本发明属于医药领域，主要涉及一种降糖降脂防治肿瘤的药物及其制备方法，具体的是一种具有降血糖、降血脂、抗肿瘤功能并微生物发酵技术制备的中药食品合剂及其制备方法。
背景技术：
肿瘤及糖尿病和并发心脑血管疾病是威胁人类生命健康的重大难治性疾病，在人类的治疗过程中经历了漫长的历史变迁。中药药物是重要的治疗手段之一，随着研究的深入与科学技术的发展，药物随着新靶点的发现而不断进步。而科学家对肿瘤的深入研究发现，尽管肿瘤发生和发展的原因十分复杂，但归根结底都与血糖血脂异常密切相关。同时，高血糖与肿瘤均为消耗性疾病，免疫力低下，易伴发严重感染、且感染症状较隐匿，反复发生不易控制，两者并存时相互作用加重病情，预后差。由于基因表达异常所形成的原发和继发的肿瘤周围环境的恶化，例如血管生成、免疫系统功能变化异常等，高血糖高血脂促进肿瘤细胞恶性表观的进一步发展，并产生体内扩散和转移。
中医认为肿瘤的成因有"正气虚损、脏腑失调、外邪侵袭"等等，血糖血脂异常，最终形成痰、瘀、毒，由这三者凝聚而成肿瘤。中医药学理论认为大部分肿瘤患者体质较虚弱。因而，本发明致力于提供一种增强人体免疫功能、活血化瘀祛瘀滞、降糖降脂抗肿瘤疗效综合提高而毒副作用不叠加的中药合剂及其制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种治疗效果好而毒副作用低的降糖降脂防治肿瘤的中药合剂及其制备方法。
本发明实现上述目的所采取的技术方案是，通过如下原料制备药物。
一种降糖降脂防治肿瘤的中药合剂，由下述重量配比的原料制成的：
人参3-15份、昆布5-20份、枸杞子5-25份、桑叶4-16份、薏苡仁10-30份、栀子4-20份、双孢菇30-160份、硒0.00001-0.002份、锌0.00005-0.002份、铬0.00002-0.001份。
进一步优选，本发明中药合剂是由下述重量配比的原料制成的：
人参3-8份、昆布5-12份、枸杞子8-15份、桑叶5-10份、薏苡仁15-20份、栀子4-10份、双孢菇100-160份、硒0.0001-0.001份、锌0.0001-0.001份、铬0.0001-0.001份。
最优选的，本发明中药合剂配方最佳重量配比是：
人参3份、昆布9份、枸杞子10份、桑叶8份、薏苡仁15份、栀子8份、双孢菇150份、硒0.0006份、锌0.0009份、铬0.0004份。
本发明还提供了一种所述的中药合剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将铬粉、双孢菇制备成富铬双孢菇；
(2)将昆布、薏苡仁、枸杞子、桑叶、人参、栀子和富铬双孢菇混合、粉碎进行水煎，过滤，药液合并浓缩得浓缩滤液；
(3)将上述浓缩滤液与药渣混合，搅拌均匀接入微生物菌种或乳酸菌，厌氧发酵处理，得到混合发酵物；
(4)将上述混合发酵物过滤，滤液经低温减压浓缩纯化，得到浓缩发酵液；
(5)将硒粉、锌粉加入到上述浓缩发酵液中，强力搅拌30min后，灌装灭菌，即得到本中药合剂。
优选地，上述制备方法中所述的微生物菌种为酒曲。
优选地，上述制备方法中接入酒曲时，接入比例0.5％质量比，调节ph至7-9，温度为16-31℃，厌氧发酵处理7-10天。
优选地，上述制备方法中接入乳酸菌时，调节ph至7-9，温度为25-37℃，发酵处理2-5天。
优选地，步骤(2)中，药液减压浓缩至相对密度为1.06-1.12；步骤(4)中，滤液经低温减压浓缩纯化，直至相对密度为1.15-1.22，得到浓缩发酵液。
优选地，步骤(2)中，加入8倍量水，浸泡2小时后煎煮1小时；重复2次提取。
本发明还提供了一种所述的中药合剂的制备方法，包括以下步骤：
(2)将铬粉、双孢菇制备成富铬双孢菇；
(2)将人参、昆布、薏苡仁按上述配方比例混合粉碎，用乙醇回流提取，重复提取一次，滤过醇提液备用，药渣分别保存；
(3)将枸杞子、栀子、桑叶、富铬双孢菇及醇提后的药渣混合进行水煎，药液过滤；
