本发明涉及药品生产领域，具体而言，涉及一种清热解毒凉血通淋中药组合物及其制粒方法。
背景技术：
癃清片是目前市售的一种中药，主要功能为清热解毒、凉血通淋，用于下焦湿热所致的热淋，症见尿频、尿急、尿痛、腰痛、小腹坠胀；亦用于慢性前列腺炎湿热藴结兼瘀血证，症见小便频急，尿后余沥不尽，尿道灼热，会阴少腹腰骶疼痛或不适等。临床药效学实验研究证明，癃清片尤适宜于治疗老年人泌尿系统感染，确有明显的抗炎、镇痛作用，是用于治疗泌尿系统感染的有效中成药，特别适用于防治老年前列腺疾病。
癃清片处方和制法为：黄柏、金银花、黄莲、败酱草、白花蛇舌草、赤芍、牡丹皮、仙鹤草、车前子、泽泻。以上十味，金银花、败酱草、白花蛇舌草、仙鹤草水煮两次，每次1小时，水煮液滤过，滤液浓缩成稠膏；黄连、黄柏、赤芍、牡丹皮、车前子用60％乙醇回流提取三次，滤过，滤液浓缩成膏与水煮液浓缩膏合并，加入粉碎的泽泻细粉，混匀，低温真空干燥，粉碎，加入淀粉，制粒，干燥，压制成1000片，即得。
癃清片制粒过程中采用的是乙醇的湿法制粒和干轧制粒的方法，该方法原料流动性差，易造成原料混合不均匀，生产过程中的粉尘污染也较严重，生产工序较为繁琐，用到的机械设备较多，生产效率低，同时制备得到的癃清片崩解时限较长，产品的达标率不能得到有效保证。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，以缓解现有技术中的制备方法繁琐，粉尘污染严重，自动化程度低并且产品崩解时限较长和质量较差的技术问题。
本发明的第二目的在于提供上述方法制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，包括将原料预制粉在沸腾制粒机中与溶媒混合沸腾制粒，得到颗粒的步骤；
所述沸腾制粒机的参数包括：进风温度为65-95℃和风机频率为20-55hz；
所述原料预制粉加入沸腾制粒机时的温度为30-70℃。
进一步地，将原料预制粉放入沸腾制粒机中，通过蠕动泵向原料预制粉中加入溶媒，原料预制粉与溶媒混合沸腾制粒；
优选地，所述蠕动泵转速为100-260rpm/min。
进一步地，所述溶媒包括乙醇溶液，优选为体积分数10-20％的乙醇溶液。
进一步地，所述颗粒的含水量为3-8％。
进一步地，所述颗粒粒径为过40-80目筛。
进一步地，所述方法还包括将所述颗粒进行压片和包衣的步骤。
进一步地，所述原料预制粉与所述溶媒的质量体积比为1.27-1.76。
进一步地，所述原料预制粉包括水提膏、醇提膏和赋形粉的混合干燥粉；
所述水提膏包括金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草的水提取物；
所述醇提膏包括车前子、黄连、黄柏、赤芍和牡丹皮的醇提取物；
所述赋形粉包括泽泻粉；
优选地，所述原料预制粉还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料包括淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿斯巴甜、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、维生素c、半胱氨酸、柠檬酸或亚硫酸钠中的至少一种；
优选地，水提膏和醇提膏在50-60℃时的相对密度均独立地为1.05-1.15；
优选地，赋形粉过80-120目筛。
进一步地，所述混合干燥粉通过水提膏、醇提膏和赋形粉混合后通过喷雾干燥得到。
上述制粒方法制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物；
优选地，所述清热解毒凉血通淋中药组合物的剂型为口服剂型，优选包括片剂、胶囊或颗粒剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的清热解毒凉血通淋中药组合物制粒方法，包括将原料预制粉在沸腾制粒机中与溶媒混合沸腾制粒，得到颗粒的步骤，其中，沸腾制粒机的进风温度为65-95℃，风机频率为20-55hz，同时原料预制粉加入沸腾制粒机前的温度为30-70℃。该方法使得原料预制粉与溶媒混合，沸腾一段时间后，通过取样器进行取样，总混合格后可以转入下道工序。该方法能够解决清热解毒凉血通淋中药组合物崩解时限较长的质量问题，制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物崩解时限缩减为28-35min，进而改善清热解毒凉血通淋中药组合物的药品疗效，增加了生物利用度。达到省时，节能，节省厂房设备的目的。