１）中；b、将溶解后的甲醇药物溶液与聚合物溶液混合均匀，缓慢滴入２０毫升水溶液中，搅拌均匀，在８０摄氏度真空条件下，将有机相分离；c、制备阿昔替尼的peg－pcl纳米水溶液，冷冻干燥后于４摄氏度存放。

参照图1、图2所示，上述制备方法的实施例3包括以下步骤：a、将０.２克聚乙二醇－聚己内酯（分子量２ｋ－６ｋ）溶于１０毫升丙酮／甲醇混合溶液（体积比为１）中；b、将溶解后的甲醇药物溶液与聚合物溶液混合均匀，缓慢滴入２０毫升水溶液中，搅拌均匀，在８０摄氏度真空条件下，将有机相分离；c、制备阿昔替尼的peg－pcl纳米水溶液，冷冻干燥后于４摄氏度存放。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种眼表滴注抗新生血管类眼用制剂，由相容性良好的两亲性自组装聚合物负载疏水性小分子药物形成，制剂能够在临界胶束浓度以上自组装形成壳核结构。本发明还提供了一种上述眼表滴注抗新生血管类眼用制剂的制备方法。本发明中，利用生物相容性良好的两亲性自组装聚合物负载疏水性小分子药物，完成滴眼液的制备，两亲性聚合物（PEG－PCL、PEG－PLGA、以及常见的DSPE－PEG均能够在组装成纳米颗粒的过程中，完成抗新生血管药物的装载，将血管发生的信号通路抑制，将肿瘤治疗中适用的小分子络氨酸激酶抑制剂与日渐成熟的纳米载药技术结合，制备可用于眼表抗新生血管的新型候选新药，该新药经济且安全，为避免激素类药物的副作用提供了很好的解决方案。

技术研发人员：师帅;黄锦海;彭芳丽;陈浩;李星熠
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：2018.09.10
技术公布日：2019.01.08