(4)把醇提药液、水提药液混合浓缩后接入蛋白酶(0.1％)、果胶酶(0.1％)，按上述配方比例分别加硒锌粉混悬液，强力搅拌1.5小时，在温度25-28℃、ph6.5—7、搅拌条件下进行酶解3-5小时，灭酶；
(5)将药液浓缩，调ph值7-10，在温度20-42℃、强力搅拌的条件下进行螯合反应；
(6)冷却，过滤纯化，灌装灭菌，再按常规方法制成药物剂型，或食品剂型，得合剂。
优选的，步骤(1)富铬双胞菇的制备方法选自如下中的一种：
a.将铬粉添加到双孢菇培养料内，按正常生产管理，即得富含铬元素的双孢菇，富铬双孢菇；
b.将鲜双孢菇切制成直径为0.2-0.5cm的小块状，将铬粉加入到与鲜双孢菇相同重量的纯净水中，强力搅拌10min制成均匀的混悬液，然后将上述混悬液加入到鲜双孢菇块中，搅拌均匀后在环境温度12-28℃、通氧、无杂菌条件下培养3-7天，制得富铬双孢菇。
本发明抗肿瘤原理是通过下列机制：(1)由环肽、短链脂肪酸组合成hdac抑制剂靶向作用，直接杀伤肿瘤细胞；(2)降低肿瘤患者的血糖血脂；(3)提升免疫力，抑制肿瘤细胞生存。
微量元素是人体生命活力的重要物质。硒、铬、锌等微量元素虽然在人体内含量非常微小，但其都具有重要的生理作用。“硒”是人体和动物必不可少的一种，与保持机体持久健康有关，是一种很强的抗氧化剂，能将有毒的过氧化物还原为无害的物质，能分解过氧化氢，对细胞和组织有保护作用，使之免受过氧化物的损害，对细胞膜和细胞器(线粒体、微粒体、溶酶体)膜具有特殊的保护作用。
“锌”作为超氧化物歧化酶的活性成分，对机体抗氧化系统清除自由基起着至关重要的作用。锌可诱导金属硫蛋白的合成，金属硫蛋白又是自由基清除物中最强的一种。
“铬”在人体细胞内参与形成葡萄糖的耐量因子。这个因子能促使胰岛素发挥最大的生物效应。“压力”使人血糖血脂偏高，常与食品中缺铬有关。补“铬”可以降低血糖血脂，有助于消除头晕、困倦等压力现象，缓解压力。从本世纪40年代起科学家们就开始研究怎样给病人补铬，经过反复实验，人们发现铬被人体吸收后，不能马上被利用，而是在体内还要与体内的氨基酸进行结合形成氨基酸铬-葡萄糖耐量因子后才能被人体利用。本发明产生活性多肽及草酸齐墩果酸柠檬酸等螯合剂，与三价铬螯合反应，形成多肽--铬(ⅲ)螯合物，及其含硒化合物、含锌化合物等，从而促进微量元素的转运和吸收。
本方以活血通脉益气养阴为治法，达到降血糖降血脂和抑制肿瘤的目的。配方中昆布味咸、性寒，功能为消炎利尿、降血糖、降血脂、抗肿瘤，与人参同为君药，协同配合起到益气养阴、滋补肝肾作用；人参益气生津以补脾肺，肺气旺则四脏之气则旺，气帅血行；另外，人参皂苷能够通过提高sod、cat等与抗自由基相关的酶的活性来增强机体对自由基的防御能力。枸杞子滋补肝肾、益精养血，含有丰富的胡萝卜素、维生素e、硒及黄酮类等活性物质；薏苡仁，药食两用，味甘、性凉，归脾、胃、肺经，有利水渗湿、健脾止泻、排脓除痹、解毒散结的作用，与枸杞子益气养阴、生津止渴二味相须增强益气补阴功能，辅助君药滋补肝肾，同类相求俱为臣药。栀子，性味苦寒，泻火除烦、清热利湿、凉血解毒，外用消肿止痛、活血通脉；桑叶，味甘苦、性寒，清肝明目，对人体能促进蛋白质合成，具凉血活血、祛瘀通经之效，栀子和桑叶两味与君臣药相配伍，活血而不伤血，使补而不滞，又具有养血生津、通脉通便的作用，二味相须配伍辅佐君臣药俱为佐药。双孢菇，食用真菌，味甘、性凉，入肠、胃、肺三经，具有开胃、理气、化痰、悦神、解毒、透疹、止吐、止泻、消食、清神、平肝阳等功效，《本草纲目》中记载，蘑菇“益肠胃，化痰，理气”，我们将之与补益药结合使用，一方面能够调补脾胃，促进药力吸收，提高滋补效能，另一方面又能够防止栀子昆布寒凉伤胃，造成脾胃虚寒，运化不畅，双孢菇与微量元素硒、铬、锌配伍，有机结合，使整体配方协同高效、补不碍胃，补而不滞，健脾通便，饮服安全，调和诸药共为使药。
本发明中，将中药人参昆布枸杞子薏苡仁栀子桑叶与具有药用价值的食用菌及微量元素相配，采用我国独特的饮食烹调技术和现代中药提取方法制作而成的具有一定色、香、味、形的美味食品。它是中国传统的中医学知识与烹调经验相结合的产物。它“寓医于食”，既将药物作为食物，又将食物赋以药用，药借食力，食助药威，二者相辅相成，相得益彰；既具有较高的营养价值，又可降糖降脂防治肿瘤。