原料预制粉通过沸腾制粒，避免了粉尘飞扬，沸腾制粒机替代了混合机、制粒机和干燥机等多种机械设备，将混合、喷雾、制粒及干燥同时进行，简化了生产工序。该方法降低生产成本，提高技术安全性，降低人体伤害。沸腾制粒不仅可以进行连续生产，自动化程度高，而且成粒快，生产重现性好，得到的颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、可压性好，强度高，还可大大减少辅料量，极大地提高生产效率。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，产品不易被污染，质量能得到更好的保障。该制备方法可以有效改善原料预制粉的流动性，颗粒粒径均一，产品的重量差异小，成分均一，硬度高，不会出现裂片的质量问题。
本发明提供的清热解毒凉血通淋中药组合物利用上述方法制备得到，清热解毒凉血通淋中药组合物的崩解时限显著降低，没有超标的风险。片剂间差异显著降低，产品的成分更加均一。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，包括将原料预制粉在沸腾制粒机中与溶媒混合沸腾制粒，得到颗粒的步骤，其中，沸腾制粒机的参数包括：进风温度为65-95℃和风机频率为20-55hz，原料预制粉加入沸腾制粒机时的温度为30-70℃。
沸腾干燥制粒，使得原料预制粉与溶媒混合，沸腾一段时间后，通过取样器进行取样，总混合格后可以转入下道工序。该方法能够解决清热解毒凉血通淋中药组合物崩解时限较长的质量问题，制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物崩解时限缩减为28-35min，进而改善清热解毒凉血通淋中药组合物的药品疗效，增加了生物利用度。达到省时，节能，节省厂房设备的目的。原料预制粉通过沸腾制粒，避免了粉尘飞扬，沸腾制粒机替代了混合机、制粒机和干燥机等多种机械设备，将混合、喷雾、制粒及干燥同时进行，简化了生产工序。该方法降低生产成本，提高技术安全性，降低人体伤害。沸腾制粒不仅可以进行连续生产，自动化程度高，而且成粒快，生产重现性好，得到的颗粒大小均匀、外形圆整、流动性好、可压性好，强度高，还可大大减少辅料量，极大地提高生产效率。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，产品不易被污染，质量能得到更好的保障。该制备方法可以有效改善原料预制粉的流动性，颗粒粒径均一，产品的重量差异小，成分均一，硬度高，不会出现裂片的质量问题。
需要说明的是，进风温度典型但非限制性的为65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、78℃、80℃、83℃、85℃、87℃、90℃、93℃或95℃；风机频率典型但非限制性的为20hz、23hz、25hz、27hz、30hz、33hz、35hz、37hz、40hz、43hz、45hz、48hz、50hz、53hz或55hz；原料预制粉加入沸腾制粒机时的温度为30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、47℃、50℃、52℃、54℃、55℃、57℃、60℃、62℃、65℃、68℃或70℃。
在本发明的一个实施方式中，将原料预制粉放入沸腾制粒机中，通过蠕动泵向原料预制粉中加入溶媒，原料预制粉与溶媒混合沸腾制粒。通过蠕动泵将溶媒加入沸腾制粒机中，与原料预制粉进行混合沸腾制粒，可以使得溶媒与原料预制粉充分的混合，随着生产的进行，溶媒不断的加入，溶媒与原料预制粉充分接触，在沸腾制粒机中各个部位同步形成颗粒，颗粒间的成分均匀，粒径均一，可以一步生产出大量颗粒。
在本发明一个优选地实施方式中，蠕动泵转速为100-260rpm/min。蠕动泵的转速控制溶媒加入，使得原料预制粉与溶媒充分混合均匀，在沸腾制粒机中同步形成大量、成分均一并且粒径相同的颗粒。蠕动泵转速典型但非限制性的为100rpm/min、110rpm/min、120rpm/min、130rpm/min、140rpm/min、150rpm/min、160rpm/min、170rpm/min、180rpm/min、190rpm/min、200rpm/min、210rpm/min、220rpm/min、230rpm/min、240rpm/min、250rpm/min或260rpm/min。
在本发明一个实施方式中，溶媒包括乙醇溶液，优选为体积分数10-20％的乙醇溶液。通过溶媒让原料预制粉形成颗粒，选取乙醇溶液作为溶媒，一方面可以保证原料预制粉形成颗粒，另一方面可以降低颗粒的含水量。乙醇溶液的体积分数典型但非限制性的为10％、13％、15％、17％或20％。