本组方在昆布薏苡仁的基础上增加人参、枸杞子将能够补益正气，改善脏腑功能，增强人体的免疫功能及活动能力；增加桑叶栀子，将能够活血化瘀祛其瘀滞；增加食用菌蘑菇、硒、铬、锌，达到降糖降脂抗肿瘤疗效综合提高而毒副作用不叠加的独特效果,治疗指数提高30％以上。
本发明是根据中医药学对“肿瘤”及其并发的高血糖高血脂的发病机理的认识以及治疗原则，参考现代微量元素“硒”、铬、锌、“环肽”、“脂肪酸”及“hdac抑制剂”的药理研究成果，从我国卫生部审定的即是食品又是药品的中药材中筛选出益气养阴、活血通脉、抗肿瘤，又能提高血液微循环和降糖降脂的药材，由人参、枸杞子、薏苡仁、昆布、桑叶、栀子和具有药理作用的食用菌蘑菇及微量元素等组成原材料，用现代生物工程技术酶法或微生物发酵法提取出：含硒肽及环肽、短链脂肪酸等纯天然植物hdac抑制剂化合物，具有高效协同抗肿瘤及降血糖降血脂而副作用不叠加的功效。
本合剂是具有含硒肽的全新化学结构的亚型选择性蛋白去乙酰化酶纯天然组合(hdac)抑制剂，属于新型抗肿瘤作用机制的肿瘤表观遗传调控新药物，与传统的肿瘤治疗药物不同，它以癌细胞异常的表观遗传作为靶点进行饱和攻击，并通过诱导患者自身的免疫监测和降糖降脂作用而发挥整体协同防治肿瘤作用，食品级纯天然无化学污染。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的重量份、体积份的相对单位为千克、升，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
本发明物品是由下述重量份的原料制成的：
制备方法：
(1)将鲜双孢菇切制成直径为0.2-0.5cm的小块状，将吡啶甲酸铬加入到与鲜双孢菇相同重量的纯净水中，强力搅拌10min制成均匀的混悬液，然后将上述混悬液加入到鲜双孢菇块中，搅拌均匀后在环境温度22-28℃、通氧、无杂菌条件下培养7天，制得富铬双孢菇；
(2)将昆布、薏苡仁、枸杞子、桑叶、人参、栀子和上述富铬双孢菇混合、粉碎后加入8倍量水，浸泡2小时后煎煮1小时，药液滤过，滤液备用，在相同条件下将药渣重复提取1次，过滤，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.06-1.12，得到浓缩滤液；
(3)将上述浓缩滤液与药渣混合，搅拌均匀后按照0.5％质量比接入酒曲，调节ph至7-9，温度为25-28℃，厌氧发酵处理10天，得到混合发酵物；
(4)将上述混合发酵物，冷却至室温后过滤，滤液经纯化后对其进行低温减压浓缩，直至相对密度为1.15-1.22，得到浓缩发酵液；
(5)将亚硒酸钠、乳酸锌加入到上述浓缩发酵液中，强力搅拌30min后灌装，在100℃条件下灭菌1小时，即得到本中药合剂。
对比例1
按下述配方比称取原料
(1)将人参、昆布、枸杞子、桑叶、薏苡仁、决明子、酸枣仁按上述配方比例混合粉碎，用75％乙醇(5倍量)回流提取1.2小时，重复提取一次，滤过醇提液备用，药渣分别保存；(2)药渣进行水煎2次(8倍水)，每次1.5小时处理，药液过滤；(3)把醇提药液、水提药液混合后接入高产肽菌株，即接入谷胱甘肽菌株，供压缩空气(供养气)，在温度25-28℃、ph6.5—7条件下进行液体深层发酵培养48小时，离心过滤纯化(除去杂质)，加热灭酶，将药液浓缩，冷却；(4)调ph值6-7，按上述配方比例加铬粉混悬液，强力搅拌2小时，再按上述配方比例加硒粉混悬液，强力搅拌2小时，及时灌装扎封，105℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
对比例2
按下述配比称取原料
制备方法是：⑴将枸杞子、葛根、黄精按上述配方比例混合粉碎，用75％乙醇(5倍量)回流提取2小时，重复提取一次，滤过醇提液备用，药渣分别保存；(2)将人参、女贞子、酸枣仁、薏苡仁、决明子、及醇提后的药渣混合进行水煎2次(7倍水)，每次1.5小时处理，药液过滤；(3)把醇提药液、水提药液混合浓缩到1:4后接入酸性脂肪酶(0.2％)、酸性蛋白酶(0.1％)、酸性纤维素酶(0.1％)、酸性果胶酶(0.1％)，在温度32-50℃、ph4-5、搅拌(80r/min)条件下发酵培养48小时，加热灭酶，离心过滤纯化(16000r/min离心机过两次)，取上清液，将药液浓缩，冷却；(4)调ph值4-6，按上述配方比例加吡啶甲酸铬混悬液，强力搅拌(1300r/min)1.5小时，及时灌装扎封，105℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
为了证实本发明对抗肿瘤及降糖降脂作用的效果，我们分别做了以下试验。
试验例1抗肿瘤药效学试验
(1)、药物来源与配制：本发明合剂，20毫升口服液，按生药1：1提取。用前以蒸馏水配制成试验所需浓度的混悬液。
(2)、试验动物：试验采用体重18-22g昆明小鼠，雌雄兼用，但每批试验性别相同，由中国医学科学院动物中心提供。
(3)、试验方法：取生长良好的小鼠可移植肿瘤lewis肺癌、肝癌h22及肉瘤s180，按抗癌药药效学实验技术要求常规接种小鼠，于接种后24小时分组给药。试验共分7组，每组10只鼠，设对照组，环磷酰胺阳性药组(常规方法)，实施例11.25、2.5、3.75g/kg三剂量组、对比例13.75g/kg剂量组、对比例22.5g/kg剂量组。环磷酰胺60mg/kg腹腔注射一次，实施例1、对比例1、对比例2合剂灌胃给药连续9次。停药后24小时处死动物，剥瘤称重，计算抑瘤率，并进行统计学处理。分别进行三次实验。
(4)、试验结果：
1、对小鼠lewis肺癌的疗效试验：
表1对小鼠lewis肺癌的抑瘤率
2、对小鼠肝癌h22的疗效试验：
表2对小鼠肝癌h22的抑瘤率
3、对小鼠肉瘤s180的疗效试验：
表3对小鼠肉瘤s180的抑瘤率
从表1、表2、表3结果可以看出，本发明实施例1合剂1.25、2.5、3.75g/kg三剂量组对小鼠肉瘤s180有明显抑瘤作用，对小鼠lewis肺癌、肝癌h22均表现了明显抑瘤作用，且呈剂量关系。其中对小鼠lewis肺癌疗效更明显，本发明实施例1合剂大剂量4.74g/kg组平均抑瘤率达63.8％。相比之下，本申请中对比例1和对比例2合剂，在2.5、3.75g/kg剂量下具有抑瘤作用，但同浓度下明显弱于实施例1的作用效果。
试验例2降血糖降血脂试验
为表明本发明对降脂、降血糖作用效果，经100例系统临床观察，并选择病史、病情、年龄、性别及原治疗方法相当的糖尿病及高血脂患者50例为对照组。从住院及内分泌专科门诊选择病例，按who1980年制定的糖尿病诊断标准，确诊的成年糖尿病患者，在饮食治疗法及药物(口服降糖药及胰岛素)治疗的基础上，空腹血糖7.2mmol/l者为观察对象，其中男48例，女52年，年龄27-50岁，病程半年至20年。试验组，在原治疗基础上，停用降脂药，服本发明实施例1合剂药物。对照组，按常规降糖、降脂治疗，其中降糖药物、品种服法用量与试验组相匹配，降脂药采用进口利平脂。采用相同方法定期检查空腹血糖及血脂，观察期两个月，30天为一疗程。
服用方法：本发明实施例1合剂20ml/一次，日服3次，饭前开水冲服。临床试验结果如表4、表5。
表4服用本发明实施例1合剂前后胰岛素、达美康用呈及血糖变化
表5服用本发明实施例1合剂前后降脂药用量及血脂平均浓度变化
从表4可以看出，两组试验前空腹血糖浓度和降糖药物用量基本相似，p＜0.05，试验组服用本发明实施例1合剂后血糖下降，降糖药用量却比原来减少1/3-1/2。
表5数据表明，两组试验前血清胆固醇及甘油三酯平均浓度无显著差异；但试验组用本发明实施例1合剂后，未使用任何其他降脂药，即可达到降脂目的。
试验统计表明：用本发明实施例1合剂对100名糖尿病及高血脂患者作治疗试验，取得显著疗效的占53％。基本有效的占42％，无效占5％，总有效率达95％。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。