在本发明一个优选地实施方式中，颗粒的含水量为3-8％。颗粒的含水量典型但非限制性的为3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％或8％。含水量过低或过高到会导致颗粒流动性差，颗粒粒度不均，混入的细粉较多，进而导致片重差异大，药片硬度不够造成裂片。含水量在3-8％的范围内可以有效解决上述片重差异大、硬度低而裂片的质量问题，产品成分均一，质量好。
在本发明一个优选地实施方式中，颗粒粒径为过40-80目筛。颗粒粒径为过40-80目筛，大小较为均一，同时在该粒径下有利于压片成型，硬度好不会出现裂片的情况，减少辅料的使用量，片剂的崩解时限也较为统一并得到缩短，产品的合格率得到提高。
在本发明一些实施方式中，方法还包括将颗粒进行压片和包衣的步骤。
在本发明一个优选地实施方式中，原料预制粉与溶媒的质量体积比为1.27-1.76。
在本发明一个实施方式中，原料预制粉包括水提膏、醇提膏和赋形粉的混合干燥粉，其中，水提膏包括金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草的水提取物，醇提膏包括车前子、黄连、黄柏、赤芍和牡丹皮的醇提取物，赋形粉包括泽泻粉。
在本发明一个优选地实施方式中，金银花、败酱草、白花蛇舌草和仙鹤草用6-12倍重量的水提取2次，每次沸腾保持0.8-1.2h，合并提取液过100目过滤器过滤，浓缩过滤液至45-55℃条件下相对密度为1.25-1.30，得到水提膏。
在本发明一个优选地实施方式中，黄连、黄柏、赤芍、牡丹皮和车前子用1-5倍重量的体积百分比浓度为60％的乙醇提取3次，每次沸腾保持1-3h，合并提取液过100目过滤器过滤，浓缩过滤液至45-55℃条件下相对密度为1.25-1.30，得到醇提膏。
在本发明一个优选地实施方式中，赋形粉过80-120目筛。
在本发明一个优选地实施方式中，将相对密度均独立地为1.12-1.30的水提膏和醇提膏用水稀释至50-60℃时相对密度为1.05-1.15，加入赋形粉混合均匀，干燥得到混合干燥粉。
在本发明一个优选地实施方式中，原料预制粉还包括药学上可接受的辅料。辅料为淀粉、微晶纤维素、蔗糖、阿斯巴甜、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、维生素c、半胱氨酸、柠檬酸或亚硫酸钠中的至少一种。
在本发明一个优选地实施方式中，混合干燥粉通过水提膏、醇提膏和赋形粉混合后通过喷雾干燥得到。利用喷雾干燥能直接使水提膏、醇提膏和赋形粉的混合液干燥成粉状制品，可省去蒸发、粉碎等工序。
上述制粒方法制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物。
在本发明的一些实施方式中，清热解毒凉血通淋中药组合物的剂型为口服剂型，优选包括片剂、胶囊或颗粒剂。该清热解毒凉血通淋中药组合物的崩解时限显著降低，没有超标的风险。片剂间差异显著降低，产品的成分更加均一。
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
实施例1
本实施例提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的原料预制粉生产方法，包括以下步骤：
a)水提取：按重量份数计，174份金银花、348份败酱草、348份白花蛇舌草和174份仙鹤草置于提取设备中，水煮2次，按中药重量的10倍，加第一次提取用水，加热煮至沸腾，保持1h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的8倍，加第二次提取用水，加热煮至沸腾，保持1h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h。将水提液浓缩至相对密度1.25-1.30(50℃)。
b)醇提取：按重量份数计，35份车前子、174份黄连、174份黄柏、174份赤芍和174份牡丹皮置于提取设备中，按中药重量的3.5倍，加第一次提取60％乙醇，加热煮至沸腾，保持3h。提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的2.5倍，加第二次提取60％乙醇，加热煮至沸腾，保持2h。提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h，按中药重量的2倍，加第三次提取60％乙醇，加热煮至沸腾，保持1h，提取液由管道经100目过滤器送至贮液罐，静置1h。将醇提液浓缩至相对密度1.25-1.30(50℃)。
c)赋形粉：按重量份数计174份泽泻粉碎过100目筛。
d)将水浓缩液、醇提浓缩液加纯化水稀释，加浓缩膏重量约2倍的纯化水，稀释至相对密度1.05-1.15(55℃)，将药液放入储罐中。将部分浓缩液吸入预混罐中，加入泽泻细粉搅匀，吸入调配罐中，加入剩余的浓缩液继续搅拌，搅匀后将混合浓缩液进行喷雾干燥，得到混合干燥粉。
e)混合干燥粉与淀粉、糊精和微晶纤维素混合得到待加入沸腾制粒机中的原料预制粉。
实施例2
本实施例提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，包括以下步骤：
a)将实施例1中温度为30℃的原料预制粉加入沸腾制粒机中，沸腾制粒机的进风温度为95℃，风机频率为20hz。
b)蠕动泵以260rpm/min的转速向沸腾制粒机中加入10％的乙醇溶液，使原料预制粉完全沸腾，将乙醇溶液与原料预制粉混合均匀，沸腾制粒。其中，原料预制粉与乙醇溶液的质量体积比例为1.27。
c)控制含水量在3％，当原料预制粉形成的颗粒达到80目时，沸腾制粒完成。
d)将步骤c)中的颗粒与过80目筛的硬脂酸镁混合压片0.6g/片，得到清热解毒凉血通淋中药组合物。
实施例3
本实施例提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，包括以下步骤：
a)将实施例1中温度为70℃的原料预制粉加入沸腾制粒机中，沸腾制粒机的进风温度为65℃，风机频率为55hz。
b)蠕动泵以100rpm/min的转速向沸腾制粒机中加入20％的乙醇溶液，使原料预制粉完全沸腾，将乙醇溶液与原料预制粉混合均匀，沸腾制粒。其中，原料预制粉与乙醇溶液的质量体积比例为1.76。
c)控制含水量在8％，当原料预制粉形成的颗粒达到40目时，沸腾制粒完成。
d)将步骤c)中的颗粒与过80目筛的硬脂酸镁混合压片0.6g/片，得到清热解毒凉血通淋中药组合物。
实施例4
本实施例提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的制粒方法，包括以下步骤：
a)将实施例1中温度为50℃的原料预制粉加入沸腾制粒机中，沸腾制粒机的进风温度为80℃，风机频率为37hz。
b)蠕动泵以160rpm/min的转速向沸腾制粒机中加入15％的乙醇溶液，使原料预制粉完全沸腾，将乙醇溶液与原料预制粉混合均匀，沸腾制粒。其中，原料预制粉与乙醇溶液的质量体积比例为1.50。
c)控制含水量在5％，当原料预制粉形成的颗粒达到60目时，沸腾制粒完成。
d)将步骤c)中的颗粒与过80目筛的硬脂酸镁混合压片0.6g/片，得到清热解毒凉血通淋中药组合物。
对比例
本对比例提供一种清热解毒凉血通淋中药组合物的干轧制粒方法，包括以下步骤：
a)将实施例1中的原料预制粉加入干压制粒机中制粒。
b)干压制粒机的工艺条件包括：螺旋送料为60-65rpm/min，压辊速度为14rpm/min，剪切速度为15rpm/min。
c)制成颗粒后过80目筛。
d)将步骤c)中的颗粒与过80目筛的硬脂酸镁混合压片0.6g/片，得到清热解毒凉血通淋中药组合物。
试验例
检测实施例2-4和对比例中的清热解毒凉血通淋中药组合物的崩解时限，每一组中检测10片，统计结果如下表所示：
从上表中结果可以看出，实施例2-4中的清热解毒凉血通淋中药组合物的崩解时限显著小于对比例中的清热解毒凉血通淋中药组合物，一般在28-35min之间。同时，本发明的清热解毒凉血通淋中药组合物的崩解时限也比对比例要均一，说明本发明的方法制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物成分更为均一，产品品质稳定。工业标准中，未进行包衣的压片崩解时限为不大于50min，由上述结果可知，通过本发明的制粒方法制备得到的清热解毒凉血通淋中药组合物显著降低了原生产工艺(对比例)中的清热解毒凉血通淋中药组合物超标的风险，生产重现性好，产品质量稳定，该方法自动化程度高，有效降低了生产成本，提高产品的质量，有利于大规模的工业化生产。
本发明提供的制粒方法得到的颗粒含水量为3-8％，在此范围内有利于片剂的成型，片剂硬度好，不易发生裂片；而对比例的制备方法中颗粒的含水量批间差较大，很难控制均一，制备的片剂硬度低，已发生裂片现象，影响产品的质量。本发明得到的产品均一性更好，药品疗效也更好，提高了生物利用率。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。